Enfermedad de Alzheimer

ACTUALIZACIÓN

Enfermedad de Alzheimer E. Navarro Merinoa, M.A. Conde Sendina y J.A. Villanueva Osoriob Servicio de Neurología. aHospital Infanta Leonor. Madrid. España. bHospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España.

Palabras Clave:

Resumen

- Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más frecuente de demencia. A excepción de en las infrecuentes formas hereditarias autosómicas dominantes, se desconoce su etiología, aunque sí se han descrito algunos factores que pueden facilitar su desarrollo. La cascada de amiloide continúa siendo su teoría etiopatogénica más respaldada. Basados en esta hipótesis se han desarrollado biomarcadores capaces de adelantar su diagnóstico a fases más precoces de la enfermedad. Esto ha llevado a una revisión conceptual de la EA que ya no se considera un tipo de demencia sino una entidad clínico-biológica independiente que comienza en una fase asintomática y termina como demencia grave en un tiempo estimado de unos 20-30 años. Se describen diferentes formas de presentación, típica y atípicas, cada una de ellas con manifestaciones clínicas características. El diagnóstico diferencial debe realizarse con otros procesos que cursen con deterioro cognitivo, así como con otras demencias tanto sintomáticas como neurodegenerativas.

- Etiopatogenia - Formas clínicas - Diagnóstico diferencial

Keywords:

Abstract

- Alzheimer’s disease

Alzheimer’s disease

- Pathogenesis - Clinical forms - Differential diagnosis

Alzheimer’s disease (AD) is the most common cause of dementia. Except for rare autosomal dominant hereditary forms, its etiology is unknown although some factors that facilitate their development has been decribed. The amyloid cascade remains its most backed etiopathogenic theory. Based on this hypothesis biomarkers has been developed to enable the advancement of the diagmosis to the early stages of the disease. This has led to a conceptual review EA that is no longer considered a type of dementia but a clinical-biological independent entity beginning in an asymotomatic phase and ending in severe dementia within 20-30 years time. Different forms of presentation, typical and atypical, each with characteristic clinical manifestations are described. The differential diagnosis includes other processes that course with cognitive impairment and other dementias both neurodegenerative and symptomatic

Concepto La enfermedad de Alzheimer (EA) es un proceso neurodegenerativo de causa incierta y patogenia parcialmente conocida que afecta preferentemente a sujetos mayores de 65 años de edad, ocasionando en la mayoría de los casos pérdida progresiva de un tipo muy selectivo de memoria. Constituye la forma más frecuente de demencia. Neuropatológicamente se caracteriza por depósitos de E-amiloide extracelulares y ovi-

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llos neurofibrilares, compuestos por proteína tau (W) hiperfosforilada, intracelulares (fig. 1). En la actualidad no se dispone de un tratamiento curativo para esta enfermedad, pero sí algunas medidas que pueden modular su curso o mejorar algunos de sus síntomas. Hasta hace bien poco había un doble concepto de EA, en función de que se tratara desde un punto de vista clínico o anatomopatológico. Así, se consideraba EA al sustrato neuropatológico de esta enfermedad, pero el término utilizado

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER A

B

Fig. 1. Enfermedad de Alzheimer presenil, corteza cerebral. A. Numerosas placas neuríticas, a poco aumento. B. Ovillos neurofibrilares ocupando el citoplasma de numerosas neuronas (tinción de Del Río Hortega con carbonato de planta amoniacal).

con más frecuencia para denominar el síndrome clínico correspondiente a esta entidad era demencia tipo Alzheimer. Estas dos “enfermedades de Alzheimer” coincidían en la mayoría de los enfermos pero en ocasiones se ha descrito la neuropatología sin la clínica y con menor frecuencia la situación inversa. Los enormes avances que se han producido en los últimos años en el conocimiento de esta enfermedad y específicamente la descripción de sus biomarcadores, han unificado este binomio en una sola entidad clínico-biológica que suma los rasgos clínicos de la demencia tipo Alzheimer con los marcadores biológicos de la neuropatología de la EA. La gran novedad clínica es que no siempre cursa con demencia. Así, pueden existir las marcas biológicas de la enfermedad en sujetos asintomáticos en la EA llamada presintomática, o en pacientes oligosintomáticos sin síntomas de demencia en la EA prodrómica o predemencia.

Etiopatogenia Se han conseguido avances importantes pero su conocimiento continúa siendo parcial.

Genética En una pequeña proporción, menos del 5% de todos los pacientes, se transmite de forma autosómica dominante (AD), con una penetrancia próxima al 100% a los 60 años de edad. En estos casos, suele comenzar antes de los 65 años de edad, en muchas ocasiones en la década de los 50 e incluso antes. Hasta la actualidad se han descrito mutaciones en 3 genes: en el gen de la proteína precursora del amiloide (APP) en el cromosoma 211, en el gen de la presenilina-1 (PSEN1) en el cromosoma 142, y en el gen de la presenilina-2 (PSEN2) en el cromosoma 13,4, los tres en relación con producción, agregación o aclaramiento de E-amiloide. Además, se han descrito factores genéticos que influyen en la presentación de la enfermedad pero no siguen un pa-

trón mendeliano. Entre ellos, el mejor conocido, el gen que codifica la apolipoproteína E (ApoE) en el cromosoma 19. Existen 3 posibles alelos: E2, E3, y E4. El ser portador del alelo E4 del gen de la ApoE representa un factor de riesgo de padecer EA dosisdependiente, esto es, la presencia de una copia del alelo E4 (heterocigotos) multiplica por 2-3 veces la posibilidad de desarrollar EA en relación con los no portadores de este alelo, pero si son dos las copias del alelo ApoE4 (homocigotos) el riesgo se multiplica por 8-12 veces4. Sin embargo, la mayoría de los casos se presentan de forma esporádica, sin historia familiar ni factores genéticos conocidos.

