- Email: [email protected]
Genética y enfermedad de Alzheimer
Genética y enfermedad de Alzheimer 49.111
Agustín Codina Puiggrósa y Mercè Boada Roviraa,b a
Servicio de Neurología. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Barcelona. Consell Asesor de Psicogeriatria. Generalitat de Catalunya. Barcelona. España.
b
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la demencia más común en EE.UU. y en Europa Occidental (70 al 75% de los casos), seguida por la demencia vascular y la demencia mixta1-3. La EA constituye uno de los mayores problemas de salud pública en las sociedades desarrolladas, afecta a unos 500.000 españoles y es previsible el aumento de su prevalencia debido al constante envejecimiento de la población. Como es bien sabido, el factor de riesgo más importante para sufrir la enfermedad es la edad. La Alzheimer’s Disease International calcula que entre los años 2000 y 2025 la cifra de enfermos pasará de 18 a 34 millones en todo el mundo. La prevalencia y seguramente también la incidencia experimentan un crecimiento exponencial entre los 65 y 90 años, aproximadamente cada lustro la tasa se dobla, y a partir de esta última edad el aumento no es tan manifiesto. La prevalencia, incluidos los casos de demencia leve en el grupo de 65-70 años, sería del 5%. La EA se manifiesta por una demencia de instauración lentamente progresiva en la que la pérdida de memoria es el síntoma inicial y en el curso evolutivo será el más descollante. Ya desde el inicio la memoria reciente se afecta más que la remota. Paulatinamente se alteran otras funciones cognitivas –funciones nerviosas superiores– y sobreviene apraxia primeramente constructiva, luego ideomotriz e ideatoria, afasia nominal y posteriormente afasia sensorial, discalculia, disgrafía e incapacidad para el pensamiento abstracto. En fases más avanzadas aparecen otros trastornos, como la pérdida del juicio crítico, entre otros. Finalmente el enfermo pierde su autonomía para las actividades más elementales de la vida diaria y es dependiente de otra persona. Casi desde el inicio aparece desorientación espacio-temporal, que en gran parte obedece a la pérdida de memoria. La enfermedad conduce, en general, al fallecimiento al cabo de 9 a 12 años, en función de la rapidez evolutiva de cada caso y de los cuidados generales de la fase terminal. En la fase avanzada de la enfermedad el paciente está prácticamente mudo, no comprende ninguna orden y pierde sus capacidades motrices (hasta entonces mantiene una buena motilidad voluntaria, sin claros trastornos de la marcha). Asimismo es incapaz de controlar sus funciones fisiológicas más elementales. El diagnóstico se basa en el perfil clinicoevolutivo, descartando otras causas de demencia. No hay una prueba diagnóstica de la enfermedad, salvo en aquellos casos de clara base genética (formas hereditarias), que se describen más adelante. El estudio mediante la neuroimagen, especialmente la resonancia magnética (RM) craneal, que permite objetivar la atrofia cortical y, sobre todo, la atrofia de las estructuras hipocámpicas del lóbulo temporal,
puede ayudar al diagnóstico pero no confirmarlo. Lo mismo sucede con las alteraciones del líquido cefalorraquídeo (LCR): aumento de la proteína Tau y descenso de la proteína betaamiloide (βA). Las lesiones histológicas de la EA consisten fundamentalmente en pérdida neuronal, placas seniles (neuríticas), ovillos neurofibrilares, formados por gran cantidad de proteína Tau hiperfosforilada, y angiopatía amiloide. Estas alteraciones asientan en áreas asociativas de los lóbulos frontales, temporales y parietales, no afectándose áreas motoras, sensitivas ni sensoriales, lo que explica la ausencia de estos trastornos. Está bien establecido que en el hipocampo, región muy implicada en el circuito de la memoria reciente, se iniciaría la afección, especialmente en la región endorrinal, lo que permite explicar este síntoma inicial y capital de la enfermedad. Aún se desconoce cuál es la causa de la enfermedad. Se ha discutido si la lesión inicial sería la placa senil (neurítica o amiloide), el ovillo neurofibrilar o ambos. Tiende a aceptarse actualmente que la βA que conforma la placa y se sitúa en su centro –en la placa madura– estaría en el origen de la EA y se habla de la «cascada amiloide». A favor de esta teoría se encuentra el hecho de que en los cerebros de los individuos con síndrome de Down (mongolismo) que denotan las lesiones histológicas de la EA –personas con síndrome de Down que fallecen a partir de los 40 años– las primeras alteraciones, antes de presentarse los ovillos neurofibrilares, son las placas difusas, constituidas sólo por amiloide; además, en las formas hereditarias de EA está involucrada la proteína precursora de la βA (PPA) y hay una hiperproducción de βA. Los casos esporádicos sin ningún antecedente familiar de demencia representan un 70-75% de los casos de EA. Hay que distinguir dos grupos en cuanto a los patrones de historia familiar de demencia. El primero comprende aquellos con antecedentes familiares de demencia; de un 25 a un 30% de los pacientes con EA tienen al menos un pariente afectado de esta enfermedad4. El segundo incluye los casos de EA que son claramente hereditarios: la enfermedad se transmite de forma autosómica dominante. El metaanálisis de los estudios de casos y controles realizados por el consorcio EURODEM halló un riesgo relativo de 3,5 veces para los sujetos con un familiar de primer grado afectado de demencia, riesgo que disminuyó al aumentar la edad de comienzo y se incrementó cuando había más de un familiar directo afectado5. Este metaanálisis ha puesto de manifiesto que existe una asociación significativa entre la EA y la historia familiar de síndrome de Down, hecho ya conocido desde hace tiempo. Enfermedad de Alzheimer hereditaria
Correspondencia: Dr. A. Codina Puiggrós. SNHUVH. Hospital General. P.o Vall d’Hebron, 114. 08035 Barcelona. España. Recibido el 14-11-2002; aceptado para su publicación el 7-3-2003.
