- Email: [email protected]
Encefalitis límbica: una entidad hasta ahora poco conocida
G Model MEDCLI-3469; No. of Pages 2
ARTICLE IN PRESS Med Clin (Barc). 2015;xxx(xx):xxx–xxx
www.elsevier.es/medicinaclinica
Carta al Editor
Encefalitis límbica: una entidad hasta ahora poco conocida Limbic encephalitis: a poorly known disease Sr. Editor: La encefalitis límbica (EL) es un proceso inflamatorio cerebral que afecta especialmente al hipocampo y la amígdala. Existe un subgrupo de EL que presenta anticuerpos (Ac) frente a la descarboxilaxa del ácido glutámico (anti-GAD), y que aparece en pacientes con diabetes mellitus tipo I autoinmune (DMT1A). ˜ Paciente de 35 anos con historia de vitíligo, enfermedad de Graves-Basedow y DMT1A de mal control, que ya en el momento de su diagnóstico presentaba Ac anti-GAD+. Había recibido tratamiento por su hipertiroidismo con radioyodo. Consulta por ˜ ˜ más tarde espasmos musculares 15 anos después, y un ano ingresa ante hipoglucemias y crisis comiciales. Se observó una anemia megaloblástica, y se inició tratamiento con vitamina B12 im. Por mal control de las crisis tónico-clónicas generalizadas precisó sedación y ventilación mecánica. Neurológicamente permaneció con apertura ocular ocasional, hipertonía de hemicuerpo izquierdo, crisis generalizadas y síntomas disautonómicos (hipotensión, bradicardia e hipotermia). Un TAC craneal fue normal, y en una RM se observaron múltiples lesiones difusas. En los electroencefalogramas no se observó actividad epileptiforme, y el líquido cefalorraquídeo (LCR) fue normal. Los cultivos microbiológicos y serologías habituales en sangre y LCR, la proteína 14-3-3 para enfermedad priónica, un TAC de cuerpo entero y los marcadores tumorales, fueron también normales o negativos. Los Ac anti-GAD en suero y LCR fueron positivos a título alto (1.135 U/ml; N: 5-10 U/ml), mientras que el resto de Ac antineuropilo (antirreceptor NMDA, AMPA, GABA, LGI1 y CASPR2), fueron negativos. La paciente fue diagnosticada de una EL por Ac anti-GAD, y recibió tratamiento con bolos de 1 g de metilprednisolona, inmunoglobulinas (0,4 mg/kg cada 5 días), 7 sesiones de plasmaféresis, rituximab y, finalmente, ciclofosfamida, sin mejoría. Una RM craneal de control mostró severa atrofia generalizada sin signos de actividad, persistiendo los Ac anti-GAD a más de 2.000 mU/ml. La enferma falleció a los 6 meses por complicaciones infecciosas, sin realizarse la necropsia. La EL autoinmune se caracteriza por alteraciones de la memoria a corto plazo, crisis comiciales y sintomatología psiquiátrica por afectación del sistema límbico. El diagnóstico es de exclusión, lo que obliga a descartar infecciones, y específicamente por la forma de presentación y similitud en la neuroimagen, una enfermedad priónica. Se han descrito pacientes con EL con elevación de la proteína 14-3-31 . En la EL existen varios Ac implicados en su patogenia
dirigidos frente a antígenos de superficie, o intracelulares como los anti-GAD2 . La enzima citoplasmática glutámico-decarboxilasa (GAD) acelera la conversión del ácido glutámico a ácido gammaaminobutírico (GABA), neurotransmisor inhibidor. Los Acs inducen la disminución de los niveles de GABA a nivel neuronal, produciendo un disbalance entre la excitación e inhibición neuronal, provocando las crisis comiciales3 . A diferencia de otros Ac antineuronales, los anti-GAD no se consideran paraneoplásicos. Las manifestaciones sindrómicas neurológicas son variables, e incluyen desde el síndrome de hombre rígido, a la hipertonía difusa, ataxias cerebelosas, epilepsias y mioclonias. Característicamente los enfermos presentan disautonomía con arritmias, diaforesis y retención urinaria4 . Los hallazgos característicos de la EI en la RM son la hiperintensidad en fases iniciales y posterior atrofia5 . Hasta un 60% de los pacientes con DMT1A presentan Ac antiGAD, pero no se sabe que es lo que les predispone para