Factores de riesgo Se han descrito muchos factores de predisposición adquiridos, tanto dependientes del propio individuo como de su entorno. Dependientes del propio individuo El más importante es la edad, el riesgo de padecer EA crece exponencialmente con el envejecimiento, su incidencia se duplica cada cinco años a partir de los 65 años de edad. La reserva cognitiva protege de la EA, favorece la plasticidad cerebral y activa la sinaptogénesis. Viene determinada sobre todo por el nivel de formación, también influyen la actividad mental, el aprendizaje y la interacción social; al alcanzar por estos medios mayor desarrollo en las capacidades cognitivas disminuye el impacto que la neuropatología de la EA tiene sobre ellas, aunque también es cierto que una vez que la clínica comienza su evolución suele ser más rápida por existir mayor carga lesional cuando los síntomas se manifiestan. Los factores de riesgo vascular como hipertensión arterial6,7, diabetes mellitus8,9, dislipidemia10, síndrome metabólico11, sobre todo cuando están presentes en edades medias de la vida12, han demostrado favorecer el desarrollo ulterior de EA, por lo que se considera muy conveniente conseguir un buen control de estos factores de riesgo desde su diagnóstico. Medicine. 2015;11(72):4306-15

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Determinados estilos de vida en los que predomina el sedentarismo pueden también favorecer el desarrollo de EA13. El traumatismo craneal grave es un factor de riesgo conocido de EA. Consecuencia del entorno Es conocido que en niveles socioeconómicos bajos es más frecuente la EA. Se han barajado algunos tóxicos ambientales como pesticidas e incluso polución del aire en algunas ciudades como riesgos potenciales de EA. De todos estos factores algunos, como la edad, no se pueden modificar, pero otros sí. Es importante tratar de influir en aquellos modificables para intentar al menos retrasar la presentación o la evolución de la enfermedad. Entre estos se han descrito como beneficiosos algunos hábitos como la dieta mediterránea14 y la actividad física, mental y social.

Patogenia Sea cual fuere el mecanismo que inicia la enfermedad, todos ellos llevan a un punto común de afectación cerebral funcional y estructural que desemboca en la pérdida neuronal. No se conoce completamente el desencadenante de este proceso. La primera hipótesis sobre la patogenia de esta enfermedad nace como consecuencia de la demostración de un déficit específico de colina acetiltransferasa, enzima responsable de la formación de acetilcolina, en el material de autopsias de pacientes con EA15. A partir de este momento, el déficit de acetilcolina en la EA ha sido replicado en multitud de estudios, dando lugar a la llamada “hipótesis colinérgica” y al primer grupo de fármacos recomendados específicamente para el tratamiento de esta enfermedad, los fármacos inhibidores de colinesterasa que aumentan la cantidad de acetilcolina en el espacio sináptico al disminuir su metabolismo. En la actualidad, se sabe que el déficit de acetilcolina en la EA es consecuencia de la pérdida de neuronas colinérgicas y no el origen del proceso que causa la enfermedad. No obstante, se siguen recomendando los fármacos inhibidores de colinesterasa para intentar paliar este déficit de acetilcolina cerebral, al menos en estadios iniciales y moderados de la enfermedad en la que existe aún una proporción considerable de neuronas colinérgicas Continúa vigente la hipótesis de la cascada de amiloide (fig. 2) descrita hace más de 20 años16,17, y que en definitiva sugiere que el proceso se inicia con una alteración en el metabolismo de la APP que provocaría un aumento de la cantidad de E-amiloide cerebral y su consiguiente depósito en el espacio extracelular cerebral. Consecuencia, o al menos posterior en el tiempo, es que la proteína W, que forma parte del citoesqueleto neuronal y se encarga también del transporte de determinadas sustancias a través de la neurona, se hiperfosforila y tiende a formar ovillos neurofibrilares que se acumulan en el interior de las neuronas y conducen finalmente a la muerte neuronal. Existen muchas evidencias que sustentan esta hipótesis: la presencia de amiloide en las placas neuríticas de cerebros 4308

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Factores de riesgo

Mutaciones EA

Otros

Alteración del metabolismo APP

Aumento de la producción y acumulación de A`42

Oligomerización de A`42 y depósito de placas difusas

Alteración sinápsis

Activación microgial y astrocitaria

Hiperfosforilación Tau

Lesión neurítica

Ovillos neurofibrilares Muerte neuronal

Demencia Fig. 2. Patogenia de la enfermedad de Alzheimer (EA). Cascada amiloide modificada. APP: proteína precursora del amiloide.

