- Email: [email protected]
Embarazo después de un trasplante hepático
¶ E – 5-036-A-30
Embarazo después de un trasplante hepático V. Houfflin Debarge, S. Dharancy, A. Bourgain, A.-F. Dalmas, J.-P. Dubos, F.-R. Pruvot El embarazo después de un trasplante hepático es factible. Sin embargo, conviene respetar un intervalo mínimo de un año tras la intervención. Antes de plantear su viabilidad hay que comprobar el estado de las funciones renal y hepática. El proyecto debe discutirse con el conjunto del equipo (equipo de trasplante, obstetra, anestesista, etc.), y ha de considerarse de alto riesgo. La frecuencia de hipertensión arterial, de preeclampsia y de retraso del crecimiento intrauterino es mayor en estas mujeres que en la población general. El embarazo no aumenta el riesgo de rechazo agudo, y debe mantenerse el tratamiento inmunosupresor. Ha de llevarse a cabo una vigilancia multidisciplinaria de la gestación para que ésta pueda, en la mayor parte de los casos, evolucionar de manera favorable tanto para la gestante como para el feto. © 2006 Elsevier SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Trasplante hepático; Embarazo; Tratamiento inmunosupresor
Plan ¶ Introducción
1
¶ Fertilidad
1
¶ Embarazo Planificación del embarazo Seguimiento Adaptación del tratamiento inmunosupresor
2 2 2 2
¶ Complicaciones Repercusiones del trasplante y del tratamiento inmunosupresor sobre el embarazo Repercusión del embarazo sobre el injerto
2
¶ Parto y posparto Lactancia Anticoncepción
4 4 4
¶ Conclusión
4
2 4
■ Introducción El primer trasplante hepático se realizó en 1963 [1]. Desde entonces, sus indicaciones no han dejado de aumentar, y el número de pacientes trasplantados asciende día a día. De hecho, es el trasplante más frecuente, después del renal (alrededor de 900 anuales). En 2003, casi un tercio de los trasplantados fueron mujeres, y una cuarta parte de ellas tenía 16-45 años. Gracias a los grandes progresos logrados en el tratamiento quirúrgico e inmunosupresor, se ha conseguido una clara reducción de la mortalidad y la morbilidad. En la mayor parte de los casos, la calidad de vida de los enfermos mejora después del trasplante, y las pacientes jóvenes en edad fértil se plantean el embarazo con una frecuencia cada vez mayor. Ginecología-Obstetricia
La primera gestación después de un trasplante hepático se describió en 1978 [2]y, desde entonces, se han publicado más de 200. No obstante, se trata de embarazos que conllevan a la vez riesgos maternos y fetales [3] y su seguimiento debe ser multidisciplinario.
■ Fertilidad En las hepatopatías crónicas, cualquiera que sea su etiología, se producen a menudo irregularidades menstruales (alrededor del 30% de las pacientes) [3-5], y en el 30-50% de las pacientes se constata amenorrea en el año anterior al trasplante [4-6] . La fisiopatología de estos trastornos no se conoce por completo, pero en ella podrían intervenir una alteración del eje hipotálamohipofisario y un defecto del metabolismo de la testosterona en el hígado [5]. Estas anomalías provocan esterilidad. Después del trasplante, las pacientes suelen desarrollar ciclos menstruales (CM) normales, en general tras períodos muy cortos, de tan sólo 1-2 meses [4, 5, 7]. Según Cundy, el 42% de las pacientes tiene menstruaciones regulares en los 2 meses siguientes a la intervención [5]. Un año después del trasplante, se constata la normalidad del CM en el 86-100% de las pacientes operadas [4, 5, 7]. El intervalo entre el trasplante y el restablecimiento de los CM normales no guarda correlación ni con la edad de la paciente ni con la duración de la amenorrea o la etiología de la hepatopatía [5]. Tampoco parece que exista correlación entre la actividad sérica de las transaminasas y la regularidad de los CM después del trasplante [4, 8]. En los meses siguientes al mismo, la mayor parte de las pacientes recupera una vida sexual normal [3, 7]. Cuando el trasplante se realiza antes de la pubertad, ni el injerto ni el
1
E – 5-036-A-30 ¶ Embarazo después de un trasplante hepático
tratamiento inmunosupresor suelen tener repercusión alguna en el desarrollo de la pubertad ni en la aparición de la menarquia [9].
estricta, requiere la cooperación plena de la paciente, y debe permitir la prevención o la identificación precoz de las complicaciones maternas o fetales.
■ Embarazo
Adaptación del tratamiento inmunosupresor
Planificación del embarazo
El tratamiento inmunosupresor, que se introduce de inmediato en el trasplante hepático, consta de una combinación de dos o tres moléculas distintas que permiten reducir las dosis necesarias para amortiguar los efectos indeseables de cada una de ellas En la actualidad, casi todos los centros aplican el esquema inmunosupresor «clásico» inicial, basado en la asociación entre una molécula con actividad anticalcineurina (ciclosporina o tacrolimus) con un inhibidor de la síntesis de ácidos nucleicos (azatioprina o micofenolato mofetilo) y corticosteroides. Para varios autores [13, 18], el tacrolimus sería la anticalcineurina de elección para las mujeres en edad fértil. En la mayor parte de los casos (59% en la serie de Armenti), no es necesario modificar el tratamiento inmunosupresor durante el embarazo [6] , si bien las dosis se reducen un 4% y se incrementan un 27% [6]. En estas gestantes [19] se ha estudiado la evolución de las concentraciones residuales de ciclosporina y se ha observado que suelen descender al principio de la gestación y que vuelven a elevarse después del parto [19]. Como consecuencia, las dosis se incrementan de forma progresiva, y luego se reducen con rapidez después del nacimiento, hasta volver a las cifras iniciales [19].
El primer año posterior al trasplante se caracteriza por el desarrollo de las complicaciones precoces y por los frecuentes ajustes de la medicación inmunosupresora. En este período, las tasas de mortalidad oscilan en torno al 10-15% [10]. Por tanto, casi todos los expertos recomiendan esperar al menos este plazo antes de plantearse la gestación [6, 10] . No obstante, se han producido algunos embarazos de evolución normal durante este intervalo, y para algunos autores 6 meses de espera podrían ser suficientes [11]. El embarazo sólo se considerará después de comprobar una estabilidad perfecta de las funciones hepática y renal y tras haber descartado todas las infecciones víricas activas [3, 6, 12, 13] . La alteración de la función renal previa al trasplante es uno de los principales factores de mal pronóstico materno y fetal [13]. En caso de alteración grave de las pruebas hepáticas secundaria a un episodio de rechazo o de insuficiencia renal, puede proponerse la interrupción voluntaria del embarazo por motivos médicos [14]. El embarazo previsto debería supervisarse y planificarse con el fin de instaurar una vigilancia específica precoz y de adaptar el tratamiento según las necesidades. No obstante, al igual que en la mayoría de las enfermedades crónicas, sólo el 40-50% de las gestaciones se programa con antelación [12, 15].
Seguimiento El seguimiento de la paciente embarazada después de un trasplante hepático debe ser multidisciplinar, con colaboración del equipo de trasplante, el obstetraginecólogo y los anestesistas. Se trata de una gestación de alto riesgo que debe controlarse en una maternidad de nivel III. Es deseable el seguimiento temprano, con un establecimiento de la edad gestacional lo más exacto posible. Desde el principio, se comprueba el estado serológico (según el contexto: toxoplasmosis, rubéola, sífilis, virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], hepatitis B y C, citomegalovirus [CMV]). Este seguimiento debe ser bimensual durante los 6 primeros meses, y luego revisiones periódicas si no hay complicaciones [12]. En la exploración clínica se comprueban los signos sugestivos de alteración hepática (recidiva de la hepatopatía inicial, rechazo del injerto, prurito, ictericia), de intolerancia al tratamiento, de infección y de complicaciones obstétricas (hipertensión arterial [HTA], edema maleolar, etc.). Se procede asimismo a un estudio biológico sistemático, que comprende: pruebas hepáticas (concentración de transaminasas, fosfatasas alcalinas, bilirrubina, gGT, albúmina) y renales, hemograma con fórmula y recuento, pruebas de coagulación (tiempo de protrombina y factor V), glucemia y proteinuria [3, 16]. En todos los casos, se solicita una prueba de detección de la diabetes gestacional (prueba de O’Sullivan, hiperglucemia provocada por vía oral). Las concentraciones residuales maternas de inmunosupresores se determinan de forma periódica (al menos una vez al mes), con el fin de ajustar las dosis. Se comprueba la ausencia de infección urinaria y se controla la serología (CMV y toxoplasmosis, en caso necesario) [17]. El crecimiento fetal también se constata al menos una vez al mes [3]. La ecografía permite investigar la anatomía fetal y la velocimetría de las arterias uterinas. El ritmo cardíaco fetal se registra casi siempre a partir de las 27 semanas de amenorrea (SA). Como en estas mujeres existe una elevada tasa de prematuridad, puede proponerse un ciclo de corticosteroides con objeto de acelerar la maduración del pulmón fetal. Esta vigilancia, muy
2
■ Complicaciones Repercusiones del trasplante y del tratamiento inmunosupresor sobre el embarazo Según la mayoría de las publicaciones, la tasa de aborto espontáneo no es mayor en las mujeres trasplantadas que en la población general [12, 20]. En el estudio de Nagy sobre 38 embarazos, el intervalo entre el trasplante y la gestación fue menor en el grupo de pacientes que sufrió un aborto espontáneo precoz o una interrupción voluntaria del embarazo (IVE) de causa médica, en comparación con las que tuvieron nacidos vivos [14]. Cuando el embarazo continúa, las complicaciones más comunes son la HTA, la preeclampsia (PE), el parto prematuro y la infección [3, 6, 11, 21]. El tratamiento inmunosupresor parece ser la causa de casi todas estas complicaciones [3, 6, 12].