786
Med Clin (Barc) 2003;120(20):786-92
Si bien la gran mayoría de los casos de EA son esporádicos, existe una pequeña proporción (2-3%) que son hereditarios y se transmiten de forma autosómica dominante con alta penetrancia. Gran parte de estas formas familiares (EAF) se 38
CODINA PUIGGRÓS A, ET AL. GENÉTICA Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
deben a mutaciones de tres genes localizados en los cromosomas 21, 14 y 1. Un 35-40% de las formas de EAF no denotan mutaciones de estos genes. Estas formas hereditarias suelen manifestarse clínicamente antes de los 65 años. El primer gen que se identificó relacionado con la EA fue el de la PPA, situado en el cromosoma 21. Diversos hechos hicieron sospechar que en el cromosoma 21 se asentaban mutaciones asociadas a la EA. Los enfermos con síndrome de Down (trisomía 21) desarrollan, pasados los 40 años, las alteraciones histológicas de la EA6,7. Además se ha observado que la incidencia del síndrome de Down puede ser más alta en familiares de pacientes de EA que en controles8. Hay una variación considerable en la edad del comienzo clínico que, en parte, puede ser modulada por el alelo ε4 del gen de la Apo E. Las mutaciones del gen de la PPA constituyen sólo el 5% del total de familias con EA de inicio prematuro. Hasta la actualidad se han detectado 15 mutaciones distintas, 4 de las cuales interesan el codón 717 (exón 17). Todas las mutaciones afectan a los exones 16 y 17, cerca de los lugares involucrados en la proteólisis de la PPA por las diferentes secretasas. La penetrancia de estas mutaciones que se transmiten de modo dominante es casi completa a los 60 años, aunque existen algunos casos de falta de penetrancia relacionada con el alelo protector ε2 del gen de la apolipoproteína (apo E). En cambio, la presencia del alelo susceptible ε4 de este gen puede propiciar un comienzo más temprano. La edad media de inicio varía entre los 48 y 55 años. Una mutación en el codón 692 se manifiesta por demencia y hemorragias cerebrales, y la del codón adyacente 693, por angiopatía amiloide (hemorragia cerebral) en su variante holandesa. Otros casos evolucionan como una EA de inicio más temprano y, a veces, de curso algo más rápido9. Clínicamente los casos de EA asociada a mutaciones del gen de la presenilina 1 (PS-1), situado en el cromosoma 14, son más agresivos y de comienzo más temprano que los de la EA esporádica y los ligados a las mutaciones de los genes de la PPA y de la presenilina 210. Se han detectado 124 mutaciones. Constituyen el 50% de las formas de EAF. El estudio clínico más completo es el de una familia multigeneracional colombiana en la que se examinaron a 3.000 pacientes. Es la familia más extensa de EAF asociada a la PS-111. La edad media de comienzo fue de 46,8 años (límites 34-62 años) y la duración, de 8 años. Los síntomas iniciales consistieron en pérdida de memoria progresiva y trastornos de la conducta; posteriormente, afasia, trastornos de la marcha, crisis epilépticas y mioclonías. La mayoría de los casos cursaron con cefalea como síntoma prodrómico, varios años antes de la aparición de la demencia. La neuroimagen seriada reveló atrofia cortical progresiva con leucoaraiosis manifiesta a los 3-4 años del inicio. En otras familias el comienzo ha sido más temprano y la duración, más corta. En una minoría de árboles genealógicos el comienzo puede ser más tardío y de evolución más larga. Ocasionalmente puede observarse heterogeneidad clínica y evolutiva en una misma familia, lo que indica que seguramente intervienen otros factores genéticos y/o ambientales. Merece señalarse que se han descrito varias familias con paraparesia espástica y demencia, o con paraparesia espástica aislada. En estas familias se han observado especialmente mutaciones del exón 9 de la PS-1 y también mutaciones de los codones 278, 139, 280, 285 de la PS-112-14. En algunos casos la mutación del exón 9 y en otros las mutaciones citadas pueden cursar sólo con demencia. Por otra parte, no todos los casos de paraparesia espástica familiar asociada a EAF se deben a las mutaciones de este gen. Es característico que en esta variante con paraparesia espástica las placas no suelen denotar aspecto de placas seniles (neuríticas) con un centro 39