una ˜ porcentaje desarrollarán esta complicación. EL; solo un pequeno Algunos autores consideran de mayor riesgo para presentar una EL los pacientes con epilepsias refractarias atípicas, en asociación o no con DMT1A, y ataxia cerebelosa, y en ellos aconsejan la determinación de Ac anti-GAD6 . El pronóstico es grave y el trata˜ miento no está establecido. Se recomienda, basándose en pequenas series, un tratamiento inmunosupresor agresivo con dosis altas de corticoides, inmunoglobulinas y plasmaféresis, sin que esté clara su eficacia7 . La respuesta al tratamiento inmunosupresor podría guardar correlación con los niveles de hemoglobina glucosilada, de tal forma que niveles bajos se asociarían con una mayor ˜ eficacia8 . Resenar que las EL también se pueden asociar a otras enfermedades autoinmunes órgano-específicas, como el caso que presentamos9 . En pacientes con DMT1A y Ac anti-GAD, y en particular en aquellos con otras enfermedades autoinmunes, el desarrollo de clínica neurológica debería hacer que consideramos una EL. Su retraso diagnóstico conlleva en la mayor parte de los casos un desenlace fatal10 , por lo que su conocimiento y sospecha, podría hacer que se diagnosticaran precozmente y, por tanto, tener mejor pronóstico. Bibliografía 1. Chang CC, Eggers SD, Johnson JK, Haman A, Miller BL, Geschwind MD. Anti-GAD antibody cerebellar ataxia mimicking Creutzfeldt-Jakob disease. Clin Neurol Neurosurg. 2007;109:54–7. 2. Machado S, Pinto AN, Irani SR. What should you know about limbic encephalitis. Arq Neuropsiquiatr. 2012;70:817–22. 3. Verrotti A, Scaparrotta A, Olivieri C, Chiarelli F. Seizures and type 1 diabetes mellitus: Current state of knowledge. Eur J Endocrinol. 2012;167: 749–58. 4. Vincent A, Bien CG, Irani SR, Waters P. Autoantibodies associated with diseases of the CNS: New developments and future challenges. Lancet Neurol. 2011;10:759–72. 5. Sureka J, Jakkani RK. Clinico-radiological spectrum of bilateral temporal lobe hyperintensity: A retrospective review. Br J Radiol. 2012;85:e782–92.
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.11.027 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2015 Elsevier Espana,
Cómo citar este artículo: Martínez Zapico A, et al. Encefalitis límbica: una entidad hasta ahora poco conocida. Med Clin (Barc). 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.11.027
G Model MEDCLI-3469; No. of Pages 2 2
ARTICLE IN PRESS Carta al Editor / Med Clin (Barc). 2015;xxx(xx):xxx–xxx
6. Fernandes M, Munhoz RP, Carrilho PE, Arruda WO, Lorenzoni PJ, Scola RH, et al. Neurological disorders associated with glutamic acid decarboxylase antibodies: A Brazilian series. Arq Neuropsiquiatr. 2012;7:657–61. 7. Asztely F, Kumlien E. The diagnosis and treatment of limbic encephalitis. Acta Neurol Scand. 2012;126:365–75. 8. Lopez-Sublet M, Bihan H, Reach G, Dupont S, Didelot A, Mourad JJ, et al. Limbic encephalitis and type 1 diabetes with glutamic acid decarboxylase 65 (GAD65) autoimmunity: Improvement with high-dose intravenous immunoglobulin therapy. Diabetes Metab. 2012;38:273–5. 9. Bayreuther C, Hieronimus S, Ferrari P, Thomas P, Lebrun C. Auto-immune cerebellar ataxia with anti-GAD antibodies accompanied by de novo late-onset type 1 diabetes mellitus. Diabetes Metab. 2008;34:386–8. ˜ H, Gresa-Arribas N, Blanco Y, Martínez-Hernández E, Sabater L, Petit10. Arino Pedrol M, et al. Cerebellar ataxia and glutamic acid decarboxylase antibodies: Immunologic profile and long-term effect of immunotherapy. JAMA Neurol. 2014;71:1009–16.
Aleida Martínez Zapico a,∗ , Laura Martínez Rodríguez b , Germán Morís de la Tassa b y Luis Caminal Montero a a
Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, Asturias, Espa˜ na b Servicio de Neurología, Hospital Universitario Central de Asturias, na Oviedo, Asturias, Espa˜ ∗ Autor para correspondencia. Correos electrónicos: [email protected], [email protected] (A. Martínez Zapico).