Complicaciones maternas Se encuentra HTA en el 14-44% de las pacientes, en comparación con las proporciones del 4-10% halladas en la población general [3, 6, 14] . El 20-30% de ellas desarrolla preeclampsia [3, 6, 14]. En esta población, se constata una frecuencia de síndrome HELLP del 8% (0,25-0,8% en la población general) [14]. La existencia de alteraciones de la función renal previas al embarazo es uno de los factores principales del riesgo de preeclampsia [16, 22, 23] . Una creatininemia igual o superior a 1,3 mg/dl antes de la gestación es un factor de mal pronóstico [13, 16]. El tratamiento de la HTA y de la preeclampsia es similar al empleado en las pacientes no trasplantadas [6]. Parece verosímil que sea el tratamiento inmunosupresor, y no el propio trasplante, el responsable tanto de la HTA como de la preeclampsia [3, 6, 22]. La ciclosporina es el fármaco asociado con mayor frecuencia a las complicaciones vasculares del embarazo, probablemente porque induce lesiones endoteliales, descenso de la síntesis de NO y trastornos de la función renal [3, 6, 11, 13, 14, 22]. Su nefrotoxicidad se debe a una vasoconstricción pre y posglomerular secundaria a la elevación del tromboxano A2 y de la endotelina [24]. Las Ginecología-Obstetricia
Embarazo después de un trasplante hepático ¶ E – 5-036-A-30
anomalías de la función renal son parcialmente reversibles cuando se reduce la posología, pero las lesiones pueden hacerse crónicas [24]. La incidencia de HTA y de preeclampsia parece ser menor en las pacientes tratadas con tacrolimus [18, 25]. La incidencia de diabetes gestacional no aumenta después del trasplante [6, 14]. En el estudio de Nagy, el 37,5% de las pacientes tenía diabetes, pero en la tercera parte de los casos se trataba de una diabetes previa a la gestación [14]. La diabetes gestacional es más común entre las pacientes sometidas a corticoterapia [14]. El riesgo de diabetes dependiente de la insulina parece mayor con el uso de tacrolimus [6]. Los inmunosupresores favorecen el desarrollo de infecciones (sobre todo, urinarias y vaginales; la septicemia es infrecuente) [26] . La incidencia de infección materna parece se menor con tracrolimus [6]. Las alteraciones analíticas son comunes. El 10-20% de las pacientes presenta una elevación periparto de la creatinina [3, 6] Por último, la colestasis y el prurito son más comunes que en la población general [6]. Se constata citólisis hepática en el 35-40% de las gestantes aunque en la mayoría de los casos sin consecuencias clínicas [3, 17, 26]. Ante el ascenso aislado de las transaminasas pueden sospecharse varios diagnósticos: rechazo del aloinjerto, colestasis gravídica, hepatotoxidad del tratamiento o infección vírica. En el 80% de los casos, las determinaciones analíticas vuelven a la normalidad después del embarazo sin que se aprecie un rechazo verdadero [15, 17].
Complicaciones fetales Por lo general, las complicaciones fetales se asocian al uso del tratamiento inmunosupresor. Todas las moléculas que suelen utilizarse para prevenir el rechazo atraviesan la barrera placentaria (azatioprina, ciclosporina, glucocorticoides, tacrolimus) [6, 10, 27, 28]. Sin embargo, la importancia de este paso transplacentario varía según la molécula y la edad gestacional [28] . Se recomienda ajustar las dosis, a fin de establecer la posología mínima eficaz [28]. Las complicaciones fetales más frecuentes (10-55%) [3, 6, 27]son el retraso del crecimiento intrauterino (RCIU) y el parto prematuro; este último se produce en el 19-55% de las gestaciones [3, 14, 15]. La edad gestacional media de nacimiento es de 36-37 SA [6, 14, 15, 25]. Se constata un 17% de RCIU, y un 29% de los niños nacidos tiene pesos inferiores a 2.500 g [3, 14]. El RCIU sólo puede atribuirse a la HTA en el 50% de los casos [12] y los corticosteroides también se asocian a una mayor frecuencia del mismo [26, 29, 30]. Con dosis de prednisona superiores a 15 mg/día puede observarse insuficiencia suprarrenal en el recién nacido [27, 30]. En el estudio de Armenti, el peso al nacer fue mayor, y la incidencia de RCIU se reveló menor en el grupo tratado con tacrolimus [6]. No obstante, aunque parece que la tolerancia de este fármaco es mejor en la gestante, y en términos de crecimiento fetal, podría asociarse a un mayor número de complicaciones fetales. Así, en el estudio de Jain, el 36% de los recién nacidos presentó una hiperpotasemia transitoria y una insuficiencia renal moderada, pero reversible [18, 25, 27]. Este efecto indeseable se encuentra asimismo asociado a la ciclosporina, aunque con una incidencia menor [6]. En los niños expuestos intraútero no se ha observado nefrotoxicidad alguna a largo plazo [6]. El riesgo de infección fetal en general y el riesgo de infección por el CMV en particular son mayores [6]. No se ha descrito incremento alguno de la frecuencia de malformaciones fetales (microcefalia, sordera) [6]. Sin embargo, varias muertes neonatales parecen debidas a la infección por el CMV [6, 11, 16, 17]. Estas infecciones se observan sobre todo cuando el intervalo entre el trasplante y el embarazo es breve, cuando las dosis de inmunosupresores son altas, y en caso de rechazo crónico. También pueden transmitirse otras infecciones víricas, ya que, evidentemente, las cirrosis de origen vírico son indicaciones comunes del trasplante hepático. Sin embargo, en caso de hepatitis B, el riesgo de contagio del recién nacido no es Ginecología-Obstetricia
mayor que en ausencia de trasplante [6, 20]. En cuanto a la hepatitis C activa, el riesgo de transmisión al feto es del 5% en las mujeres inmunocompetentes [31]. Este riesgo de transmisión depende de: • la carga vírica de la gestante; • la coinfección potencial por el VIH; • las maniobras obstétricas en el momento del parto. En la actualidad no se dispone de datos sobre el riesgo de transmisión del VHC en la población de mujeres sometidas a trasplante hepático [6]. Es posible que sea superior al 5% constatado en la población inmunocompetente, pues, como promedio, la carga vírica es mayor tras el trasplante. Algunos casos de sepsis materna provocan complicaciones fetales, como parto prematuro, RCIU o anasarca no inmunitaria [16]. También en estos casos, la concepción se produjo menos de 6 meses después del trasplante o se trataba de pacientes que recibían tratamientos inmunosupresores en dosis elevadas [16]. La inmunosupresión del recién nacido parece mayor cuando se utiliza azatioprina [26]. Aunque casi todos los tratamientos inmunosupresores son teratógenos en las especies animales, la tasa de malformaciones fetales recogida en la literatura no parece mostrar un aumento significativo en la especie humana cuando se administran las dosis habituales [3, 6, 28, 32]. Este riesgo de teratogénesis es del 2-3% en la población general, y se considera del 4% con los corticosteroides, del 6% con el tacrolimus y del 7% con la azatioprina [6, 14, 33]. Hasta el momento, existen pocas descripciones de embarazos de mujeres tratadas con otros compuestos, y muchas de ellas son observaciones aisladas. Se ha comunicado el caso de una paciente sometida a trasplante hepático y embarazada que se trató con sirolimus hasta la 6.a SA [34]. La evolución del embarazo fue normal hasta el parto a término de un niño de peso normal que sigue bien [34]. También se han notificado varios embarazos en mujeres tratadas con micofenolato mofetilo [21], y se han comunicado algunos casos de malformaciones fetales (labio leporino, agenesia del cuerpo calloso, anomalías de las orejas y de los dedos) [35, 36]. En 14 gestaciones, Armenti refiere 6 abortos espontáneos precoces y ocho niños nacidos vivos, dos de ellos con malformaciones (labio leporino y anomalías digitales) [36]. Este producto es teratógeno para los animales, y posee una semivida prolongada. La escasa experiencia con esta molécula obliga a ser muy prudentes, por lo que se recomienda interrumpir su administración al menos 6 semanas antes de la concepción. En los animales que reciben azatioprina se constatan anomalías cromosómicas. En los hijos de madres tratadas con este fármaco, se han demostrado anomalías como roturas cromosómicas en los linfocitos, si bien dichas alteraciones desaparecieron después de varios meses (con un intervalo máximo de 32 meses) [15, 27, 37]. Aunque existen algunas diferencias entre las complicaciones observadas, el número de nacidos vivos es comparable, sea cual sea el tratamiento inmunosupresor elegido, cuando se emplean las tres moléculas más utilizadas (ciclosporina, azatioprina, tacrolimus) [3, 6]. En conjunto, los datos de que se dispone en la actualidad sobre la evolución de los fetos y recién nacidos con la mayor parte de los tratamientos inmunosupresores tienden a ser tranquilizadores. Sin embargo, el incremento continuo del número de embarazos en mujeres sometidas a trasplantes hepáticos y el uso de moléculas nuevas podría asociarse a un exceso de riesgo de malformaciones que no se puede constatar con el número aún escaso de hijos nacidos de dichas mujeres. Por último, no se dispone de seguimiento suficiente para asegurar la ausencia de riesgo a largo plazo. En efecto, se desconocen las consecuencias para la inmunidad, la función renal y la fertilidad ulterior de estos niños [10, 36]. Por último, no conviene olvidar el riesgo de transmisión genética de la hepatopatía materna (por ejemplo, de la enfermedad de Wilson) [10].
