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Encéphalopathie hyperammoniémique induite par le valproate de sodium
Lettres h la r6daction
L'association fi~vre boutonneuse mdditerran6enne et d6ficit enzymatique 6rythrocytaire en G6PD a ddj?a 6t6 d6crite de rares fois dans la litt6rature [3]. La relation entre ces deux pathologies n'a pas encore 5 ce jour 6t6 expliqu6e. Ce d6ficit enzymatique 6rythrocytaire semble cr6er un terrain favorable ~t l'installation de cette rickettsiose. I1 est important compte tenu du tr~s mauvais pronostic de la forme maligne de la fi~vre boutonneuse m6diterran6enne, que le praticien soit inform6 de cette association pathologique avec le d6ficit en G6PD. 1 George F, Brouqui P, Boffa MC, Mutin M, Drancourt M, Brisson C. Demonstration of Rickettsia conorii-induced endothelial injury in vivo by measuring circulating endothelial cells, thrombomodulin and Von Willebrand Factor in patients with Mediterranean Spotted Fever. Blood 1993; 82 2 Raoult D, Perrimont H, Lena D et al. Haemolysis with Mediten'anean spotted fever and glucose 6 phosphate deshydrogenase deficiency. Trans Roy Soc Trop Med Hyg 1986; 80:961-2 3 Raoult D. Rickettsioses en dehors de la fi~vre Q. Encycl MddChir (Paris), Maladies Infectieuses 8077 G 10-3-1988 Rev M~d Interne (1994) 15, 362-363
mmm
Enc~phalopathie hyperammoni~mique induite par le valproate de sodium JM Kerleau, PA Bohu, F H6ron, ND Manchon, J Bourreille* Clinique midicale, h@ital de Bois-Guillaume, CHU, 76031 Rouen Cedex, France
(Regu le 16 d6cembre 1993 ; accept6 le 12 janvier 1994) Le valproate de sodium I (VPA) peut, en dehors de toute h6patopathie, induire un coma hyperammoni6mique trbs proche de l'enc6phalopathie portocave [1-3]. A l'occasion d'une observation, nous souhaitons rappeler cet effet secondaire encore m6connu.
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de 1 500 mg/j, tandis que les barbituriques 6taient poursuivis jusqu'~ l'obtention de taux th6rapeutique de VPA. Au 3 e jour, s'installaient des troubles de la conscience 6voluant progressivement jusqu'au coma. L'examen clinique ne retrouvait aucun signe neurologique focalis6 mais il existait un ast6rixis, l'61ectroenc6phalogramme (EEG) montrait une activit6 lente, diffuse, continue sans asym6trie ni d6charge paroxystique. Le scanner c6r6bral avec injection 6tait normal. Sur le plan biologique, il n ' y avait ni insuffisance r6nale (cr6atinine 61 g mol/1) ni atteinte h6patique (taux de prothrombine : 100%; ASAT : 23 U1/1; ALAT : 22 U1/1). L'ammonidmie 6tait cependant trbs augment6e 341 gmol/1 (normale : 11-35). Les taux sanguins de VPA et de PBA 6taient respectivement de 8 0 g g / m l (zone thdrapeutique : 50-100) et de 33 g g / m l (zone th6rapeutique : 15-40). A la suite de l'arrat du traitement par le VPA et le PBA, l'6tat de conscience se normalisait ?~ 48 heures et l'ammoni6mie diminuait rapidement. sa sortie 10 jours plus tard la malade 6tait mise sous phdnyto~ne, elle allait bien, l'ammoni6mie ainsi que I'EEG 6talent normaux.
Discussion L'acide valpro~'que entraine constamment en dehors d'un dysfonctionnement hdpatique ou d'une h6patotoxicit6 6ventuelle [4] une hyperammoni6mie. G6n6ralement mod6rde et bien tol6r6e, celle-ci peut toutefois s'accompagner de troubles neurologiques, astdrixis, 6tat stuporeux, enc6phalopathie et coma [3]. Le m6canisme de l'hyperammoni6mie induite par le VPA est bien connu. Afin de pouvoir entrer dans le cycle de l'ur6ogen~se, l'ammoniaque doit ~tre transform6 en carbamyl phosphate sous l'influence de la carbamyl phosphate synth6tase (CPS). Cette enzyme est d6pendante de la prdsence de N ac6tyl glutamate dont la formation requiert l'intervention de la N ac6tyl glutamate synth6tase (NAGS). L'acide valpro~que en inhibant soit la CPS [2], soit la NAGS [5] dans la mitochondrie hdpatocytaire entralne une diminution de la transformation de l'ammoniaque en carbamyl phosphate et donc son accumulation plasmatique (fig 1).