amiloide congófilo, sino el de placas difusas en forma de placas o bolas de «algodón en rama» (cotton wool)12-14. Desde el punto de vista neuropatológico los casos de las otras familias suelen denotar en su mayoría las características típicas de la EA esporádica, pero con frecuencia hay un gran depósito de βA, y muy superior al de esta última forma. Los casos de EAF secundarios a mutaciones del gen de la presenilina 2 (PS-2) –localizado en el cromosoma 2– son bastante menos frecuentes que los de la PS-1. Constituyen el 1-3% de las formas de EAF. Asimismo, las mutaciones son mucho más raras; sólo se han descrito 8. La sintomatología suele iniciarse más tardíamente que en las familias de las otras formas hereditarias (PPA y PS-1) y, además, hay mayor variabilidad también en el comienzo clínico, incluso en una misma familia15,16. Hasta en un 15% de los enfermos la clínica se inicia a los 65 años, edad que se superpone con la EA de comienzo tardío. Esta variabilidad apunta a que otros factores genéticos o ambientales pueden modificar el fenotipo. Patogenia de la enfermedad de Alzheimer hereditaria La PPA, la PS-1 y la PS-2 se encuentran en una gran variedad de tejidos y en el cerebro (neuronas y glía). Es interesante el hecho de que las neuronas que más se afectan en la EA (p. ej., las de los sectores CA –cornus ammoni o asta de Ammón– del hipocampo, región cortical y medial de la amígdala y de la neocorteza) son las más ricas en estas tres proteínas, en tanto que las neuronas menos afectadas presentan menor cantidad17,18. La PPA asienta, fundamentalmente, en la membrana plásmica y la mayor parte de su secuencia se orienta hacia el espacio extracelular. Se desconoce su función. Su producción aumenta durante los fenómenos de estrés celulares, si bien no se conocen los mecanismos que producen este incremento. La PPA es procesada –escindida– merced a la acción de diversas proteasas, siguiendo dos vías. En la vía más habitual, la α-proteasa secciona la PPA de forma que libera un fragmento extracelular soluble de unos 695 aminoácidos. La parte que queda integrada en la membrana es escindida mediante la acción de una segunda enzima, la γ-secretasa, que libera la parte carboxiloterminal de la proteína, posiblemente dentro de los lisosomas, para su ulterior degradación. Pero lo importante es que el corte de la PPA por la α-secretasa se produce en la proteína βA, y la corta en dos partes. Por ello a esta vía se la denomina vía no amiloidogénica, por impedir el depósito de βA. Otra parte de la PPA es procesada de modo diferente: otra secretasa, la β-secretasa, secciona la PPA y libera un fragmento carboxiloterminal más largo que, tras ser escindido por la γ-proteasa, libera la proteína βA (vía amiloidogenética)19. Este péptido tiene una solubilidad limitada y forma autoagregados que conforman las fibrillas insolubles que se encuentran en los depósitos amiloides. Existen diversos tipos de proteína βA. La forma más frecuente, relativamente soluble, tiene 40 aminoácidos (βA40), mientras que otras formas menores son más largas y tienen 42-43 aminoácidos (βA42/43). Estas últimas son mucho más insolubles que las primeras y forman fibrillas con unas características cinéticas mucho más rápidas. La βA42 es la proteína o péptido con una mayor tendencia a la agregación, lo que sumado a su insolubilidad la convierte en la βA más formadora de placas seniles (placas neuríticas o amiloides). Las tres variedades de EAF tienen un denominador común fisiopatológico: las mutaciones de los genes implicados conducen a una hiperproducción de βA, sobre todo de βA42, causante de la enfermedad, la cual se produciría al aumentar la actividad de la vía amiloidogenética, a través de una hiperfunción de la βMed Clin (Barc) 2003;120(20):786-92
787
CODINA PUIGGRÓS A, ET AL. GENÉTICA Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
secretasa y sobre todo de la γ-secretasa20,21. Como ya se ha consignado en líneas precedentes, las mutaciones del gen de la PPA se encuentran muy próximas a los lugares donde actuán estas enzimas, lo cual apoyaría esta hipótesis. En cuanto a la PS-1, su relación con la γ-secretasa es tal que algunos autores han sostenido que sería la misma enzima, o más bien, formaría parte de ella (complejo γ-secretasa), y la mutación del gen ejercería una acción estimuladora de su acción enzimática. La mutación del gen de la PS-2 actuaría de un modo similar20,21. Factores de riesgo para la enfermedad de Alzheimer Gen de la apo E Además de los genes implicados en las formas autosómicas dominantes de la EA, cuyas mutaciones originan los fenotipos