de pacientes con EA, la genética en las formas mendelianas AD de EA que implican mutaciones en los genes de APP y PSEN que actúan en el metabolismo amiloide, la presencia de neuropatología similar a EA en los cerebros de pacientes con síndrome de Down (portadores de 3 copias del gen APP) en estadios medios de la vida, la neurotoxicidad del amiloide en cultivos celulares, las imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) cerebral con marcador de amiloide de los pacientes con EA, observaciones en modelos transgénicos de EA en ratones. Como consecuencia, los avances terapéuticos se han centrado en este sentido: reducir por cualquier vía el depósito de amiloide cerebral. Sin embargo, ninguno de los ensayos clínicos para disminuirlo ha conseguido mejorar la función cognitiva, aunque varios de ellos sí lo han eliminado, al menos parcialmente. Quizás el tratamiento se haya utilizado demasiado tarde en el curso de la enfermedad. O quizás el depósito de E-amiloide esté asociado a EA, pero no sea ni su causa ni su problema inicial. El mismo Hardy, a quien debemos la hipótesis inicial de la cascada de amiloide, ha revisado en varias ocasiones esta teoría18-21. Se baraja como alternativa o complemento de la teoría anterior la posibilidad de que un proceso inflamatorio21,22, inducido probablemente por el depósito de E-amiloide extracelular, fuera capaz de incrementar el daño neuronal, incluso se ha sugerido que fuera el hasta ahora desconocido paso intermedio entre el depósito de E-amiloide y la hiperfosforilación de la proteína W21. Así, el depósito de amiloide provocaría una respuesta inflamatoria con activación de la microglía que sería beneficiosa al inicio porque podría contribuir a la fagocitosis y eliminación de amiloide depositado, pero que finalmente resultaría perjudicial por la producción de una importante cantidad de citoquinas que

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

resultarían citotóxicas y dañarían la neurona, produciendo entre otras cosas hiperfosforilación de la W, depósitos de la misma en ovillos neurofibrilares intracelulares y muerte neuronal. Estos datos se han visto apoyados por estudios epidemiológicos y series de autopsias que ponían en evidencia que aquellas personas que habían consumido mayor cantidad de ácido acetilsalicílico (AAS) u otros antiinflamatorios como tratamiento de patologías sistémicas que los requerían, desarrollaban con menos frecuencia EA. En base a estos hallazgos se han realizado varios ensayos con estos fármacos, incluso en dosis altas, en pacientes con EA pero tampoco se han conseguido resultados. Quizás nuevamente el momento de su administración no ha sido suficientemente temprano. Recientemente se ha sugerido un origen vascular23, por alteración de la microvasculatura cerebral en un cerebro envejecido y por tanto más vulnerable. Los pequeños vasos de los diferentes órganos y tejidos son los encargados de mantener su flujo sanguíneo, además el endotelio microvascular secreta factores tróficos cruciales para su mantenimiento. En el cerebro, las células endoteliales tienen también función neuroprotectora. La pérdida de todas estas propiedades conduciría a la muerte neuronal y también podría justificar la acumulación de E-amiloide cerebral, por un doble mecanismo: a) por un lado, el flujo vascular cerebral contribuye a la eliminación del E-amiloide cerebral y si disminuye también se reduce el aclaramiento de amiloide y, por tanto, se acumula y b) por otro lado, existe una relación inversa entre el metabolismo de Notch y APP, ambos sustratos de la gamma-secretasa que compiten entre sí. El autor sugiere que el problema inicial sería una pérdida de función del metabolismo Notch con disminución de su actividad más importante, favorecer la angiogénesis que conduciría a una alteración de la microvasculatura cerebral; además, la menor actividad metabólica sobre Notch redundaría en una mayor actividad metabólica sobre APP y, por tanto, mayor formación de Eamiloide. Apoyarían esta hipótesis, además de hallazgos de neurociencias básicas, la frecuente asociación de EA con factores de riesgo vascular, y el ya clásico estudio de las monjas24 que mostraba cómo era el daño vascular asociado al depósito de amiloide el que definía el inicio y el desarrollo de la clínica, independientemente de la cantidad de amiloide depositado. Otros factores que pueden contribuir en la patogenia de la EA son el incremento del estrés oxidativo por daño mitocondrial, la alteración en la función de plegado de proteínas en el retículo endoplásmico, la deficiente eliminación de las proteínas dañadas y muchos otros. Probablemente, la EA no se puede considerar consecuencia de una única secuencia de acontecimientos sino más bien resultado de varios procesos patológicos parcialmente relacionados entre sí.

Manifestaciones clínicas Como en el resto de las enfermedades que cursan con demencia, interesan tres aspectos que en la práctica clínica son inseparables pero que se suelen analizar de forma indepen-

diente para facilitar el estudio. Estos son: capacidades cognitivas, repercusión funcional y conducta. La primera se refiere al déficit cognitivo, estudia qué funciones cognitivas están afectadas y en qué medida. El segundo punto analiza cómo repercute la deficiencia cognitiva en las actividades de la vida diaria, tanto en las instrumentales (manejo del dinero, gestiones administrativas, teléfono, etc.) como en las más básicas de aseo, vestido, etc. Y, por último, es necesario conocer si existen alteraciones de la conducta.