3
E – 5-036-A-30 ¶ Embarazo después de un trasplante hepático
Repercusión del embarazo sobre el injerto En general, las tasas de rechazo agudo no aumentan durante el embarazo, probablemente porque durante la gestación existe cierto grado de «tolerancia inmunitaria» [3, 6, 11, 14, 22, 36]. El riesgo se calcula en el 10-17% de las pacientes [6, 14], y es similar en el tratamiento con ciclosporina y tacrolimus [6]. La frecuencia del rechazo es mayor en los 6 primeros meses siguientes a la intervención y en los pacientes con hepatopatías recidivantes, sobre todo en caso de infección vírica (hepatitis B y C, CMV) [6]. La biopsia hepática se revela posible desde el punto de vista técnico durante la gestación, pero sus indicaciones deben limitarse a los casos raros en que parece indispensable, dado el riesgo de aborto o de parto prematuro; en estas circunstancias, es preferible realizarla bajo guía ecográfica [6, 14]. El peso al nacer y el término de la gestación son más bajos en caso de rechazo durante el embarazo [6, 14]. En la mayor parte de las series, el rechazo se ha tratado con éxito y no se han descrito pérdidas del injerto, repeticiones del trasplante ni muertes maternas [14]. En la serie de Armenti (135 embarazos) no se produjo ningún fracaso terapéutico (el tratamiento consistió en ajustes de las dosis de inmunosupresores, corticosteroides, OKT-3, etc.) ni hubo pérdida del hígado injertado. No obstante, 3 de las 11 pacientes que sufrieron un episodio de rechazo agudo desarrollaron un rechazo crónico después de la gestación. Lamentablemente, una de ellas falleció [6]. Puede haber complicaciones asociadas al embarazo. Así, se ha descrito un caso de trombosis intraparto de los vasos del injerto por el útero grávido [18]. La paciente desarrolló gangrena hepática y murió antes de poder recibir otro hígado.
■ Parto y posparto En las pacientes sometidas a un trasplante hepático, se recomienda la vía vaginal [3, 6], y se aconseja profilaxis antibiótica durante todo el trabajo de parto [6, 15]. Sin embargo, en la mayoría de las series se constata un aumento del índice de partos por cesárea (30-70%) [3, 6, 14, 15], debido a las posibles complicaciones maternas y fetales. El hígado trasplantado no es directamente responsable de este incremento de las tasas [14]. Así, en la serie de Raakow, el 80% de las cesáreas se realizó por sufrimiento fetal agudo [3].
Lactancia Casi todos los medicamentos inmunosupresores pasan a la leche por difusión pasiva, y su concentración en ella depende de la concentración materna y del peso molecular de cada molécula, de su liposolubilidad y de su capacidad de unión a las proteínas del plasma [28, 32]. Se han efectuado pocos estudios sobre las concentraciones de dichos compuestos en la leche; tampoco se conocen las dosis mínimas que permitirían la lactancia materna. De todos ellos, sólo los corticoides pueden usarse con libertad, pues su concentración en la leche es inferior al 10% de la concentración terapéutica en los niños [16, 38]. En cuanto a la azatioprina, la experiencia es insuficiente, si bien no se han descrito efectos indeseables en algunos lactantes que recibieron lactancia materna [39]. Las concentraciones de ciclosporina se revelan muy variables, según el método de administración utilizado y el momento respecto a la toma, pero a veces son superiores a las medidas en la sangre materna [36, 40-42]. Pese a la opinión negativa de los médicos, algunas pacientes han dado lactancia a sus hijos, y esos niños se encuentran bien después de un seguimiento máximo de 36 meses [40, 42]. En conjunto, la mayor parte de estas moléculas exige prudencia, y casi todos los autores contraindican la lactancia, aunque algunos lo hacen de un modo menos formal, basándose en la ausencia de efectos indeseables a
4
largo plazo en niños, pese a su larga exposición durante el embarazo a concentraciones superiores a las constatadas en la leche y por los bien conocidos beneficios de la lactancia materna [40, 42].
Anticoncepción No existe recomendación formal respecto a la anticoncepción. Los comprimidos de estrógenos y gestágenos están contraindicados, pues interfieren en la coagulación y la función hepática [4]. Aunque se empleen los gestágenos, a menudo se recomiendan la ligadura tubárica y el uso del preservativo [16].
■ Conclusión Así pues, el embarazo es posible en las pacientes sometidas a trasplante hepático, casi siempre con buen pronóstico materno y fetal. No obstante, estas pacientes presentan un exceso de mortalidad respecto a la población general, y la morbilidad asociada al injerto, a sus complicaciones o a su tratamiento, puede impedir que la enferma cuide de su hijo en las debidas condiciones [3]. Todos estos aspectos deben ser comentados con ella, y la decisión de iniciar la gestación ha de reflexionarse con detenimiento. La asistencia de estas pacientes debe ser multidisciplinar. Existe un riesgo mayor de bajo peso al nacer y de parto prematuro, pero, por el contrario, no hay aumento del riesgo de malformaciones con los tratamientos más utilizados. Para estas pacientes, lograr un embarazo a término con buenos resultados representa una victoria, y les presenta un futuro más prometedor. .