NH3
C°S +
Observation \~%
Une femme de 67 ans, traitde depuis 30 ans par 15 cg/j de ph6nobarbital (PBA) pour une 6pilepsie g6n6ralis6e apparue dans les suites d'nn traumatisme crfinien a 6t6 hospitalis6e en urgence pour une crise convulsive g6n6ralis6e grand real justifiant une modification de la th6rapeutique anticomitiale. Du VPA a 6t6 prescrit h la dose
~
~ ~
---"--~1
5|~| Carbamylphosphate
Cycle de
I'ur6ogen~se
N-ac~tylglutamate %
~*'.- NAGS --...-T
I
N-Glutamate + A
I CoA
Fig 1. Acide valproYqueet cycle de l'ur6e. CPS : carbamyl phos*Correspondance : Pr J Bourreille, m~me adresse.
1D6pakine, Laboratoire Labaz.
phate synth6tase ; NAGS : N ac6tylglutamate synth6tase ; VPA : valproate de sodiuum.
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Lettres h la r6daction
Des comas hyperammoni6miques induits par le VPA en monoth6rapie ont 6t6 rapport6s chez l'enfant ou l'adulte jeune, ils r6v~lent un d6ficit cong6nital partiel et latent en l'une des enzymes de l'ur6ogenbse (CPS et ornithine transcarbamylase essentiellement) [5, 6]. Des enc6phalopathies stuporeuses avec hyperammoni6mie ont 6t6 6galement d6crites, en l'absence d'enzymopathie d6celable lorsque le VPA est associ6 aux barbituriques, comme clans notre observation [6]. Le r61e du ph6nobarbital n'est pas clairement pr6cis6, mais il pourrait intervenir par induction ou par potentialisation des voies m6taboliques accessoires du VPA. Ces complications neurologiques sont rares (une pour 5 000 prescriptions), elles surviennent en g6n6ral h Finduction du traitement, en l'absence de surdosage th6rapeutique. Elles r6gressent habituellement h l'arr~t de l'acide valproique [3]. 1 Zaret BS, Beckner RR, Marini AM, Wagle W, Passarelli C. Sodium valproate induced hyperammoniemia without clinical hepatic dysfunction. Neurology 1982; 32:206-8 2 Hjelm M, Oberholzer V, Seakins J, Thomas S, Kay JDS. Valproate-induced inhibition of urea synthesis and hyperammoniemia in healthy subjects. Lancet 1987;ii:859 3 Duarte J, Macias S, Coria F, Fernandez E, Claveria LE. Valproate-induced coma : case report and literature review. Ann Pharmacother 1993;27:582-3 4 Le Bihan G, Coquerel A, Houssin D et al. Insuffisance h6pafique aigu~ mortelle au cours d'un traitement par le valproate de sodium. Gastroent6rol Clin Biol 1982;6:477-81 5 Kamoun PP, Rabier D. Valproate-induced inhibition of urea synthesis. Lancet 1987;i:48 6 Verbiest HBC, Straver JS, Colombo JP, Vandervijver JCM, Van Woerkom TCAM. Carbamyl phosphate synthetase-1 deficiency discovered after valproic acid-induced coma. Acta Neurol Scand 1992;86:275-9 Rev Mdd Interne (1994) 15, 363-364
•
•
•
Myoclonies de repos et d'action induites par la pip6razine A Drouet, J Valance Service de neurologie, h6pital d'instruction des armdes Sainte-Anne, 83800 Toulon Naval, France
(Re~u le 5 octobre 1993; accept6 le 31 janvier 1994) L'effet neurotoxique de la piperazine, employ6e dans plusieurs m6dications [1-3] est un ph6nom~ne anciennement connu mais qui demeure relativement rare, m6ritant d'etre soulign6 dans une observation o~ sont not6es quelques particularit6s.