Cómo citar este artículo: Martínez Zapico A, et al. Encefalitis límbica: una entidad hasta ahora poco conocida. Med Clin (Barc). 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.11.027
ARTICLE IN PRESS Med Clin (Barc). 2015;xxx(xx):xxx–xxx
www.elsevier.es/medicinaclinica
Carta al Editor
Encefalitis límbica: una entidad hasta ahora poco conocida Limbic encephalitis: a poorly known disease Sr. Editor: La encefalitis límbica (EL) es un proceso inflamatorio cerebral que afecta especialmente al hipocampo y la amígdala. Existe un subgrupo de EL que presenta anticuerpos (Ac) frente a la descarboxilaxa del ácido glutámico (anti-GAD), y que aparece en pacientes con diabetes mellitus tipo I autoinmune (DMT1A). ˜ Paciente de 35 anos con historia de vitíligo, enfermedad de Graves-Basedow y DMT1A de mal control, que ya en el momento de su diagnóstico presentaba Ac anti-GAD+. Había recibido tratamiento por su hipertiroidismo con radioyodo. Consulta por ˜ ˜ más tarde espasmos musculares 15 anos después, y un ano ingresa ante hipoglucemias y crisis comiciales. Se observó una anemia megaloblástica, y se inició tratamiento con vitamina B12 im. Por mal control de las crisis tónico-clónicas generalizadas precisó sedación y ventilación mecánica. Neurológicamente permaneció con apertura ocular ocasional, hipertonía de hemicuerpo izquierdo, crisis generalizadas y síntomas disautonómicos (hipotensión, bradicardia e hipotermia). Un TAC craneal fue normal, y en una RM se observaron múltiples lesiones difusas. En los electroencefalogramas no se observó actividad epileptiforme, y el líquido cefalorraquídeo (LCR) fue normal. Los cultivos microbiológicos y serologías habituales en sangre y LCR, la proteína 14-3-3 para enfermedad priónica, un TAC de cuerpo entero y los marcadores tumorales, fueron también normales o negativos. Los Ac anti-GAD en suero y LCR fueron positivos a título alto (1.135 U/ml; N: 5-10 U/ml), mientras que el resto de Ac antineuropilo (antirreceptor NMDA, AMPA, GABA, LGI1 y CASPR2), fueron negativos. La paciente fue diagnosticada de una EL por Ac anti-GAD, y recibió tratamiento con bolos de 1 g de metilprednisolona, inmunoglobulinas (0,4 mg/kg cada 5 días), 7 sesiones de plasmaféresis, rituximab y, finalmente, ciclofosfamida, sin mejoría. Una RM craneal de control mostró severa atrofia generalizada sin signos de actividad, persistiendo los Ac anti-GAD a más de 2.000 mU/ml. La enferma falleció a los 6 meses por complicaciones infecciosas, sin realizarse la necropsia. La EL autoinmune se caracteriza por alteraciones de la memoria a corto plazo, crisis comiciales y sintomatología psiquiátrica por afectación del sistema límbico. El diagnóstico es de exclusión, lo que obliga a descartar infecciones, y específicamente por la forma de presentación y similitud en la neuroimagen, una enfermedad priónica. Se han descrito pacientes con EL con elevación de la proteína 14-3-31 . En la EL existen varios Ac implicados en su patogenia
dirigidos frente a antígenos de superficie, o intracelulares como los anti-GAD2 . La enzima citoplasmática glutámico-decarboxilasa (GAD) acelera la conversión del ácido glutámico a ácido gammaaminobutírico (GABA), neurotransmisor inhibidor. Los Acs inducen la disminución de los niveles de GABA a nivel neuronal, produciendo un disbalance entre la excitación e inhibición neuronal, provocando las crisis comiciales3 . A diferencia de otros Ac antineuronales, los anti-GAD no se consideran paraneoplásicos. Las manifestaciones sindrómicas neurológicas son variables, e incluyen desde el síndrome de hombre rígido, a la hipertonía difusa, ataxias cerebelosas, epilepsias y mioclonias. Característicamente los enfermos presentan disautonomía con arritmias, diaforesis y retención urinaria4 . Los hallazgos característicos de la EI en la RM son la hiperintensidad en fases iniciales y posterior atrofia5 . Hasta un 60% de los pacientes con DMT1A presentan Ac antiGAD, pero no se sabe que es lo que les predispone para una ˜ porcentaje desarrollarán esta complicación. EL; solo un