ya descritos, existen otros que aumentan la susceptibilidad a presentar EA que seguramente actúan conjuntamente con otros factores ambientales y quizá con otros genéticos todavía desconocidos. El principal factor genético de esta clase es la variante alélica ε4 del gen de la apo E, que predispone a la forma esporádica y también a la forma familiar tardía22,23. La apo E es un componente de diversos tipos de lipoproteínas plasmáticas y del LCR. Su localización más importante, después del hígado, es el cerebro. La apo E se sintetiza y segrega, sobre todo, en los astrocitos y, en menor grado, en la microglía, pero no en las neuronas24,25. Sin embargo, estas últimas pueden presentar inmunorreactividad apo E in vivo debido a su capacidad de fijación e internalización de la apo E, como lo ponen de manifiesto los cultivos de neuronas hipocámpicas26. La apo E interviene en el transporte de colesterol y otros lípidos en los diferentes tejidos, en el crecimiento y regeneración del tejido nervioso durante el desarrollo y tras diferentes tipos de agresiones, en el mantenimiento y reparación de la mielina27-29 y en el metabolismo de la βA30,31. La apo E se detecta en las placas seniles. El gen que codifica la apo E se localiza en el brazo largo del cromosoma 19. Existen 5 isoformas de la apo E: E-1, E-2, E-3, E-4 y E-5. Cada una de ellas es codificada por los correspondientes alelos o polimorfismos alélicos (ε1, ε2, ε3, ε4 y ε5). Los alelos ε2, ε3 y ε4 son los más frecuentes, ya que comprenden el 99% de la población. El alelo ε3 es el más frecuente (77-78% de la población caucasiana), seguido por el ε4 (11-16% de la población caucasiana), siendo el menos corriente el ε2 (4-7% de la población caucasiana). A partir de estos diferentes alelos se conforman 6 posibles genotipos de la apo E: ε2/ε2, ε2/ε3, ε2/ε4, ε3/ε3, ε3/ε4 y ε4/ε4. El grupo de investigadores de Duke (en EE.UU.) observó que los pacientes con EA, ya sea esporádica o familiar de comienzo tardío, tenían el alelo ε4 del gen de la apo E con una frecuencia mucho más alta (entre el 36-52%) que la de los controles normales (11-16%). Este hallazgo se ha confirmado en poblaciones de origen étnico distinto22,23. Más de 100 trabajos avalan que el gen de la apo E-4 es el factor de riesgo más importante para desarrollar EA32,33. El riesgo de EA asociado al alelo ε4 de la apo E es mayor en sujetos japoneses, seguido por los caucasianos, y es más débil en los afroamericanos y en los hispanos de EE.UU.34. En España hay diferencias en relación con los porcentajes –son más bajos– de americanos y europeos (28 frente al 6%)35. El riesgo es diferente según se trate de un sujeto con uno o dos alelos ε4. El riesgo es más elevado en los individuos homocigotos (ε4 ε4) que en los heterocigotos; en aquéllos puede ser hasta 8 veces superior al de los sujetos sin alelo ε4. Eso reza tanto para las formas esporádicas como para las familiares de inicio tardío, y últimamente también se ha observado en algunas de comienzo más temprano –descar-
788
Med Clin (Barc) 2003;120(20):786-92
tadas las formas autosómicas dominantes–. En los sujetos homocigotos ε4, la EA suele manifestarse en una edad más temprana que en los heterocigotos. Asimismo el número de alelos ε4 influye en la cantidad de βA depositada tanto en los sujetos con clínica como en los asintomáticos, así como en los portadores de una angiopatía amiloide, incluso en ausencia de otras alteraciones neuropatológicas. Se ha investigado si la acción nosógena del alelo ε4 variaba en función de los factores de riesgo considerados operantes en los estudios epidemiológicos de la EA, como la edad o el antecedente de traumatismo craneal. En lo referente a la edad, diversos trabajos indican que el riesgo que confiere el poseer uno o dos alelos ε4 alcanza el pico entre los 60 y 75 años, y disminuye a partir de esta última edad, momento en el que actuarían otros factores genéticos o exógenos todavía no identificados35. Un estudio llevado a cabo en individuos muy ancianos (con más de 85 años) revela que la relevancia etiológica de la asociación de EA y alelo ε4 disminuye con la edad, siendo la prevalencia del alelo ε4 en los enfermos que inician la enfermedad pasados los 89 años de un 6%, cifra dentro de la normalidad36. En otro estudio, realizado en centenarios con EA, la tasa de portadores del alelo ε4 era bastante inferior a la de la población normal y en este sector de edad no se