Observation Une femme de 50 ans, sans ant6c6dent particulier ni traitement habituel, re9oit de la pip6razine (Pip6razine Adrian sirop), 5 la posologie journali~re de six cuill~res caf6 pendant 5 jours pour une oxyurose intestinale, repr6sentant pour la cure, une dose totale cumulative de 9,9 g de pip6razine base. Au 3 e jour de traitement vont appara~tre des myoclonies de plus en plus fr6quentes et 6tendues puis, 2 jours plus tard, une diplopie transitoire et des difficult6s h la marche, conduisant ~t son hospitalisation. A l'examen, les myoclonies sont parcellaires et segmentaires, uni- ou bilat6rales, pr6dominant nettement aux membres sup6rieurs ainsi qu'~t la musculature cervicale, intermittentes, pr6sentes au repos mais renforc6es par les activit6s musculaires (mouvement, posture, attitude). La marche et la station debout sont g~h6es plus par une ataxie c6r6belleuse mod6r6e que par les myoclonies d'action. En revanche, il n'existe pas de syndrome confusionnel ni de trouble de la vigilance. Le reste de l'examen clinique est normal, avec un poids de 65 kg. Le bilan biologique sanguin se montre comme anomalie qu'une an6mie microcytaire ferriprive (Hb = 11,3 g/dl; VGM = 70,4 ~t3; ferritin6mie = 10 gCOP5.g/1 [N : 20-180]) et une 6sinophilie mod6r6e (580/mm3). Le scanner X c6r6bral est normal; en revanche, l'61ectroenc6phalogramme (EEG) montre une surcharge lente et une activit6 irritative bilat6rale et sym6trique (fig 1). La gu6rison est obtenue progressivement en 4 jours, avec normalisation 16g~rement plus tardive de I'EEG.
Commentaires Diverses manifestations neurologiques ind6sirables li6es ~t la piperazine ont 6t6 rapport6es [1-3] : des myoclonies d'intention et d'action; des manifestations neuropsychiatriques diverses (troubles de la m6moire, de la conscience); des hallucinations visuelles et auditives; parfois des troubles du caractbre; des crises comitiales ; une ataxie c6r6belleuse. On retrouve dans notre observation un syndrome c6r6belleux associ6 ~ des myoclonies, lesquelles sont particulibres par leur persistance au repos [2]. Par ailleurs notre patiente ne pr6sentait aucun des facteurs rapport6s comme pouvant favoriser une intoxication [1-3] : ceux li6s au m6dicament, soit un surdosage soit une association en particulier avec un psychotrope ; ceux li6s au terrain : fragilit6 des figes extremes, d6t6rioration intellectuelle ou autre processus 16sionnel c6r6brom6ning6, comitialit6 ant6rieure, insuffisance r6nale. I1 existe donc probablement, comme l'indique notre observation, une susceptibilit6 individuelle, ind6pendante des facteurs pr6cit6s et de caractOre impr6visible. I1 faut donc penser ~ interrompre ce traitement, devant des signes neurologiques prot6iformes, m~me quand il n'existe pas de facteur de risque, ce qui permettra une gu6rison sans s6quelle.
L'association fi~vre boutonneuse mdditerran6enne et d6ficit enzymatique 6rythrocytaire en G6PD a ddj?a 6t6 d6crite de rares fois dans la litt6rature [3]. La relation entre ces deux pathologies n'a pas encore 5 ce jour 6t6 expliqu6e. Ce d6ficit enzymatique 6rythrocytaire semble cr6er un terrain favorable ~t l'installation de cette rickettsiose. I1 est important compte tenu du tr~s mauvais pronostic de la forme maligne de la fi~vre boutonneuse m6diterran6enne, que le praticien soit inform6 de cette association pathologique avec le d6ficit en G6PD. 1 George F, Brouqui P, Boffa MC, Mutin M, Drancourt M, Brisson C. Demonstration of Rickettsia conorii-induced endothelial injury in vivo by measuring circulating endothelial cells, thrombomodulin and Von Willebrand Factor in patients with Mediterranean Spotted Fever. Blood 1993; 82 2 Raoult D, Perrimont H, Lena D et al. Haemolysis with Mediten'anean spotted fever and glucose 6 phosphate deshydrogenase deficiency. Trans Roy Soc Trop Med Hyg 1986; 80:961-2 3 Raoult D. Rickettsioses en dehors de la fi~vre Q. Encycl MddChir (Paris), Maladies Infectieuses 8077 G 10-3-1988 Rev M~d Interne (1994) 15, 362-363
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Enc~phalopathie hyperammoni~mique induite par le valproate de sodium JM Kerleau, PA Bohu, F H6ron, ND Manchon, J Bourreille* Clinique midicale, h@ital de Bois-Guillaume, CHU, 76031 Rouen Cedex, France
(Regu le 16 d6cembre 1993 ; accept6 le 12 janvier 1994) Le valproate de sodium I (VPA) peut, en dehors de toute h6patopathie, induire un coma hyperammoni6mique trbs proche de l'enc6phalopathie portocave [1-3]. A l'occasion d'une observation, nous souhaitons rappeler cet effet secondaire encore m6connu.