■ Bibliografìa [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7]
[8] [9]
[10] [11] [12] [13] [14]
Starzl TE, Marchioro TL, Van Kaulla KN, Hermann G, Brittain RS, Waddell WR. Homotransplantation of the liver in human. Surg Gynecol Obstet 1963;117:659-76. Walcott WO, Derick DE, Jolley JJ, Snyder DL. Successful pregnancy in a liver transplant patient. Am J Obstet Gynecol 1978;132:340-1. Raakow R, Neuhaus R, Buscher U, Schmidt S, Rayes N, Glanemann M, et al. Parenthood following liver transplantation. Transplant Proc 2001;33:1450-2. Mass K, Quint EH, Punch MR, Merion RM. Gynecological and reproductive function after liver transplantation. Transplantation 1996;62:476-9. Cundy TF, O’Grady JG, Williams R. Recovery of menstruation and pregnancy after liver transplantation. Gut 1990;31:337-8. Armenti VT, Herrine SK, Radomski JS, Moritz MJ. Pregnancy after liver transplantation. Liver Transpl 2000;6:671-85. Parolin MB, Rabinovitch I, Urbanetz AA, Scheidemantel C, Cat ML, Coelho JC. Impact of successful liver transplantation on reproductive function and sexuality in women with advanced liver disease. Transplant Proc 2004;36:943-4. Safadi R, Ilan Y, Jurim O, Schenker J, Galun E, Ashur Y, et al. Pregnancy and liver transplantation. Transplant Proc 1999; 31:1899-900. Alvin P, Muller J, Houssin D, Pras-Jude N, Chapuis Y, Courtecuisse V. Pregnancy and motherhood after liver transplantation in terminal autoimmune active hepatitis with primary amenorrhea. Gastroenterol Clin Biol 1989;13:1079-81. Jorgensen FS, Bock JE, Hansen BA, Kirkegaard P. Successful pregnancy after liver transplantation. Acta Obstet Gynecol Scand 1996;75:678-80. Laifer SA, Guido RS. Reproductive function and outcome of pregnancy after liver transplantation in women. Mayo Clin Proc 1995;70:388-94. Ville Y, Fernandez H, Samuel D, Bismuth H, Frydman R. Pregnancy after hepatic transplantation. 17 pregnancies. J Gynecol Obstet Biol Reprod 1992;21:691-6. Casele HL, Laifer SA. Association of pregnancy complications and choice of immunosuppressant in liver transplant patients. Transplantation 1998;65:581-3. Nagy S, Bush MC, Berkowitz R, Fishbein TM, GomezLobo V. Pregnancy outcome in liver transplant recipients. Obstet Gynecol 2003;102:121-8. Ginecología-Obstetricia
Embarazo después de un trasplante hepático ¶ E – 5-036-A-30
[15] Scantlebury V, Gordon R, Tzakis A, Koneru B, Bowman J, Mazzaferro V, et al. Childbearing after liver transplantation. Transplantation 1990;49:317-21. [16] Casele HL, Laifer SA. Pregnancy after liver transplantation. Semin Perinatol 1998;22:149-55. [17] Filipuzzi L, Douvier S, Favre JP, Mavel A, Feldman JP, Jahier J. Intrepretation of elevated transaminase levels in a pregnancy after a liver transplantation. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 1995;24:74-6. [18] Jain AB, Reyes J, Marcos A, Mazariegos G, Eghtesad B, Fontes PA, et al. Pregnancy after liver transplantation with tacrolimus immunosuppression: a single center’s experience update at 13 years. Transplantation 2003;76:827-32. [19] Roberts M, Brown AS, James OF, Davison JM. Interpretation of cyclosporin A levels in pregnancy following orthoptic liver transplantation. Br J Obstet Gynaecol 1995;102:570-2. [20] Ville Y, Fernandez H, Samuel D, Bismuth H, Frydman R. Pregnancy in liver transplant recipients: course and outcome in 19 cases. Am J Obstet Gynecol 1993;168(3Pt1):896-902. [21] Miller JC, Mastrobattista JM, Katz AR. Obstetrical and neonatal outcome in pregnancies after liver transplantation. Am J Perinatol 2000;17:299-302. [22] Pruvot FR, Declerck N, Valat-Rigot AS, Gambiez L, Canva V, Labalette M, et al. Pregnancy after liver transplantation: focusing on risks to the mother. Transplant Proc 1997;29: 2470-1. [23] Carr DB, Larson AM, Schmucker BC, Brateng DA, Carithers Jr. RL, Easterling TR. Maternal hemodynamics and pregnancy outcome in women with prior orthotopic liver transplantation. Liver Transpl 2000;6:213-21. [24] Giral M, Dantal J, Soulillou JP. Immunosuppressive treatment: surveillance, toxicity, prospects. Rev Prat 1994;44: 442-8. [25] Jain A, Venkataramanan R, Fung JJ, Gartner JC, Lever J, Balan V, et al. Pregnancy after liver transplantation under tacrolimus. Transplantation 1997;64:559-65. [26] Laifer SA, Darby MJ, Scantlebury VP, Harger JH, Caritis SN. Pregnancy and liver transplantation. Obstet Gynecol 1990;76: 1083-8. [27] Prevot A, Martini S, Guignard JP. In utero exposure to immunosuppressive drugs. Biol Neonate 2002;81:73-81. [28] Albengres E, Le Louet H, Tillement JP. Immunosuppressive drugs and pregnancy: experimental and clinical data. Transplant Proc 1997;29:2461-6. [29] Aghajafari F, Murphy K, Matthews S, Ohlsson A, Amankwah K, Hannah M. Repeated doses of antenatal corticosteroids in animals: a systematic review. Am J Obstet Gynecol 2002;186:843-9.
[30] Karlsson R, Kallio J, Toppari J, Scheinin M, Kero P. Antenatal and early postnatal dexamethasone treatment decreases cortisol secretion in preterm infants. Horm Res 2000;53: 170-6. [31] Conte D, Fraquelli M, Prati D, Colucci A, Minola E. Prevalence and clinical course of chronic hepatitis C virus (HCV) infection and rate of HCV vertical transmission in a cohort of 15,250 pregnant women. Hepatology 2000;31: 751-5. [32] Armenti VT, Moritz MJ, Cardonick EH, Davison JM. Immunosuppression in pregnancy: choices for infant and maternal health. Drugs 2002;62:2361-75. [33] Kainz A, Harabacz I, Cowlrick IS, Gadgil SD, Hagiwara D. Review of the course and outcome of 100 pregnancies in 84 women treated with tacrolimus. Transplantation 2000;70: 1718-21. [34] Jankowska I, Oldakowska-Jedynak U, Jabiry-Zieniewicz Z, Cyganek A, Pawlowska J, Teisseyre M, et al. Absence of teratogenicity of sirolimus used during early pregnancy in a liver transplant recipient. Transplant Proc 2004;36:3232-3. [35] Le Ray C, Coulomb A, Elefant E, Frydman R, Audibert F. Mycophenolate mofetil in pregnancy after renal transplantation: a case of major fetal malformations. Obstet Gynecol 2004;103(5Pt2):1091-4. [36] Armenti VT, Radomski JS, Moritz MJ, Gaughan WJ, Philips LZ, McGrory CH, et al. Report from the National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR): outcomes of pregnancy after transplantation. Clin Transpl 2002:121-30. [37] Penn I, Makowski EL, Harris P. Parenthood following renal and hepatic transplantation. Transplantation 1980;30:397400. [38] Ito S. Drug therapy for breast-feeding women. N Engl J Med 2000;343:118-26. [39] Grekas DM, Vasiliou SS, Lazarides AN. Immunosuppressive therapy and breast-feeding after renal transplantation. Nephron 1984;37:68. [40] Thiru Y, Bateman DN, Coulthard MG. Successful breast feeding while mother was taking cyclosporin. BMJ 1997;315: 463. [41] Flechner SM, Katz AR, Rogers AJ, Van Buren C, Kahan BD. The presence of cyclosporine in body tissues and fluids during pregnancy. Am J Kidney Dis 1985;5:60-3. [42] Nyberg G, Haljamae U, Frisenette-Fich C, Wennergren M, Kjellmer I. Breast-feeding during treatment with cyclosporine. Transplantation 1998;65:253-5.
V. Houfflin Debarge ([email protected]). Service de gynécologie-obstétrique. S. Dharancy. Service des maladies de l’appareil digestif et de la nutrition, CHRU, 2, rue Oscar-Lambret, 59037 Lille cedex, France. A. Bourgain. Service de gynécologie-obstétrique. A.-F. Dalmas. Département d’anesthésie, CHRU, 2, rue Oscar-Lambret, 59037 Lille cedex, France. J.-P. Dubos. Unité de transplantation, CHRU, 2, rue Oscar-Lambret, 59037 Lille cedex, France. F.-R. Pruvot. Service de pédiatrie en maternité, CHRU, 2, rue Oscar-Lambret, 59037 Lille cedex, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Houfflin Debarge V., Dharancy S., Bourgain A., Dalmas A.-F., Dubos J.-P., Pruvot F.-R. Grossesse après transplantation hépatique. EMC (Elsevier SAS, Paris), Obstétrique, 5-036-A-30, 2005.