observó una relación entre este alelo y la EA37. Creemos que al estudiar esta asociación en este grupo de edad muy avanzada hay que ser prudente antes de sacar conclusiones y tener en cuenta dos hechos: los estudios en estas edades están limitados porque las muestras son reducidas y, además, la prevalencia del alelo ε4 en la población normal en este sector de edad es bastante más baja, seguramente porque los sujetos con este alelo ya han sufrido las consecuencias letales de otros procesos propiciados por el alelo ε4, tales como aterosclerosis y enfermedades cardíacas. El trabajo de Payamin et al38, que pone de manifiesto que el riesgo atribuido a este alelo también intervendría a partir de los 75 años, ilustra lo que se ha expuesto anteriomente. Hay trabajos que señalan la existencia de efectos sinérgicos entre factores de riesgo de EA, como antecedentes de traumatismo craneal con pérdida de conocimiento, y el alelo ε4. La combinación de ambos eleva a 10 veces el riesgo de sufrir EA, siendo, por tanto, superior al de cada uno de forma aislada39. El perímetro craneal que traduce indirectamente el volumen encefálico podría tener un efecto de riesgo sinérgico con el alelo ε4. Se ha observado mayor susceptibilidad de EA en los individuos con menor perímetro craneal40, así como mayor deterioro cognitivo en pacientes de EA respecto a los de perímetro craneal normal. La disminución del volumen craneal actuaría como una disminución del umbral crítico de la «reserva cerebral». Clínicamente se ha observado que los casos esporádicos de EA con el alelo ε4 presentan un comienzo más temprano que los que carecen de él. El aumento de la dosis del alelo E –homocigoto– lo haría aún más temprano que el heterocigoto. Esa característica también se ha observado en las formas familiares de EA de comienzo tardío. El alelo ε4 no parece acelerar la progresión de la enfermedad. El alelo ε2 de la apo E también parece influir en el desarrollo de la EA, pero no como un factor de riesgo, sino como posible factor protector. Se ha comprobado que su frecuencia es menor en los enfermos con EA y, en cambio, aumenta en sujetos centenarios41. Asimismo se ha observado que el alelo ε2 se asociaría a un comienzo clínico más tardío. Algunos trabajos no han refrendado estas observaciones; así, se han descrito casos con este alelo y de curso más agresivo, pero eran casos de EA de comienzo temprano. Estudios posteriores confirmaban el posible efecto protector. El mecanismo por el que las diferentes isoformas de apo E actúan 40
CODINA PUIGGRÓS A, ET AL. GENÉTICA Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
en el desarrollo de la EA no es bien conocido. La hipótesis más verosímil es que el polimorfismo ε4/ε2 de la apo E puede influir en la producción, distribución y eliminación de la βA. El ε4 se asocia con un mayor depósito de amiloide en las placas seniles; en cambio, no está demostrado que origine una mayor producción de ovillos neurofibrilares42. Parece que la apo E puede estar implicada en la plasticidad sináptica durante la regeneración y el alelo ε4 sería menos eficiente en esta función. El alelo ε2 se acompaña de menor depósito de βA, incluso en los controles sanos en relación con los portadores sanos. Asimismo produciría in vitro una menor agregación de fibrillas de βA. Merece señalarse que en el seno de las 30 proteínas que conforman la placa senil se halla el receptor para las lipoproteínas de baja densidad, para el que la lipoproteína E es uno de los ligandos. Además, el alelo ε4 se asocia a un aumento de la βA tanto en los individuos con demencia o sin ella. Otros genes El alelo ε4 de la apo E podría explicar el 30-50% de los casos de EA esporádicos y, quizá, el resto de los casos podrían ser secundarios a otros genes o a factores ambientales todavía no conocidos. Por ello, durante estos últimos años se ha realizado una gran cantidad de estudios genéticos encaminados a identificar nuevos genes. Por el momento, se ha conseguido una larga lista de locus y genes potencialmente implicados en la etiopatogenia de la EA. Para la investigación de factores de susceptibilidad se utilizan fundamentalmente dos métodos: el barrido sistemático de grandes zonas del genoma (o del genoma completo) y el análisis de genes o zonas pequeñas del genoma (locus) candidatos. Ambas aproximaciones se han aplicado al estudio de la EA. Pevicak-Vance et al43 identificaron 4 regiones potencialmente