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de 1 500 mg/j, tandis que les barbituriques 6taient poursuivis jusqu'~ l'obtention de taux th6rapeutique de VPA. Au 3 e jour, s'installaient des troubles de la conscience 6voluant progressivement jusqu'au coma. L'examen clinique ne retrouvait aucun signe neurologique focalis6 mais il existait un ast6rixis, l'61ectroenc6phalogramme (EEG) montrait une activit6 lente, diffuse, continue sans asym6trie ni d6charge paroxystique. Le scanner c6r6bral avec injection 6tait normal. Sur le plan biologique, il n ' y avait ni insuffisance r6nale (cr6atinine 61 g mol/1) ni atteinte h6patique (taux de prothrombine : 100%; ASAT : 23 U1/1; ALAT : 22 U1/1). L'ammonidmie 6tait cependant trbs augment6e 341 gmol/1 (normale : 11-35). Les taux sanguins de VPA et de PBA 6taient respectivement de 8 0 g g / m l (zone thdrapeutique : 50-100) et de 33 g g / m l (zone th6rapeutique : 15-40). A la suite de l'arrat du traitement par le VPA et le PBA, l'6tat de conscience se normalisait ?~ 48 heures et l'ammoni6mie diminuait rapidement. sa sortie 10 jours plus tard la malade 6tait mise sous phdnyto~ne, elle allait bien, l'ammoni6mie ainsi que I'EEG 6talent normaux.
Discussion L'acide valpro~'que entraine constamment en dehors d'un dysfonctionnement hdpatique ou d'une h6patotoxicit6 6ventuelle [4] une hyperammoni6mie. G6n6ralement mod6rde et bien tol6r6e, celle-ci peut toutefois s'accompagner de troubles neurologiques, astdrixis, 6tat stuporeux, enc6phalopathie et coma [3]. Le m6canisme de l'hyperammoni6mie induite par le VPA est bien connu. Afin de pouvoir entrer dans le cycle de l'ur6ogen~se, l'ammoniaque doit ~tre transform6 en carbamyl phosphate sous l'influence de la carbamyl phosphate synth6tase (CPS). Cette enzyme est d6pendante de la prdsence de N ac6tyl glutamate dont la formation requiert l'intervention de la N ac6tyl glutamate synth6tase (NAGS). L'acide valpro~que en inhibant soit la CPS [2], soit la NAGS [5] dans la mitochondrie hdpatocytaire entralne une diminution de la transformation de l'ammoniaque en carbamyl phosphate et donc son accumulation plasmatique (fig 1).
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C°S +
Observation \~%
Une femme de 67 ans, traitde depuis 30 ans par 15 cg/j de ph6nobarbital (PBA) pour une 6pilepsie g6n6ralis6e apparue dans les suites d'nn traumatisme crfinien a 6t6 hospitalis6e en urgence pour une crise convulsive g6n6ralis6e grand real justifiant une modification de la th6rapeutique anticomitiale. Du VPA a 6t6 prescrit h la dose
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5|~| Carbamylphosphate
Cycle de
I'ur6ogen~se
N-ac~tylglutamate %
~*'.- NAGS --...-T
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N-Glutamate + A
I CoA
Fig 1. Acide valproYqueet cycle de l'ur6e. CPS : carbamyl phos*Correspondance : Pr J Bourreille, m~me adresse.
1D6pakine, Laboratoire Labaz.
phate synth6tase ; NAGS : N ac6tylglutamate synth6tase ; VPA : valproate de sodiuum.