Disponible en www.emc-consulte.com (sitio en francés) Título del artículo: Grossesse après transplantation hépatique Algoritmos
Ginecología-Obstetricia
Ilustraciones complementarias
Vídeos / Animaciones
Aspectos legales
Información al paciente
Informaciones complementarias
Autoevaluación
5
Embarazo después de un trasplante hepático V. Houfflin Debarge, S. Dharancy, A. Bourgain, A.-F. Dalmas, J.-P. Dubos, F.-R. Pruvot El embarazo después de un trasplante hepático es factible. Sin embargo, conviene respetar un intervalo mínimo de un año tras la intervención. Antes de plantear su viabilidad hay que comprobar el estado de las funciones renal y hepática. El proyecto debe discutirse con el conjunto del equipo (equipo de trasplante, obstetra, anestesista, etc.), y ha de considerarse de alto riesgo. La frecuencia de hipertensión arterial, de preeclampsia y de retraso del crecimiento intrauterino es mayor en estas mujeres que en la población general. El embarazo no aumenta el riesgo de rechazo agudo, y debe mantenerse el tratamiento inmunosupresor. Ha de llevarse a cabo una vigilancia multidisciplinaria de la gestación para que ésta pueda, en la mayor parte de los casos, evolucionar de manera favorable tanto para la gestante como para el feto. © 2006 Elsevier SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Trasplante hepático; Embarazo; Tratamiento inmunosupresor
Plan ¶ Introducción
1
¶ Fertilidad
1
¶ Embarazo Planificación del embarazo Seguimiento Adaptación del tratamiento inmunosupresor
2 2 2 2
¶ Complicaciones Repercusiones del trasplante y del tratamiento inmunosupresor sobre el embarazo Repercusión del embarazo sobre el injerto
2
¶ Parto y posparto Lactancia Anticoncepción
4 4 4
¶ Conclusión
4
2 4
■ Introducción El primer trasplante hepático se realizó en 1963 [1]. Desde entonces, sus indicaciones no han dejado de aumentar, y el número de pacientes trasplantados asciende día a día. De hecho, es el trasplante más frecuente, después del renal (alrededor de 900 anuales). En 2003, casi un tercio de los trasplantados fueron mujeres, y una cuarta parte de ellas tenía 16-45 años. Gracias a los grandes progresos logrados en el tratamiento quirúrgico e inmunosupresor, se ha conseguido una clara reducción de la mortalidad y la morbilidad. En la mayor parte de los casos, la calidad de vida de los enfermos mejora después del trasplante, y las pacientes jóvenes en edad fértil se plantean el embarazo con una frecuencia cada vez mayor. Ginecología-Obstetricia
La primera gestación después de un trasplante hepático se describió en 1978 [2]y, desde entonces, se han publicado más de 200. No obstante, se trata de embarazos que conllevan a la vez riesgos maternos y fetales [3] y su seguimiento debe ser multidisciplinario.
■ Fertilidad En las hepatopatías crónicas, cualquiera que sea su etiología, se producen a menudo irregularidades menstruales (alrededor del 30% de las pacientes) [3-5], y en el 30-50% de las pacientes se constata amenorrea en el año anterior al trasplante [4-6] . La fisiopatología de estos trastornos no se conoce por completo, pero en ella podrían intervenir una alteración del eje hipotálamohipofisario y un defecto del metabolismo de la testosterona en el hígado [5]. Estas anomalías provocan esterilidad. Después del trasplante, las pacientes suelen desarrollar ciclos menstruales (CM) normales, en general tras períodos muy cortos, de tan sólo 1-2 meses [4, 5, 7]. Según Cundy, el 42% de las pacientes tiene menstruaciones regulares en los 2 meses siguientes a la intervención [5]. Un año después del trasplante, se constata la normalidad del CM en el 86-100% de las pacientes operadas [4, 5, 7]. El intervalo entre el trasplante y el restablecimiento de los CM normales no guarda correlación ni con la edad de la paciente ni con la duración de la amenorrea o la etiología de la hepatopatía [5]. Tampoco parece que exista correlación entre la actividad sérica de las transaminasas y la regularidad de los CM después del trasplante [4, 8]. En los meses siguientes al mismo, la mayor parte de las pacientes recupera una vida sexual normal [3, 7]. Cuando el trasplante se realiza antes de la pubertad, ni el injerto ni el
1
E – 5-036-A-30 ¶ Embarazo después de un trasplante hepático
tratamiento inmunosupresor suelen tener repercusión alguna en el desarrollo de la pubertad ni en la aparición de la menarquia [9].
estricta, requiere la cooperación plena de la paciente, y debe permitir la prevención o la identificación precoz de las complicaciones maternas o fetales.
■ Embarazo
Adaptación del tratamiento inmunosupresor
Planificación del embarazo
El tratamiento inmunosupresor, que se introduce de inmediato en el trasplante hepático, consta de una combinación de dos o tres moléculas distintas que permiten reducir las dosis necesarias para amortiguar los efectos indeseables de cada una de ellas En la actualidad, casi todos los centros aplican el esquema inmunosupresor «clásico» inicial, basado en la asociación entre una molécula con actividad anticalcineurina (ciclosporina o tacrolimus) con un inhibidor de la síntesis de ácidos nucleicos (azatioprina o micofenolato mofetilo) y corticosteroides. Para varios autores [13, 18], el tacrolimus sería la anticalcineurina de elección para las mujeres en edad fértil. En la mayor parte de los casos (59% en la serie de Armenti), no es necesario modificar el tratamiento inmunosupresor durante el embarazo [6] , si bien las dosis se reducen un 4% y se incrementan un 27% [6]. En estas gestantes [19] se ha estudiado la evolución de las concentraciones residuales de ciclosporina y se ha observado que suelen descender al principio de la gestación y que vuelven a elevarse después del parto [19]. Como consecuencia, las dosis se incrementan de forma progresiva, y luego se reducen con rapidez después del nacimiento, hasta volver a las cifras iniciales [19].
El primer año posterior al trasplante se caracteriza por el desarrollo de las complicaciones precoces y por los frecuentes ajustes de la medicación inmunosupresora. En este período, las tasas de mortalidad oscilan en torno al 10-15% [10]. Por tanto, casi todos los expertos recomiendan esperar al menos este plazo antes de plantearse la gestación [6, 10] . No obstante, se han producido algunos embarazos de evolución normal durante este intervalo, y para algunos autores 6 meses de espera podrían ser suficientes [11]. El embarazo sólo se considerará después de comprobar una estabilidad perfecta de las funciones hepática y renal y tras haber descartado todas las infecciones víricas activas [3, 6, 12, 13] . La alteración de la función renal previa al trasplante es uno de los principales factores de mal pronóstico materno y fetal [13]. En caso de alteración grave de las pruebas hepáticas secundaria a un episodio de rechazo o de insuficiencia renal, puede proponerse la interrupción voluntaria del embarazo por motivos médicos [14]. El embarazo previsto debería supervisarse y planificarse con el fin de instaurar una vigilancia específica precoz y de adaptar el tratamiento según las necesidades. No obstante, al igual que en la mayoría de las enfermedades crónicas, sólo el 40-50% de las gestaciones se programa con antelación [12, 15].
Seguimiento El seguimiento de la paciente embarazada después de un trasplante hepático debe ser multidisciplinar, con colaboración del equipo de trasplante, el obstetraginecólogo y los anestesistas. Se trata de una gestación de alto riesgo que debe controlarse en una maternidad de nivel III. Es deseable el seguimiento temprano, con un establecimiento de la edad gestacional lo más exacto posible. Desde el principio, se comprueba el estado serológico (según el contexto: toxoplasmosis, rubéola, sífilis, virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], hepatitis B y C, citomegalovirus [CMV]). Este seguimiento debe ser bimensual durante los 6 primeros meses, y luego revisiones periódicas si no hay complicaciones [12]. En la exploración clínica se comprueban los signos sugestivos de alteración hepática (recidiva de la hepatopatía inicial, rechazo del injerto, prurito, ictericia), de intolerancia al tratamiento, de infección y de complicaciones obstétricas (hipertensión arterial [HTA], edema maleolar, etc.). Se procede asimismo a un estudio biológico sistemático, que comprende: pruebas hepáticas (concentración de transaminasas, fosfatasas alcalinas, bilirrubina, gGT, albúmina) y renales, hemograma con fórmula y recuento, pruebas de coagulación (tiempo de protrombina y factor V), glucemia y proteinuria [3, 16]. En todos los casos, se solicita una prueba de detección de la diabetes gestacional (prueba de O’Sullivan, hiperglucemia provocada por vía oral). Las concentraciones residuales maternas de inmunosupresores se determinan de forma periódica (al menos una vez al mes), con el fin de ajustar las dosis. Se comprueba la ausencia de infección urinaria y se controla la serología (CMV y toxoplasmosis, en caso necesario) [17]. El crecimiento fetal también se constata al menos una vez al mes [3]. La ecografía permite investigar la anatomía fetal y la velocimetría de las arterias uterinas. El ritmo cardíaco fetal se registra casi siempre a partir de las 27 semanas de amenorrea (SA). Como en estas mujeres existe una elevada tasa de prematuridad, puede proponerse un ciclo de corticosteroides con objeto de acelerar la maduración del pulmón fetal. Esta vigilancia, muy
2
■ Complicaciones Repercusiones del trasplante y del tratamiento inmunosupresor sobre el embarazo Según la mayoría de las publicaciones, la tasa de aborto espontáneo no es mayor en las mujeres trasplantadas que en la población general [12, 20]. En el estudio de Nagy sobre 38 embarazos, el intervalo entre el trasplante y la gestación fue menor en el grupo de pacientes que sufrió un aborto espontáneo precoz o una interrupción voluntaria del embarazo (IVE) de causa médica, en comparación con las que tuvieron nacidos vivos [14]. Cuando el embarazo continúa, las complicaciones más comunes son la HTA, la preeclampsia (PE), el parto prematuro y la infección [3, 6, 11, 21]. El tratamiento inmunosupresor parece ser la causa de casi todas estas complicaciones [3, 6, 12].