ligadas a la EA en los cromosomas 4, 6, 12 y 20. Kehoe et al44, en el mayor barrido genómico efectuado hasta ahora, ponen de manifiesto que en la EA intervienen varios genes, seguramente muchos, además del apo E; encontraron 16 locus ligados a la enfermedad en los cromosomas 1, 2, 5, 6, 9, 10, 12, 13, 14, 19, 21 y X. Se han identificado hasta 22 regiones en los diversos estudios de este tipo y se creyó que existirían uno o más locus de susceptibilidad en los cromosomas 12 y 10. Sin embargo, hasta ahora no se ha demostrado que los genes localizados en el cromosoma 12 denoten polimorfismos susceptibles para la EA. Así, entre otros, se ha estudiado el gen que codifica la α-2 macroglobulina, que se ha querido implicar en el depósito de la βA45. Asimismo se ha investigado el gen que codifica la proteína relacionada con el receptor de la lipoproteína de baja densidad (PRL). Este receptor tiene como ligandos potenciales a las proteínas apo E, PPA y la α-2 macroglobulina, entre otras. La PRL podría intervenir en la síntesis y eliminación de la βA y ciertos polimorfismos actuarían aumentando el depósito de amiloide46. En cambio, parece que se ha comprobado una asociación con una región del brazo largo del cromosoma 1047,48. Un posible candidato sería la enzima degradante de la insulina, que está implicada en la degradación y eliminación de la βA, segregada por las neuronas y la microglía48,49. Se han estudiado otros genes y sus polimorfismos, pero su asociación con la EA no ha sido bien establecida: genes de la α1 quimiotripsina y de la hidroxilasa de la bleomicina50,51. La interleucina 1 (IL-1), citocina proinflamatoria característica de la fase aguda, de origen principalmente microglial en el cerebro, ha emergido como un eslabón importante dentro de las alteraciones neurodegenerativas que ocurren en la EA52-55. La IL-1 regula y procesa la PPA en las neuronas, lo cual contribuiría al de41
pósito de βA. El gen IL-1 es parte de un grupo de genes localizados en el brazo largo del cromosoma 2 (2q14-21), que comprende los genes IL-1A, IL-1B y IL-1RN, que codifican las citocinas IL-1α, IL-1β y IL-1RA (receptor antagonista) y los dos receptores IL-1. Los miembros de esta agrupación contienen diversos polimorfismos que ya se han asociado a diversas enfermedades autoinmunitarias: artritis reumatoide, miastenia gravis y esclerosis múltiple. Grimaldi y Casadei52 han observado en portadores de un polimorfismo de este gen (genotipo IL-1A T/T) una asociación con la EA de comienzo antes de los 65 años y en los portadores de polimorfismo IL-1A C/C con la EA de comienzo 9 años más tarde. Otro trabajo con el gen IL-1 detecta que el polimorfismo homocigoto IL-1A-889 T/T alelo 2 puede aumentar claramente el riesgo de EA (odds ratio: 3,0). Cuando el estado homocigoto afecta los dos alelos 2 de IL-1A y de IL-1B-3954 T/T, el riesgo se incrementa más (odds ratio: 10,8). Otros estudios56 confirman la asociación de polimorfismos del gen IL-1 con la EA. Murphy et al57 han observado que los portadores del polimorfismo IL-1-889 alelo 1 evolucionan con un curso más rápido que los no portadores. Éste sería el primer factor, no de riesgo, que intervendría –caso de confirmarse en otros trabajos– en la evolución de la EA. Hay datos que apuntan a que la cistatina C interviene en la patogenia de diversas amiloidosis. La cistatina regula –inhibe– las actividades de las cisteinproteinasas, incluida la cisteína C. Una mutación del gen de la cisteína C en la posición 68 se asocia con una de las angiopatías amiloides cerebrales58. Además se ha demostrado, en cerebros con EA y angiopatía amiloide cerebral, la colocalización de cisteína y βA en los depósitos amiloides en el parénquima y en los vasos59. Recientemente se ha observado que un polimorfismo situado en las regiones promotora y codificante del gen de la cistatina C (genotipo C5T3-1 G/G) confiere a sus portadores mayor riesgo de EA tardía60. Según el estudio de Crawford et al61 la susceptibilidad aparece sólo a partir de los 80 años, al revés de lo que sucede con el gen de la apo E, en que el riesgo disminuye con la edad. En el trabajo de Finckh et al60 la susceptibilidad afecta a todo el grupo de EA, pero también se incrementaba con la edad. Dodel et al62 no hallan una mayor incidencia de portadores del genotipo C5T3-1 G/G. Las diferencias entre este último y las otras dos series podría obedecer a diferencias étnicas y raciales, y en