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Lettres h la r6daction
Des comas hyperammoni6miques induits par le VPA en monoth6rapie ont 6t6 rapport6s chez l'enfant ou l'adulte jeune, ils r6v~lent un d6ficit cong6nital partiel et latent en l'une des enzymes de l'ur6ogenbse (CPS et ornithine transcarbamylase essentiellement) [5, 6]. Des enc6phalopathies stuporeuses avec hyperammoni6mie ont 6t6 6galement d6crites, en l'absence d'enzymopathie d6celable lorsque le VPA est associ6 aux barbituriques, comme clans notre observation [6]. Le r61e du ph6nobarbital n'est pas clairement pr6cis6, mais il pourrait intervenir par induction ou par potentialisation des voies m6taboliques accessoires du VPA. Ces complications neurologiques sont rares (une pour 5 000 prescriptions), elles surviennent en g6n6ral h Finduction du traitement, en l'absence de surdosage th6rapeutique. Elles r6gressent habituellement h l'arr~t de l'acide valproique [3]. 1 Zaret BS, Beckner RR, Marini AM, Wagle W, Passarelli C. Sodium valproate induced hyperammoniemia without clinical hepatic dysfunction. Neurology 1982; 32:206-8 2 Hjelm M, Oberholzer V, Seakins J, Thomas S, Kay JDS. Valproate-induced inhibition of urea synthesis and hyperammoniemia in healthy subjects. Lancet 1987;ii:859 3 Duarte J, Macias S, Coria F, Fernandez E, Claveria LE. Valproate-induced coma : case report and literature review. Ann Pharmacother 1993;27:582-3 4 Le Bihan G, Coquerel A, Houssin D et al. Insuffisance h6pafique aigu~ mortelle au cours d'un traitement par le valproate de sodium. Gastroent6rol Clin Biol 1982;6:477-81 5 Kamoun PP, Rabier D. Valproate-induced inhibition of urea synthesis. Lancet 1987;i:48 6 Verbiest HBC, Straver JS, Colombo JP, Vandervijver JCM, Van Woerkom TCAM. Carbamyl phosphate synthetase-1 deficiency discovered after valproic acid-induced coma. Acta Neurol Scand 1992;86:275-9 Rev Mdd Interne (1994) 15, 363-364
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Myoclonies de repos et d'action induites par la pip6razine A Drouet, J Valance Service de neurologie, h6pital d'instruction des armdes Sainte-Anne, 83800 Toulon Naval, France
(Re~u le 5 octobre 1993; accept6 le 31 janvier 1994) L'effet neurotoxique de la piperazine, employ6e dans plusieurs m6dications [1-3] est un ph6nom~ne anciennement connu mais qui demeure relativement rare, m6ritant d'etre soulign6 dans une observation o~ sont not6es quelques particularit6s.
Observation Une femme de 50 ans, sans ant6c6dent particulier ni traitement habituel, re9oit de la pip6razine (Pip6razine Adrian sirop), 5 la posologie journali~re de six cuill~res caf6 pendant 5 jours pour une oxyurose intestinale, repr6sentant pour la cure, une dose totale cumulative de 9,9 g de pip6razine base. Au 3 e jour de traitement vont appara~tre des myoclonies de plus en plus fr6quentes et 6tendues puis, 2 jours plus tard, une diplopie transitoire et des difficult6s h la marche, conduisant ~t son hospitalisation. A l'examen, les myoclonies sont parcellaires et segmentaires, uni- ou bilat6rales, pr6dominant nettement aux membres sup6rieurs ainsi qu'~t la musculature cervicale, intermittentes, pr6sentes au repos mais renforc6es par les activit6s musculaires (mouvement, posture, attitude). La marche et la station debout sont g~h6es plus par une ataxie c6r6belleuse mod6r6e que par les myoclonies d'action. En revanche, il n'existe pas de syndrome confusionnel ni de trouble de la vigilance. Le reste de l'examen clinique est normal, avec un poids de 65 kg. Le bilan biologique sanguin se montre comme anomalie qu'une an6mie microcytaire ferriprive (Hb = 11,3 g/dl; VGM = 70,4 ~t3; ferritin6mie = 10 gCOP5.g/1 [N : 20-180]) et une 6sinophilie mod6r6e (580/mm3). Le scanner X c6r6bral est normal; en revanche, l'61ectroenc6phalogramme (EEG) montre une surcharge lente et une activit6 irritative bilat6rale et sym6trique (fig 1). La gu6rison est obtenue progressivement en 4 jours, avec normalisation 16g~rement plus tardive de I'EEG.
Commentaires Diverses manifestations neurologiques ind6sirables li6es ~t la piperazine ont 6t6 rapport6es [1-3] : des myoclonies d'intention et d'action; des manifestations neuropsychiatriques diverses (troubles de la m6moire, de la conscience); des hallucinations visuelles et auditives; parfois des troubles du caractbre; des crises comitiales ; une ataxie c6r6belleuse. On retrouve dans notre observation un syndrome c6r6belleux associ6 ~ des myoclonies, lesquelles sont particulibres par leur persistance au repos [2]. Par ailleurs notre patiente ne pr6sentait aucun des facteurs rapport6s comme pouvant favoriser une intoxication [1-3] : ceux li6s au m6dicament, soit un surdosage soit une association en particulier avec un psychotrope ; ceux li6s au terrain : fragilit6 des figes extremes, d6t6rioration intellectuelle ou autre processus 16sionnel c6r6brom6ning6, comitialit6 ant6rieure, insuffisance r6nale. I1 existe donc probablement, comme l'indique notre observation, une susceptibilit6 individuelle, ind6pendante des facteurs pr6cit6s et de caractOre impr6visible. I1 faut donc penser ~ interrompre ce traitement, devant des signes neurologiques prot6iformes, m~me quand il n'existe pas de facteur de risque, ce qui permettra une gu6rison sans s6quelle.