Déficit cognitivo La pérdida de memoria es la forma de presentación en la mayoría de los pacientes de EA y el rasgo más relevante a lo largo de toda la evolución de la enfermedad. Se afecta un tipo muy específico de memoria, la forma episódica de la memoria declarativa, preferentemente la que se encarga de recordar los eventos más recientes. Se evalúa a través de pruebas de aprendizaje de listas de palabras, preferiblemente con claves de codificación y recuerdo, el más conocido a nivel internacional es el Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT)25, su equivalente de diseño y validación en la población española es el Test de aprendizaje verbal EspañaComplutense (TAVEC)26. Este perfil de déficit de memoria se ha visto que se correlaciona de forma significativa con el volumen del hipocampo y, más concretamente, con el campo CA1 que suele ser el primero afectado en la EA típica. A lo largo de la evolución se alterarán otro tipo de memorias como la semántica y la inmediata, siendo habitualmente la memoria procedimental la última en afectarse. A este déficit cognitivo se van añadiendo después otros que afectan a diferentes áreas como lenguaje, al inicio caracterizado por dificultad en el hallazgo de palabras y anomia, capacidades visuoespaciales, caracterizada en fases iniciales por dificultad para orientarse en lugares poco conocidos y de forma tardía por agnosia y prosopagnosia, en ocasiones no son conscientes de su déficit (anosognosia). La apraxia ideomotora suele ocurrir en fases avanzadas de la enfermedad, como también ocurre con la disfunción ejecutiva. Todas ellas son la manifestación de la extensión del proceso neuropatológico de la EA a las diferentes áreas corticales cerebrales.

Deterioro funcional Como consecuencia de la afectación de las diferentes capacidades cognitivas, el paciente tendrá dificultades para realizar sus actividades, al inicio las más complejas (instrumentales) como recordar citas, lo que tiene que hacer, acontecimientos o conversaciones recientes, etc., lo que supondrá una merma en su actividad laboral, doméstica o social. Con el paso del tiempo y la progresión de la enfermedad se afectarán también las capacidades más básicas como el autocuidado, la capacidad de mantener su propia higiene o vestirse solo. Finalmente, la dependencia será absoluta para todas las actividades de la vida diaria. Medicine. 2015;11(72):4306-15

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Síntomas psicológicos y conductuales

TABLA 1

A lo largo de la evolución, más frecuentemente en estadios medios y avanzados, cerca del 90% de los pacientes sufre algún tipo de trastorno de conducta. Pueden comenzar con cambios sutiles de personalidad con tendencia a la apatía, distimia o desinhibición. Con el transcurso del tiempo y de la enfermedad, más habitualmente en fases avanzadas, pueden aparecer problemas importantes de conducta, como ideas delirantes de perjuicio, en un considerable porcentaje de los casos celotipia, identificaciones erróneas, alucinaciones, irritabilidad, agresividad, agitación, fraccionamiento del sueño, deambulación errática, actividades repetidas sin finalidad y un largo etcétera que dificulta enormemente el cuidado de estos pacientes por parte de sus allegados, siendo uno de los factores que más condiciona su institucionalización.

Enfermedad de Alzheimer típica: amnésica

Formas de presentación de la enfermedad de Alzheimer (EA)

Enfermedad de Alzheimer atípica Variante posterior de EA. Atrofia cortical posterior Variante occipitotemporal Variante biparietal Variante logopénica de EA: afasia logopénica Variante frontal de EA Demencia del síndrome de Down

ca a corto plazo. Condiciona una pérdida de memoria de acontecimientos recientes que en muchas ocasiones es relatada por el propio paciente, y en la mayoría de los casos corroborada por un familiar.

Sobrecarga del cuidador Es importante analizar además la sobrecarga que la atención de estos pacientes origina en su cuidador principal, muchas veces una persona anciana, para establecer los mecanismos de apoyo necesarios para el mejor cuidado del paciente y la preservación de la salud física y mental de su cuidador.

Otros síntomas Se puede asociar disminución del olfato, algo que ocurre de forma muy frecuente aunque no lo suelen expresar de forma espontánea; entre el 10 y el 15% tienen crisis convulsivas en general en estadios avanzados de la enfermedad; también en estas fases más evolucionadas pueden presentar mioclonías, así como otros signos extrapiramidales y piramidales que cuestionan el diagnóstico si por el contrario aparecieran en fases tempranas de la enfermedad. Lo expuesto hasta ahora se refiere a la EA típica, la más frecuente sobre todo en pacientes con una edad de inicio superior a los 65 años. Un pequeño porcentaje (6-14%), algo mayor en la EA de inicio presenil, comienzan de forma diferente, con un trastorno del lenguaje, de las capacidades visuoperceptivas o visuoespaciales o de conducta de tipo frontal, con preservación relativa de la memoria.

Formas de presentación Se describen en la actualidad dos formas de presentación: típica y atípica (tabla 1). A su vez la EA atípica puede comenzar de tres maneras diferentes.