Complicaciones maternas Se encuentra HTA en el 14-44% de las pacientes, en comparación con las proporciones del 4-10% halladas en la población general [3, 6, 14] . El 20-30% de ellas desarrolla preeclampsia [3, 6, 14]. En esta población, se constata una frecuencia de síndrome HELLP del 8% (0,25-0,8% en la población general) [14]. La existencia de alteraciones de la función renal previas al embarazo es uno de los factores principales del riesgo de preeclampsia [16, 22, 23] . Una creatininemia igual o superior a 1,3 mg/dl antes de la gestación es un factor de mal pronóstico [13, 16]. El tratamiento de la HTA y de la preeclampsia es similar al empleado en las pacientes no trasplantadas [6]. Parece verosímil que sea el tratamiento inmunosupresor, y no el propio trasplante, el responsable tanto de la HTA como de la preeclampsia [3, 6, 22]. La ciclosporina es el fármaco asociado con mayor frecuencia a las complicaciones vasculares del embarazo, probablemente porque induce lesiones endoteliales, descenso de la síntesis de NO y trastornos de la función renal [3, 6, 11, 13, 14, 22]. Su nefrotoxicidad se debe a una vasoconstricción pre y posglomerular secundaria a la elevación del tromboxano A2 y de la endotelina [24]. Las Ginecología-Obstetricia
Embarazo después de un trasplante hepático ¶ E – 5-036-A-30
anomalías de la función renal son parcialmente reversibles cuando se reduce la posología, pero las lesiones pueden hacerse crónicas [24]. La incidencia de HTA y de preeclampsia parece ser menor en las pacientes tratadas con tacrolimus [18, 25]. La incidencia de diabetes gestacional no aumenta después del trasplante [6, 14]. En el estudio de Nagy, el 37,5% de las pacientes tenía diabetes, pero en la tercera parte de los casos se trataba de una diabetes previa a la gestación [14]. La diabetes gestacional es más común entre las pacientes sometidas a corticoterapia [14]. El riesgo de diabetes dependiente de la insulina parece mayor con el uso de tacrolimus [6]. Los inmunosupresores favorecen el desarrollo de infecciones (sobre todo, urinarias y vaginales; la septicemia es infrecuente) [26] . La incidencia de infección materna parece se menor con tracrolimus [6]. Las alteraciones analíticas son comunes. El 10-20% de las pacientes presenta una elevación periparto de la creatinina [3, 6] Por último, la colestasis y el prurito son más comunes que en la población general [6]. Se constata citólisis hepática en el 35-40% de las gestantes aunque en la mayoría de los casos sin consecuencias clínicas [3, 17, 26]. Ante el ascenso aislado de las transaminasas pueden sospecharse varios diagnósticos: rechazo del aloinjerto, colestasis gravídica, hepatotoxidad del tratamiento o infección vírica. En el 80% de los casos, las determinaciones analíticas vuelven a la normalidad después del embarazo sin que se aprecie un rechazo verdadero [15, 17].
Complicaciones fetales Por lo general, las complicaciones fetales se asocian al uso del tratamiento inmunosupresor. Todas las moléculas que suelen utilizarse para prevenir el rechazo atraviesan la barrera placentaria (azatioprina, ciclosporina, glucocorticoides, tacrolimus) [6, 10, 27, 28]. Sin embargo, la importancia de este paso transplacentario varía según la molécula y la edad gestacional [28] . Se recomienda ajustar las dosis, a fin de establecer la posología mínima eficaz [28]. Las complicaciones fetales más frecuentes (10-55%) [3, 6, 27]son el retraso del crecimiento intrauterino (RCIU) y el parto prematuro; este último se produce en el 19-55% de las gestaciones [3, 14, 15]. La edad gestacional media de nacimiento es de 36-37 SA [6, 14, 15, 25]. Se constata un 17% de RCIU, y un 29% de los niños nacidos tiene pesos inferiores a 2.500 g [3, 14]. El RCIU sólo puede atribuirse a la HTA en el 50% de los casos [12] y los corticosteroides también se asocian a una mayor frecuencia del mismo [26, 29, 30]. Con dosis de prednisona superiores a 15 mg/día puede observarse insuficiencia suprarrenal en el recién nacido [27, 30]. En el estudio de Armenti, el peso al nacer fue mayor, y la incidencia de RCIU se reveló menor en el grupo tratado con tacrolimus [6]. No obstante, aunque parece que la tolerancia de este fármaco es mejor en la gestante, y en términos de crecimiento fetal, podría asociarse a un mayor número de complicaciones fetales. Así, en el estudio de Jain, el 36% de los recién nacidos presentó una hiperpotasemia transitoria y una insuficiencia renal moderada, pero reversible [18, 25, 27]. Este efecto indeseable se encuentra asimismo asociado a la ciclosporina, aunque con una incidencia menor [6]. En los niños expuestos intraútero no se ha observado nefrotoxicidad alguna a largo plazo [6]. El riesgo de infección fetal en general y el riesgo de infección por el CMV en particular son mayores [6]. No se ha descrito incremento alguno de la frecuencia de malformaciones fetales (microcefalia, sordera) [6]. Sin embargo, varias muertes neonatales parecen debidas a la infección por el CMV [6, 11, 16, 17]. Estas infecciones se observan sobre todo cuando el intervalo entre el trasplante y el embarazo es breve, cuando las dosis de inmunosupresores son altas, y en caso de rechazo crónico. También pueden transmitirse otras infecciones víricas, ya que, evidentemente, las cirrosis de origen vírico son indicaciones comunes del trasplante hepático. Sin embargo, en caso de hepatitis B, el riesgo de contagio del recién nacido no es Ginecología-Obstetricia
mayor que en ausencia de trasplante [6, 20]. En cuanto a la hepatitis C activa, el riesgo de transmisión al feto es del 5% en las mujeres inmunocompetentes [31]. Este riesgo de transmisión depende de: • la carga vírica de la gestante; • la coinfección potencial por el VIH; • las maniobras obstétricas en el momento del parto. En la actualidad no se dispone de datos sobre el riesgo de transmisión del VHC en la población de mujeres sometidas a trasplante hepático [6]. Es posible que sea superior al 5% constatado en la población inmunocompetente, pues, como promedio, la carga vírica es mayor tras el trasplante. Algunos casos de sepsis materna provocan complicaciones fetales, como parto prematuro, RCIU o anasarca no inmunitaria [16]. También en estos casos, la concepción se produjo menos de 6 meses después del trasplante o se trataba de pacientes que recibían tratamientos inmunosupresores en dosis elevadas [16]. La inmunosupresión del recién nacido parece mayor cuando se utiliza azatioprina [26]. Aunque casi todos los tratamientos inmunosupresores son teratógenos en las especies animales, la tasa de malformaciones fetales recogida en la literatura no parece mostrar un aumento significativo en la especie humana cuando se administran las dosis habituales [3, 6, 28, 32]. Este riesgo de teratogénesis es del 2-3% en la población general, y se considera del 4% con los corticosteroides, del 6% con el tacrolimus y del 7% con la azatioprina [6, 14, 33]. Hasta el momento, existen pocas descripciones de embarazos de mujeres tratadas con otros compuestos, y muchas de ellas son observaciones aisladas. Se ha comunicado el caso de una paciente sometida a trasplante hepático y embarazada que se trató con sirolimus hasta la 6.a SA [34]. La evolución del embarazo fue normal hasta el parto a término de un niño de peso normal que sigue bien [34]. También se han notificado varios embarazos en mujeres tratadas con micofenolato mofetilo [21], y se han comunicado algunos casos de malformaciones fetales (labio leporino, agenesia del cuerpo calloso, anomalías de las orejas y de los dedos) [35, 36]. En 14 gestaciones, Armenti refiere 6 abortos espontáneos precoces y ocho niños nacidos vivos, dos de ellos con malformaciones (labio leporino y anomalías digitales) [36]. Este producto es teratógeno para los animales, y posee una semivida prolongada. La escasa experiencia con esta molécula obliga a ser muy prudentes, por lo que se recomienda interrumpir su administración al menos 6 semanas antes de la concepción. En los animales que reciben azatioprina se constatan anomalías cromosómicas. En los hijos de madres tratadas con este fármaco, se han demostrado anomalías como roturas cromosómicas en los linfocitos, si bien dichas alteraciones desaparecieron después de varios meses (con un intervalo máximo de 32 meses) [15, 27, 37]. Aunque existen algunas diferencias entre las complicaciones observadas, el número de nacidos vivos es comparable, sea cual sea el tratamiento inmunosupresor elegido, cuando se emplean las tres moléculas más utilizadas (ciclosporina, azatioprina, tacrolimus) [3, 6]. En conjunto, los datos de que se dispone en la actualidad sobre la evolución de los fetos y recién nacidos con la mayor parte de los tratamientos inmunosupresores tienden a ser tranquilizadores. Sin embargo, el incremento continuo del número de embarazos en mujeres sometidas a trasplantes hepáticos y el uso de moléculas nuevas podría asociarse a un exceso de riesgo de malformaciones que no se puede constatar con el número aún escaso de hijos nacidos de dichas mujeres. Por último, no se dispone de seguimiento suficiente para asegurar la ausencia de riesgo a largo plazo. En efecto, se desconocen las consecuencias para la inmunidad, la función renal y la fertilidad ulterior de estos niños [10, 36]. Por último, no conviene olvidar el riesgo de transmisión genética de la hepatopatía materna (por ejemplo, de la enfermedad de Wilson) [10].