pequeno Algunos autores consideran de mayor riesgo para presentar una EL los pacientes con epilepsias refractarias atípicas, en asociación o no con DMT1A, y ataxia cerebelosa, y en ellos aconsejan la determinación de Ac anti-GAD6 . El pronóstico es grave y el trata˜ miento no está establecido. Se recomienda, basándose en pequenas series, un tratamiento inmunosupresor agresivo con dosis altas de corticoides, inmunoglobulinas y plasmaféresis, sin que esté clara su eficacia7 . La respuesta al tratamiento inmunosupresor podría guardar correlación con los niveles de hemoglobina glucosilada, de tal forma que niveles bajos se asociarían con una mayor ˜ eficacia8 . Resenar que las EL también se pueden asociar a otras enfermedades autoinmunes órgano-específicas, como el caso que presentamos9 . En pacientes con DMT1A y Ac anti-GAD, y en particular en aquellos con otras enfermedades autoinmunes, el desarrollo de clínica neurológica debería hacer que consideramos una EL. Su retraso diagnóstico conlleva en la mayor parte de los casos un desenlace fatal10 , por lo que su conocimiento y sospecha, podría hacer que se diagnosticaran precozmente y, por tanto, tener mejor pronóstico. Bibliografía 1. Chang CC, Eggers SD, Johnson JK, Haman A, Miller BL, Geschwind MD. Anti-GAD antibody cerebellar ataxia mimicking Creutzfeldt-Jakob disease. Clin Neurol Neurosurg. 2007;109:54–7. 2. Machado S, Pinto AN, Irani SR. What should you know about limbic encephalitis. Arq Neuropsiquiatr. 2012;70:817–22. 3. Verrotti A, Scaparrotta A, Olivieri C, Chiarelli F. Seizures and type 1 diabetes mellitus: Current state of knowledge. Eur J Endocrinol. 2012;167: 749–58. 4. Vincent A, Bien CG, Irani SR, Waters P. Autoantibodies associated with diseases of the CNS: New developments and future challenges. Lancet Neurol. 2011;10:759–72. 5. Sureka J, Jakkani RK. Clinico-radiological spectrum of bilateral temporal lobe hyperintensity: A retrospective review. Br J Radiol. 2012;85:e782–92.
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.11.027 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2015 Elsevier Espana,
Cómo citar este artículo: Martínez Zapico A, et al. Encefalitis límbica: una entidad hasta ahora poco conocida. Med Clin (Barc). 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.11.027
G Model MEDCLI-3469; No. of Pages 2 2
ARTICLE IN PRESS Carta al Editor / Med Clin (Barc). 2015;xxx(xx):xxx–xxx
6. Fernandes M, Munhoz RP, Carrilho PE, Arruda WO, Lorenzoni PJ, Scola RH, et al. Neurological disorders associated with glutamic acid decarboxylase antibodies: A Brazilian series. Arq Neuropsiquiatr. 2012;7:657–61. 7. Asztely F, Kumlien E. The diagnosis and treatment of limbic encephalitis. Acta Neurol Scand. 2012;126:365–75. 8. Lopez-Sublet M, Bihan H, Reach G, Dupont S, Didelot A, Mourad JJ, et al. Limbic encephalitis and type 1 diabetes with glutamic acid decarboxylase 65 (GAD65) autoimmunity: Improvement with high-dose intravenous immunoglobulin therapy. Diabetes Metab. 2012;38:273–5. 9. Bayreuther C, Hieronimus S, Ferrari P, Thomas P, Lebrun C. Auto-immune cerebellar ataxia with anti-GAD antibodies accompanied by de novo late-onset type 1 diabetes mellitus. Diabetes Metab. 2008;34:386–8. ˜ H, Gresa-Arribas N, Blanco Y, Martínez-Hernández E, Sabater L, Petit10. Arino Pedrol M, et al. Cerebellar ataxia and glutamic acid decarboxylase antibodies: Immunologic profile and long-term effect of immunotherapy. JAMA Neurol. 2014;71:1009–16.
Aleida Martínez Zapico a,∗ , Laura Martínez Rodríguez b , Germán Morís de la Tassa b y Luis Caminal Montero a a
Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, Asturias, Espa˜ na b Servicio de Neurología, Hospital Universitario Central de Asturias, na Oviedo, Asturias, Espa˜ ∗ Autor para correspondencia. Correos electrónicos: [email protected], [email protected] (A. Martínez Zapico).
Cómo citar este artículo: Martínez Zapico A, et al. Encefalitis límbica: una entidad hasta ahora poco conocida. Med Clin (Barc). 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.11.027