Forma típica La forma habitual de presentación es un síndrome amnésico con afectación preferente de la memoria declarativa episódi4310

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Formas atípicas Aunque mucho menos frecuentes, existen otras formas de presentación de la EA, tres de ellas bien definidas en la actualidad, a las que se denomina formas atípicas de EA y que, como ya se ha comentado, afectan en general a pacientes mucho más jóvenes. Variante posterior de la enfermedad de Alzheimer Supone alrededor de un 5% de EA. Se presenta como una atrofia cortical posterior (ACP). Si bien es verdad que esta entidad puede ser consecuencia de otras enfermedades neurodegenerativas, la mayoría de los pacientes muestran neuropatología de EA. Se reconocen dos subtipos que comentamos a continuación. Variante occipitotemporal. Con alteración predominante en la identificación visual de objetos, símbolos, palabras o caras. Variante biparietal. Más común, con disfunción visual espacial predominante. En muchos casos añade algunos datos del síndrome de Gerstmann (agrafia, acalculia, agnosia digital, desorientación derecha-izquierda) o del síndrome de Balint (apraxia oculomotora, simultanagnosia, ataxia óptica), así como apraxia o negligencia visual. Variante logopénica de la enfermedad de Alzheimer Se presenta como una afasia logopénica. Se caracteriza por dificultad progresiva en el hallazgo de palabras y en la repetición de frases, tanto más cuanto más largas sean, con respeto de otros aspectos del lenguaje como semántica, sintaxis y habla. Variante frontal de la enfermedad de Alzheimer Trastorno conductual de características frontales, con apatía progresiva, desinhibición o comportamientos estereotipados, o bien con disfunción ejecutiva predominante en la ejecución de test cognitivos.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Demencia del síndrome de Down Puede también clasificarse como una EA atípica, ya que en el fenotipo de demencia asociado a esta enfermedad predominan los trastornos de conducta, función ejecutiva y funcionalidad con preservación relativa de memoria al menos al inicio.

Criterios de sospecha No es difícil la sospecha de EA en su forma más típica, en la práctica en la mayoría de los casos. En general, se trata de un cambio gradual y progresivo de memoria, referido por el paciente o muchas veces por su acompañante, durante un periodo superior a 6 meses. Conduce a una dificultad progresiva para realizar sus actividades habituales, al inicio aquellas que salen de su rutina habitual; por ejemplo, la administración de una nueva medicación, aprender el funcionamiento de un nuevo electrodoméstico u orientarse en lugares poco habituales. El déficit progresa afectando cada vez a un mayor número de actividades, incluyendo las que forman parte de su rutina. En la exploración se evidencia una afectación precoz y significativa de memoria episódica, asociada con otros cambios cognitivos o conductuales. Los criterios diagnósticos clínicos de EA que continúan vigentes en la actualidad son los definidos hace 30 años27 (tabla 2). En los últimos tiempos, se están introduciendo nuevos criterios diagnósticos28-34, cuya aplicación, de momento, se limita al ámbito experimental por precisar técnicas complejas no siempre disponibles en todos los hospitales (tabla 3). Probablemente, en un futuro no muy lejano serán útiles en la práctica clínica, adelantando el diagnóstico a estadios más precoces de la enfermedad, y mejorando como consecuencia los resultados terapéuticos, al ser administrados en estadios más tempranos, aún sin daño neuronal definitivo

Clínica Fase sintomática. A su vez, puede subdividirse en los siguientes estadios. Predemencia o fase prodrómica Equivale al concepto de deterioro cognitivo leve. Existen quejas de memoria u otros síntomas o signos muy sutiles en la exploración sin cumplir criterios diagnósticos convencionales de demencia. Demencia Deterioro cognitivo con criterios clínicos de demencia. En función del grado de afectación clásicamente se ha dividido este estadio en las siguientes formas: TABLA 2

Criterios NINCDS-ADRDA diagnósticos de la enfermedad de Alzheimer Enfermedad de Alzheimer probable Datos centrales Demencia establecida por examen clínico y documentada con MMSE, escala de Blessed, o algún otro examen similar, y confirmada por test neuropsicológicos Déficit en dos o más áreas cognitivas Empeoramiento progresivo de la memoria y otras funciones cognitivas Ausencia de trastorno de conciencia Comienzo entre los 40 y 90 años de edad, más a menudo después de los 65 años Ausencia de enfermedad sistémica o cerebral que por sí mismas puedan producir deterioro progresivo de memoria y de cognición El diagnóstico de EA probable es apoyado por Deterioro progresivo de funciones cognitivas específicas, como lenguaje (afasia), habilidades motoras (apraxia) y perceptivas (agnosia) Compromiso de las actividades de la vida diaria y conducta alterada Historia familiar de enfermedad similar, sobre todo si está documentada con anatomía patológica Resultados de pruebas complementarias Punción lumbar: normal EEG normal o cambios inespecíficos como aumento de actividad lenta TAC cerebral: atrofia cerebral progresiva en observaciones seriadas Otros rasgos clínicos compatibles con EA probable, tras exclusión de otras causas de demencia

Historia natural La historia natural de la EA ha crecido por ambos extremos. Por un lado, el comienzo de la enfermedad es anterior a lo que se creía, los biomarcadores de la enfermedad muestran que la neuropatología de la enfermedad precede a sus manifestaciones clínicas hasta en 20-30 años. En el otro extremo, la mejora de la asistencia y probablemente los diferentes tratamientos aplicados, unido al aumento de la esperanza de vida, favorecen que se haya incrementado la duración de la enfermedad. En la actualidad se distinguen las siguientes fases de EA.