3
E – 5-036-A-30 ¶ Embarazo después de un trasplante hepático
Repercusión del embarazo sobre el injerto En general, las tasas de rechazo agudo no aumentan durante el embarazo, probablemente porque durante la gestación existe cierto grado de «tolerancia inmunitaria» [3, 6, 11, 14, 22, 36]. El riesgo se calcula en el 10-17% de las pacientes [6, 14], y es similar en el tratamiento con ciclosporina y tacrolimus [6]. La frecuencia del rechazo es mayor en los 6 primeros meses siguientes a la intervención y en los pacientes con hepatopatías recidivantes, sobre todo en caso de infección vírica (hepatitis B y C, CMV) [6]. La biopsia hepática se revela posible desde el punto de vista técnico durante la gestación, pero sus indicaciones deben limitarse a los casos raros en que parece indispensable, dado el riesgo de aborto o de parto prematuro; en estas circunstancias, es preferible realizarla bajo guía ecográfica [6, 14]. El peso al nacer y el término de la gestación son más bajos en caso de rechazo durante el embarazo [6, 14]. En la mayor parte de las series, el rechazo se ha tratado con éxito y no se han descrito pérdidas del injerto, repeticiones del trasplante ni muertes maternas [14]. En la serie de Armenti (135 embarazos) no se produjo ningún fracaso terapéutico (el tratamiento consistió en ajustes de las dosis de inmunosupresores, corticosteroides, OKT-3, etc.) ni hubo pérdida del hígado injertado. No obstante, 3 de las 11 pacientes que sufrieron un episodio de rechazo agudo desarrollaron un rechazo crónico después de la gestación. Lamentablemente, una de ellas falleció [6]. Puede haber complicaciones asociadas al embarazo. Así, se ha descrito un caso de trombosis intraparto de los vasos del injerto por el útero grávido [18]. La paciente desarrolló gangrena hepática y murió antes de poder recibir otro hígado.
■ Parto y posparto En las pacientes sometidas a un trasplante hepático, se recomienda la vía vaginal [3, 6], y se aconseja profilaxis antibiótica durante todo el trabajo de parto [6, 15]. Sin embargo, en la mayoría de las series se constata un aumento del índice de partos por cesárea (30-70%) [3, 6, 14, 15], debido a las posibles complicaciones maternas y fetales. El hígado trasplantado no es directamente responsable de este incremento de las tasas [14]. Así, en la serie de Raakow, el 80% de las cesáreas se realizó por sufrimiento fetal agudo [3].
Lactancia Casi todos los medicamentos inmunosupresores pasan a la leche por difusión pasiva, y su concentración en ella depende de la concentración materna y del peso molecular de cada molécula, de su liposolubilidad y de su capacidad de unión a las proteínas del plasma [28, 32]. Se han efectuado pocos estudios sobre las concentraciones de dichos compuestos en la leche; tampoco se conocen las dosis mínimas que permitirían la lactancia materna. De todos ellos, sólo los corticoides pueden usarse con libertad, pues su concentración en la leche es inferior al 10% de la concentración terapéutica en los niños [16, 38]. En cuanto a la azatioprina, la experiencia es insuficiente, si bien no se han descrito efectos indeseables en algunos lactantes que recibieron lactancia materna [39]. Las concentraciones de ciclosporina se revelan muy variables, según el método de administración utilizado y el momento respecto a la toma, pero a veces son superiores a las medidas en la sangre materna [36, 40-42]. Pese a la opinión negativa de los médicos, algunas pacientes han dado lactancia a sus hijos, y esos niños se encuentran bien después de un seguimiento máximo de 36 meses [40, 42]. En conjunto, la mayor parte de estas moléculas exige prudencia, y casi todos los autores contraindican la lactancia, aunque algunos lo hacen de un modo menos formal, basándose en la ausencia de efectos indeseables a
4
largo plazo en niños, pese a su larga exposición durante el embarazo a concentraciones superiores a las constatadas en la leche y por los bien conocidos beneficios de la lactancia materna [40, 42].
Anticoncepción No existe recomendación formal respecto a la anticoncepción. Los comprimidos de estrógenos y gestágenos están contraindicados, pues interfieren en la coagulación y la función hepática [4]. Aunque se empleen los gestágenos, a menudo se recomiendan la ligadura tubárica y el uso del preservativo [16].
■ Conclusión Así pues, el embarazo es posible en las pacientes sometidas a trasplante hepático, casi siempre con buen pronóstico materno y fetal. No obstante, estas pacientes presentan un exceso de mortalidad respecto a la población general, y la morbilidad asociada al injerto, a sus complicaciones o a su tratamiento, puede impedir que la enferma cuide de su hijo en las debidas condiciones [3]. Todos estos aspectos deben ser comentados con ella, y la decisión de iniciar la gestación ha de reflexionarse con detenimiento. La asistencia de estas pacientes debe ser multidisciplinar. Existe un riesgo mayor de bajo peso al nacer y de parto prematuro, pero, por el contrario, no hay aumento del riesgo de malformaciones con los tratamientos más utilizados. Para estas pacientes, lograr un embarazo a término con buenos resultados representa una victoria, y les presenta un futuro más prometedor. .