la serie americana de Crawford et al el polimorfismo en cuestión denotaba baja frecuencia en los controles. Se precisan más trabajos para establecer si realmente este polimorfismo es un factor de riesgo de EA. La neprilisina es una enzima con acción degradadora de la βA en el cerebro, y por ello se ha planteado que podría intervenir en la fisiopatogenia de la EA. Clarimón et al63 estudiaron los polimorfismos del gen de esta sustancia en 118 casos de EA esporádica y en 91 controles, y observaron que los afectados por la enfermedad de menos de 75 años presentan con mayor frecuencia (odds ratio: 2,87) un determinado polimorfismo. Se han estudiado otros factores de riesgo, entre ellos el gen de la enzima conversiva de la angiotensina I, la catepsina64. Constantemente aparecen, y aparecerán aún más, nuevos trabajos sobre polimorfismos de genes de sustancias que parecen estar implicadas en la patogenia de la EA. Los resultados iniciales que parecen demostrar una asociación con la EA presentan el problema de que rara vez llegan a reproducirse en diferentes poblaciones, y de forma aún menos frecuente en diferentes grupos étnicos. En general, los primeros trabajos que revelan una asociación significativa entre la EA y algún gen deben tomarse con gran prudencia. Sin embargo, hay que reconocer que, debido al proyecto de secuenciación del genoma humano, disponemos ya de una Med Clin (Barc) 2003;120(20):786-92
789
CODINA PUIGGRÓS A, ET AL. GENÉTICA Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
amplia base de datos de polimorfismos humanos (en la actualidad existen más de 1.200.000 variantes genómicas catalogadas). Esto, unido a las novedosas técnicas de genotipificación (tecnología high-throughput o de alto rendimiento), permitirá el estudio de nuevos genes y variantes genómicas a gran escala, lo cual llevará a un incremento exponencial de datos relacionados con asociaciones genéticas y EA. En definitiva, se podría decir que ya hemos entrado en una nueva era de la genómica, que esperamos sea muy fecunda en cuanto a la información de los factores de riesgo genético de la EA, lo cual repercutirá muy positivamente en un mejor conocimiento de su fisiopatología y, por ende, de su tratamiento. Consejo genético El consejo genético consiste en el proceso educativo cuya finalidad es la de ayudar a una persona que padece una enfermedad, y/o a sus familiares en riesgo, a entender las características y consecuencias de dicha enfermedad, sus posibilidades de presentarla o transmitirla y las opciones de prevenirla o evitarla. Este proceso se fundamenta en dos pilares esenciales: la información genética y el diagnóstico etiológico. Aquella se basa en la confección del árbol genealógico, y el diagnóstico de la enfermedad que nos ocupa se establece en las formas esporádicas de acuerdo con lo que se expone en el primer apartado del artículo y en las formas claramente hereditarias en el diagnóstico molecular. Creemos que deberían seguirse varias recomendaciones que son aceptadas mayoritariamente: 1. Es imprescindible el consentimiento informado por parte del enfermo. Al solicitarlo y si éste accede, hay que tener en cuenta que los resultados proporcionan un tipo de información que afecta también a los familiares. Existen situaciones médicas (p. ej., demencia avanzada) en las que el paciente no está en condiciones de darlo (consentimiento subrogado) y se solicita a otra persona que sea responsable y competente, habitualmente un familiar (cónyuge o hijo). En estos casos, a la persona designada puede serle útil la pregunta: ¿qué habría hecho el enfermo en un caso así? Siempre es conveniente ampliar la decisión a otros miembros de la familia o personas implicadas. 2. Estudio de los genes de susceptibilidad. El gen de la apo E es el único, hasta la actualidad, que ha demostrado una alta relación con la EA. Hay un consenso universal que descarta y prohíbe el estudio de gen de la apo E con fines predictivos en personas asintomáticas, en tanto no existan otras circunstancias (mejor conocimiento de otros factores genéticos o ambientales que interactuaran con la apo E, modificando el riesgo atribuible, y sobre todo la aparición de tratamientos preventivos o curativos de eficacia incuestonable) que hicieran replantearse la cuestión65-67. Su principal aplicación en sujetos asintomáticos es aquélla con fines de investigación. En sujetos sintomáticos está indicado su estudio como