Preclínica Sujetos asintomáticos, con presencia de biomarcadores. 1. Asintomáticos con riesgo de padecer EA (biomarcadores positivos). 2. Presintomáticos: asintomáticos portadores de una mutación AD de EA.

Interrupciones en el curso evolutivo (plateau) Síntomas asociados de depresión, insomnio, incontinencia, ideas delirantes, ilusiones, alucinaciones, reacciones catastróficas verbales, emocionales o físicas, alteraciones sexuales y pérdida de peso Otras alteraciones neurológicas, en especial en estadios avanzados de la enfermedad, incluyendo signos motores como aumento del tono muscular, mioclonías o trastorno de la marcha Convulsiones en estadios avanzados de la enfermedad TAC craneal normal para la edad Hechos que excluyen o hacen improbable el diagnóstico de EA probable Comienzo agudo, ictal Signos neurológicos focales como hemiparesia, pérdida de sensibilidad, defectos visuales campimétricos o incoordinación motora de aparición precoz Convulsiones o trastornos de la marcha en estadios iniciales de la enfermedad Enfermedad de Alzheimer posible Demencia en ausencia de otras enfermedades sistémicas, neurológicas o psiquiátricas capaces de provocar demencia, si existen variaciones en forma de inicio o curso clínico En presencia de otra enfermedad sistémica o cerebral capaz de provocar demencia, esta no es considerada la causa del síndrome demencial en cuestión En estudios de investigación, ante un trastorno cognitivo único, severo y progresivo, en ausencia de otras causas que lo puedan justificar Enfermedad de Alzheimer definitiva Criterios clínicos de EA probable más evidencia histopatológica en biopsia o autopsia ECG: electrocardiograma; TAC: tomografía axial computadorizada; MMSE: Mini Mental Sacle Examination. . Medicine. 2015;11(72):4306-15

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (III) TABLA 3

Revisión de criterios diagnósticos de investigación propuesta para la enfermedad de Alzheimer (EA) típica Deben estar presentes A + B en cualquier estadio A. Fenotipo clínico específico a. Alteración precoz y significativa de memoria episódica (aislada o asociada con otros cambios cognitivos o conductuales sugestivos de deterioro cognitivo leve o demencia), con cambio gradual y progresivo referido por el paciente o acompañante, durante un periodo superior a 6 meses b. Evidencia objetiva de un síndrome amnésico de tipo hipocampal, basada en la alteración significativa de test de memoria episódica B. Evidencia en vivo de patología de Alzheimer (uno de los siguientes)

Deterioro cognitivo leve Se incluyen en este síndrome pacientes que presentan quejas subjetivas de memoria (preferiblemente confirmadas por un informador y demostrada mediante pruebas cognitivas) que no asocian alteración en otras áreas de la cognición y son independientes en las actividades de la vida diaria. Muchos de ellos evolucionan hacia una demencia tipo EA y otros no llegarán a desarrolarla35. La determinación de biomarcadores de EA puede llegar a diferenciar ambos grupos de pacientes.

a. Disminución de amiloide E1-42 con aumento de T-W total y P- W en LCR b. Aumento de la captación del trazador de amiloide en PET c. Mutación AD en PSEN1, PSEN2, o APP Criterios de exclusión Historia Inicio súbito Aparición precoz de algunos de los siguientes síntomas: trastorno de la marcha, convulsiones, cambios conductuales mayores y prevalentes Signos clínicos Signos neurológicos focales Signos extrapiramidales precoces Alucinaciones en estadios precoces Fluctuaciones cognitivas Otras condiciones médicas, lo bastante severas que puedan producir síntomas de alteración de memoria y relacionados Demencias no-EA Depresión mayor Enfermedad cerebrovascular Enfermedad por tóxicos, inflamatorias y metabólicas que requieren estudio específico Secuencias T2 o flair de RM con cambios en lóbulo temporal medial, compatibles con patología vascular o infecciosa APP: proteína precursora del amiloide; LCR: líquido cefalorraquídeo; PET: tomografía por emisión de positrones. Tomada de Dubois B, et al30.

Demencia de la depresión EA y depresión están frecuentemente relacionadas36, por lo que puede llegar a ser muy difícil su diferenciación. La EA en fases iniciales se acompaña en ocasiones de sintomatología depresiva y, por otra parte, la depresión que comienza en el anciano, en muchos casos forma parte del estadio prodrómico de una EA. Los pacientes depresivos suelen describir un cuadro de rápida evolución y refieren un deterioro cognitivo importante que contrasta con una mínima repercusión en la realización de sus actividades diarias habituales. La evolución de los síntomas es diferente a la de la EA, ya que no suele aparecer afectación de otros dominios y los síntomas se recuperan al desaparecer el estado depresivo. El empleo de escalas validadas para depresión y los estudios funcionales (test neuropsicológicos, tomografía computadorizada por emisión de fotón único -SPECT- o tomografía por emisión de positrones -PET-) pueden ser las herramientas diagnósticas más útiles para diferenciar estos casos. Es fundamental el seguimiento del paciente para comprobar si los síntomas mejoran con el tratamiento o si, por el contrario, se añaden síntomas por afectación de otros dominios.