■ Bibliografìa [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7]
[8] [9]
[10] [11] [12] [13] [14]
Starzl TE, Marchioro TL, Van Kaulla KN, Hermann G, Brittain RS, Waddell WR. Homotransplantation of the liver in human. Surg Gynecol Obstet 1963;117:659-76. Walcott WO, Derick DE, Jolley JJ, Snyder DL. Successful pregnancy in a liver transplant patient. Am J Obstet Gynecol 1978;132:340-1. Raakow R, Neuhaus R, Buscher U, Schmidt S, Rayes N, Glanemann M, et al. Parenthood following liver transplantation. Transplant Proc 2001;33:1450-2. Mass K, Quint EH, Punch MR, Merion RM. Gynecological and reproductive function after liver transplantation. Transplantation 1996;62:476-9. Cundy TF, O’Grady JG, Williams R. Recovery of menstruation and pregnancy after liver transplantation. Gut 1990;31:337-8. Armenti VT, Herrine SK, Radomski JS, Moritz MJ. Pregnancy after liver transplantation. Liver Transpl 2000;6:671-85. Parolin MB, Rabinovitch I, Urbanetz AA, Scheidemantel C, Cat ML, Coelho JC. Impact of successful liver transplantation on reproductive function and sexuality in women with advanced liver disease. Transplant Proc 2004;36:943-4. Safadi R, Ilan Y, Jurim O, Schenker J, Galun E, Ashur Y, et al. Pregnancy and liver transplantation. Transplant Proc 1999; 31:1899-900. Alvin P, Muller J, Houssin D, Pras-Jude N, Chapuis Y, Courtecuisse V. Pregnancy and motherhood after liver transplantation in terminal autoimmune active hepatitis with primary amenorrhea. Gastroenterol Clin Biol 1989;13:1079-81. Jorgensen FS, Bock JE, Hansen BA, Kirkegaard P. Successful pregnancy after liver transplantation. Acta Obstet Gynecol Scand 1996;75:678-80. Laifer SA, Guido RS. Reproductive function and outcome of pregnancy after liver transplantation in women. Mayo Clin Proc 1995;70:388-94. Ville Y, Fernandez H, Samuel D, Bismuth H, Frydman R. Pregnancy after hepatic transplantation. 17 pregnancies. J Gynecol Obstet Biol Reprod 1992;21:691-6. Casele HL, Laifer SA. Association of pregnancy complications and choice of immunosuppressant in liver transplant patients. Transplantation 1998;65:581-3. Nagy S, Bush MC, Berkowitz R, Fishbein TM, GomezLobo V. Pregnancy outcome in liver transplant recipients. Obstet Gynecol 2003;102:121-8. Ginecología-Obstetricia
Embarazo después de un trasplante hepático ¶ E – 5-036-A-30
[15] Scantlebury V, Gordon R, Tzakis A, Koneru B, Bowman J, Mazzaferro V, et al. Childbearing after liver transplantation. Transplantation 1990;49:317-21. [16] Casele HL, Laifer SA. Pregnancy after liver transplantation. Semin Perinatol 1998;22:149-55. [17] Filipuzzi L, Douvier S, Favre JP, Mavel A, Feldman JP, Jahier J. Intrepretation of elevated transaminase levels in a pregnancy after a liver transplantation. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 1995;24:74-6. [18] Jain AB, Reyes J, Marcos A, Mazariegos G, Eghtesad B, Fontes PA, et al. Pregnancy after liver transplantation with tacrolimus immunosuppression: a single center’s experience update at 13 years. Transplantation 2003;76:827-32. [19] Roberts M, Brown AS, James OF, Davison JM. Interpretation of cyclosporin A levels in pregnancy following orthoptic liver transplantation. Br J Obstet Gynaecol 1995;102:570-2. [20] Ville Y, Fernandez H, Samuel D, Bismuth H, Frydman R. Pregnancy in liver transplant recipients: course and outcome in 19 cases. Am J Obstet Gynecol 1993;168(3Pt1):896-902. [21] Miller JC, Mastrobattista JM, Katz AR. Obstetrical and neonatal outcome in pregnancies after liver transplantation. Am J Perinatol 2000;17:299-302. [22] Pruvot FR, Declerck N, Valat-Rigot AS, Gambiez L, Canva V, Labalette M, et al. Pregnancy after liver transplantation: focusing on risks to the mother. Transplant Proc 1997;29: 2470-1. [23] Carr DB, Larson AM, Schmucker BC, Brateng DA, Carithers Jr. RL, Easterling TR. Maternal hemodynamics and pregnancy outcome in women with prior orthotopic liver transplantation. Liver Transpl 2000;6:213-21. [24] Giral M, Dantal J, Soulillou JP. Immunosuppressive treatment: surveillance, toxicity, prospects. Rev Prat 1994;44: 442-8. [25] Jain A, Venkataramanan R, Fung JJ, Gartner JC, Lever J, Balan V, et al. Pregnancy after liver transplantation under tacrolimus. Transplantation 1997;64:559-65. [26] Laifer SA, Darby MJ, Scantlebury VP, Harger JH, Caritis SN. Pregnancy and liver transplantation. Obstet Gynecol 1990;76: 1083-8. [27] Prevot A, Martini S, Guignard JP. In utero exposure to immunosuppressive drugs. Biol Neonate 2002;81:73-81. [28] Albengres E, Le Louet H, Tillement JP. Immunosuppressive drugs and pregnancy: experimental and clinical data. Transplant Proc 1997;29:2461-6. [29] Aghajafari F, Murphy K, Matthews S, Ohlsson A, Amankwah K, Hannah M. Repeated doses of antenatal corticosteroids in animals: a systematic review. Am J Obstet Gynecol 2002;186:843-9.
[30] Karlsson R, Kallio J, Toppari J, Scheinin M, Kero P. Antenatal and early postnatal dexamethasone treatment decreases cortisol secretion in preterm infants. Horm Res 2000;53: 170-6. [31] Conte D, Fraquelli M, Prati D, Colucci A, Minola E. Prevalence and clinical course of chronic hepatitis C virus (HCV) infection and rate of HCV vertical transmission in a cohort of 15,250 pregnant women. Hepatology 2000;31: 751-5. [32] Armenti VT, Moritz MJ, Cardonick EH, Davison JM. Immunosuppression in pregnancy: choices for infant and maternal health. Drugs 2002;62:2361-75. [33] Kainz A, Harabacz I, Cowlrick IS, Gadgil SD, Hagiwara D. Review of the course and outcome of 100 pregnancies in 84 women treated with tacrolimus. Transplantation 2000;70: 1718-21. [34] Jankowska I, Oldakowska-Jedynak U, Jabiry-Zieniewicz Z, Cyganek A, Pawlowska J, Teisseyre M, et al. Absence of teratogenicity of sirolimus used during early pregnancy in a liver transplant recipient. Transplant Proc 2004;36:3232-3. [35] Le Ray C, Coulomb A, Elefant E, Frydman R, Audibert F. Mycophenolate mofetil in pregnancy after renal transplantation: a case of major fetal malformations. Obstet Gynecol 2004;103(5Pt2):1091-4. [36] Armenti VT, Radomski JS, Moritz MJ, Gaughan WJ, Philips LZ, McGrory CH, et al. Report from the National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR): outcomes of pregnancy after transplantation. Clin Transpl 2002:121-30. [37] Penn I, Makowski EL, Harris P. Parenthood following renal and hepatic transplantation. Transplantation 1980;30:397400. [38] Ito S. Drug therapy for breast-feeding women. N Engl J Med 2000;343:118-26. [39] Grekas DM, Vasiliou SS, Lazarides AN. Immunosuppressive therapy and breast-feeding after renal transplantation. Nephron 1984;37:68. [40] Thiru Y, Bateman DN, Coulthard MG. Successful breast feeding while mother was taking cyclosporin. BMJ 1997;315: 463. [41] Flechner SM, Katz AR, Rogers AJ, Van Buren C, Kahan BD. The presence of cyclosporine in body tissues and fluids during pregnancy. Am J Kidney Dis 1985;5:60-3. [42] Nyberg G, Haljamae U, Frisenette-Fich C, Wennergren M, Kjellmer I. Breast-feeding during treatment with cyclosporine. Transplantation 1998;65:253-5.
V. Houfflin Debarge ([email protected]). Service de gynécologie-obstétrique. S. Dharancy. Service des maladies de l’appareil digestif et de la nutrition, CHRU, 2, rue Oscar-Lambret, 59037 Lille cedex, France. A. Bourgain. Service de gynécologie-obstétrique. A.-F. Dalmas. Département d’anesthésie, CHRU, 2, rue Oscar-Lambret, 59037 Lille cedex, France. J.-P. Dubos. Unité de transplantation, CHRU, 2, rue Oscar-Lambret, 59037 Lille cedex, France. F.-R. Pruvot. Service de pédiatrie en maternité, CHRU, 2, rue Oscar-Lambret, 59037 Lille cedex, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Houfflin Debarge V., Dharancy S., Bourgain A., Dalmas A.-F., Dubos J.-P., Pruvot F.-R. Grossesse après transplantation hépatique. EMC (Elsevier SAS, Paris), Obstétrique, 5-036-A-30, 2005.
Disponible en www.emc-consulte.com (sitio en francés) Título del artículo: Grossesse après transplantation hépatique Algoritmos
Ginecología-Obstetricia
Ilustraciones complementarias
Vídeos / Animaciones
Aspectos legales
Información al paciente
Informaciones complementarias
Autoevaluación
5