Cuadros confusionales 1. Leve: escasa intensidad, fallo en las actividades instrumentales de la vida diaria. 2. Moderada: intensidad media, precisa ayuda en alguna de las actividades básicas de la vida diaria. 3. Intensa: es la fase más avanzada de la enfermedad en la que suelen requerir ayuda para prácticamente todas las actividades de la vida diaria. En general, la enfermedad progresa de forma inexorable pero no siempre lineal, pudiendo existir fases en las que apenas progresa (plateau o meseta) junto a otras en las que la progresión es mucho más rápida. Suele ocurrir que cuanto más avanzada es la edad de comienzo más lenta es la progresión.

Diagnóstico diferencial Son muchas las enfermedades que pueden cursar con deterioro cognitivo. Aquellas en las que predomina la sintomatología cognitivo-conductual son las que hay que tener en cuenta en el diagnóstico diferencial de la EA. A continuación se describen las más relevantes (tabla 4). 4312

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Es una de las entidades que hay que tener en cuenta ante un deterioro cognitivo de rápida evolución. Habitualmente asocia una alteración del nivel de conciencia que suele ser fluctuante y tiende a progresar si la causa desencadenante no es corregida. Puede ser causado por fármacos, especialmente en ancianos polimedicados. Con frecuencia son medicamentos con efecto sedante como las benzodiazepinas, antidepresivos, barbitúricos, antipsicóticos o antihistamínicos. Otros fármacos que también están implicados son los anticolinérgicos, los antiepilépticos o los corticoides. Otras causas son las infecciones con afectación sistémica, la insuficiencia renal crónica, la insuficiencia hepática y los trastornos metabólicos agudos como hipoglucemias o desequilibrios hidroelectrolíticos (principalmente del sodio, calcio).

Otras demencias degenerativas Diferenciar la EA de otras demencias degenerativas es otro de los objetivos principales en el diagnóstico del paciente

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER TABLA 4

Diagnóstico diferencial de la enfermedad de Alzheimer. Resumen de algunas de las características diferenciadoras de las principales entidades clínicas Enfermedad

Edad de inicio

Antecedentes médicos

Curso clínico

Características clínicas

Pruebas más útiles

Enfermedad de Alzheimer

Ancianos

En EA hereditaria antecedentes familiares

Crónico

Alteración de la memoria episódica

SPECT, PET, análisis de proteína tau y D-amiloide en LCR

Deterioro cognitivo leve

Ancianos

No relevantes

Crónico

No hay interferencia funcional

Test neuropsicológicos

Depresión

Cualquier edad

Episodios depresivos

Reversible

Quejas subjetivas mayores que la afectación funcional

Valoración psiquiátrica

Cuadro confusional

Ancianos

Administración de fármacos, enfermedad renal o hepática

Agudo/subagudo Fluctuante

Alteración del nivel de conciencia

Bioquímica sanguínea

Otras demencias degenerativas

Ancianos

No relevantes

Crónico

Trastorno de conducta, signos extrapiramidales

SPECT, PET

Demencia vascular

Ancianos

Factores de riesgo vascular, ictus previo

Crónico

Síntomas focales

TC, RMN

Fluctuante

Tumores

Cualquier edad

No relevantes

Subagudo

Síntomas focales

TC, RMN

Hidrocefalia crónica del adulto

Ancianos

No relevantes

Crónico

Apraxia de la marcha, incontinencia urinaria, demencia subcortical

TC, RMN

Trastornos metabólicos

Cualquier edad

Alcoholismo, patología pulmonar, hipoglucemias

Subagudo

Sintomatología variable según el trastorno

Bioquímica sanguínea

Tóxicos

Cualquier edad

Alcoholismo, exposición a drogas u otros tóxicos

Subagudo/crónico

Sintomatología variable según el tóxico

Bioquímica sanguínea, muestras de tejidos

Infecciones

Cualquier edad

Inmunodepresión, prácticas sexuales de riesgo

Subagudo

Fiebre, trastorno psiquiátrico

Estudios de microbiología en sangre y análisis del LCR

Encefalopatías priónicas

Más precoz que en EA

En las formas hereditarias antecedentes familiares

Subagudo

Mioclonias, síntomas cerebelosos, parkinsonismo

Proteína 14-3-3, EEG

Esclerosis múltiple

Más precoz que en EA

Esclerosis múltiple

Brotes

Síntomas focales

RMN

Traumatismos

Cualquier edad

Traumatismos craneales

Subagudo/crónico

Síntomas focales

TC, RMN

con deterioro cognitivo. La sospecha de otras enfermedades degenerativas viene dada por la presencia de una sintomatología atípica como trastornos de conducta (demencia frontotemporal) o síntomas extrapiramidales (demencia por cuerpos de Lewy, demencia asociada a la enfermedad de Parkinson o a otros parkinsonismos). Las pruebas funcionales son las más útiles para su diagnóstico. Este grupo de demencias es objeto de un estudio más detallado en otra parte del texto.

Demencia vascular Suele ir asociada a EA en la demencia mixta y cada vez se considera menos frecuente su presentación de forma aislada. Sus características se describen con más detalle en otra sección del artículo. Los antecedentes de cuadros cerebrovasculares y las pruebas de neurorradiología convencional son fundamentales para su diagnóstico.

Tumores Los tumores primarios del sistema nervioso central y las metástasis suelen cursar con sintomatología focal secundaria al desplazamiento y compresión sobre estructuras vecinas; en estos casos, los estudios convencionales de neurorradiología son

habitualmente diagnósticos. Si el deterioro cognitivo es consecuencia de un síndrome paraneoplásico (encefalitis límbica autoinmune) el diagnóstico diferencial puede ser más complejo.

Hidrocefalia crónica del adulto Cuando se presenta en su forma clásica (apraxia de la marcha, incontinencia de esfínteres y deterioro cognitivo de tipo subcortical) el diagnóstico de sospecha es claro. Sin embargo, en muchas ocasiones la forma de presentación es más larvada y el diagnóstico clínico se hace más difícil. La resonancia magnética (RM) y la TC craneal suelen ser la base del diagnóstico aunque, en ocasiones, es necesario utilizar estudios sobre la dinámica del líquido cefalorraquídeo (LCR).

Trastornos metabólicos adquiridos Algunas anomalías metabólicas adquiridas pueden pasar inadvertidas hasta que se presenta un cuadro de demencia. Se han descrito las que enumeramos a continuación. Déficits vitamínicos Los más importantes son las carencias de vitamina B12 o ácido fólico, pero también el déficit de otras vitaminas del comMedicine. 2015;11(72):4306-15

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (III)

plejo B como la niacina (pelagra) o la vitamina B1 (síndrome de Wernicke-Korsakoff). Enfermedades tiroideas Bien sea en forma de hipo o hipertiroidismo. Trastornos prolongados del metabolismo del cortisol Por defecto (enfermedad de Adison) o por exceso (enfermedad de Cushing o tratamiento crónico con corticoides). Hipoglucemia aguda Produce una encefalopatía aguda reversible con el tratamiento; cuando los episodios son repetidos pueden dejar como secuela un deterioro cognitivo permanente. Hipoxemia crónicamente mantenida Por enfermedades pulmonares crónicas o repetida, por una apnea de sueño, se ha descrito como causa de deterioro cognitivo ligero37,38. En todas ellas la detección en sangre de niveles de la sustancia correspondiente será el principal método de confirmación diagnóstica. Exposición a sustancias tóxicas Alcoholismo crónico. Aunque se ha descrito una demencia alcohólica en la que el alcohol es el único responsable del cuadro, el consumo crónico de alcohol se asocia a otros factores que pueden producir deterioro cognitivo como la malnutrición, hepatopatía crónica o traumatismos repetidos por caídas frecuentes. Lo habitual es que las demencias en este grupo de pacientes sean provocadas por una combinación de varios de estos factores. El antecedente del consumo crónico de alcohol es la base de la sospecha de esta entidad. Otros tóxicos. También producen deterioro cognitivo intoxicaciones por monóxido de carbono, disolventes o metales como aluminio, cobre (en la enfermedad de Wilson), plomo, mercurio, arsénico, manganeso, cadmio o bismuto. Son difíciles de detectar, ya que el antecedente de la exposición en algunos casos puede pasar inadvertido para el paciente y sus familiares. El diagnóstico se confirma con la detección de la sustancia tóxica en muestras de sangre, orina o determinados tejidos (pelo, uñas, etc.).

Infecciones Pueden ser provocadas por bacterias (neurosífilis, enfermedad de Lyme, enfermedad de Whipple, meningitis tuberculosa, meningitis por Brucella, etc.), hongos (meningitis por cándida, criptococos) o virus (demencia por el virus de la inmunodeficiencia humana -VIH-, leucoencefalopatía multifocal progresiva, panencefalitis esclerosante subaguda). La forma de presentación del cuadro es más rápida que en la EA clásica, y es probable que curse con fiebre, sobre todo en las formas más agresivas o con afectación meníngea. Son de especial importancia los antecedentes médicos como 4314

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hábitos sexuales que predisponen a sufrir enfermedades de transmisión sexual, estados de inmunodepresión que favorecen infecciones por patógenos oportunistas o el diagnóstico previo de alguna enfermedad infecciosa específica. La confirmación diagnóstica se establecerá con los correspondientes estudios microbiológicos en sangre y en el LCR.

Encefalopatías por priones La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o su nueva variante, el insomnio familiar fatal o el síndrome de GerstmannSträussler-Scheinker provocan demencia de progresión rápida. La presencia de mioclonías o ataxia asociadas son algunos de los síntomas diferenciadores de este grupo de enfermedades. La detección de la proteína 14-3-3 en el LCR es el test diagnóstico más específico, sobre todo en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob clásica.

Enfermedades por trastornos de la mielina La más frecuente es la esclerosis múltiple que puede, en casos avanzados, desarrollar una demencia secundaria. La leucodistrofia metacromática, en su forma de presentación del adulto, puede cursar con demencia con sintomatología conductual predominante. La RM es la prueba más importante para el diagnóstico de este grupo de enfermedades.

Traumatismos Bien sea como secuelas de traumatismos severos con lesiones intracraneales o por microtraumatismos repetidos (demencia pugilística).

Otras causas infrecuentes Algunas enfermedades de base autoinmune (lupus eritematoso sistémico -LES-, síndrome de Sjögren, enfermedad de Behçet), enfermedades por depósito cuando se presentan en la edad adulta (gangliosidosis o mucopolisacaridosis) o las encefalopatías mitocondriales son algunos ejemplos que se pueden encuadrar en este heterogéneo grupo.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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