test codiagnóstico. Puede ayudar en ciertos casos de EA esporádica con cuadro clinicoevolutivo más o menos indicativo pero no típico, teniendo en cuenta que la sensibilidad de la prueba varía según los autores entre un 43 y un 77%, y la ganancia de la certidumbre sería moderada. Un consenso internacional de 1995 indicó que el estudio del gen de la apo E como test diagnóstico nunca debe realizarse de forma independiente del resto de pruebas tradicionales y que deben tenerse presente antes de su utilización los inconvenientes que tiene, tanto por sus propias limitaciones como por las repercusiones que sobre el enfermo y sus descendientes pudiera provocar el conocer su estado65-67. 3. El estudio molecular en las formas hereditarias –transmi-
790
Med Clin (Barc) 2003;120(20):786-92
tidas de forma dominante con mutaciones de alta penetrancia– tiene indicaciones diagnósticas y/o de predicción diagnóstica en sujetos afectados. En personas asintomáticas los beneficios de conocer un resultado pronóstico son limitados. Su utilización ha sido motivo de debates que han sobrepasado los ámbitos estrictamente médicos al suscitarse críticas por parte de familiares de pacientes con EA publicadas en esferas mediáticas como la prensa. En caso de familiares asintomáticos que soliciten por su propia cuenta la realización de un estudio genético, se tendrán en cuenta los mismos criterios que conforman el protocolo predictivo de la enfermedad de Huntington68-70, que son fundamentalmente: informar puntualmente de los síntomas y el pronóstico de la enfermedad, de la ausencia de tratamiento que prevenga o retrase la aparición de los síntomas, de las características y posibilidades diagnósticas del análisis, de las posibles complicaciones, sobre todo de orden psicológico, en caso de resultado positivo; garantizar el principio de autonomía del sujeto para que sea él quien decida libremente y con conocimiento de causa sobre aquellas acciones que puedan tener una repercusión importante en su vida; la información debe darse sólo al sujeto examinado, es decir, debe existir el principio de confidencialidad ante otros miembros de la familia e instituciones. La discriminación genética o –en este caso de EA– el empleo o el sistema de seguros sanitario constituye hoy día un grave problema, sobre todo en algunos países con una gran industria de seguros privados. 4. En cuanto al diagnóstico molecular en menores de 18 años solicitado por padres que, guiados por un afán de protección, desean saber si sus hijos presentarán en el futuro la enfermedad, la recomendación internacional es no realizarlo, ya que no significa un beneficio para el niño y se le anula la opción de poder decidir por sí mismo en un futuro. Hay una excepción: en los casos en que pueda plantearse la elección de embriones, como ocurre en la fecundación in vitro, parece lícita la elección de los que están libres de la enfermedad, aunque ello, como se señala en un editorial del mismo número JAMA en que se publica un caso71 en que se llevó a cabo con éxito esta técnica, plantea problemas éticos. Conclusiones La EA, la demencia más común en EE.UU. y en Europa Occidental, constituye uno de los mayores problemas de salud pública en las sociedades desarrolladas. Los casos esporádicos sin ningún antecedente familiar representan un 7075% de los enfermos con EA. Existen dos grupos en lo que se refiere a los patrones de historia familiar de demencia. El primero incluye a aquellos con antecedentes familiares de demencia; de un 25 a un 30% de los pacientes con EA tienen al menos un pariente portador de la enfermedad. El segundo comprende aquellos que son claramente hereditarios: la enfermedad se transmite de forma autosómica dominante con alta penetrancia, y representan una pequeña proporción (2-3%) de los enfermos con EA. Gran parte (60-65%) de los casos de estas formas de EAF obedecen a mutaciones de tres genes, localizados en los cromosomas 21, 14 y 1. Clínicamente suelen manifestarse antes de los 65 años, promedio de edad menos avanzada que en la EA esporádica. El primer gen cuya mutación se relacionó con la EA fue el de la PPA, situado en el cromosoma 21. Las mutaciones de este gen, de las que se han descrito hasta la actualidad 15, constituyen el 5% de los casos de EAF. Cursan con demencia y hemorragias cerebrales (angiopatía amiloide) o como una EA de comienzo más temprano y a veces de evolución más rápida. Los casos asociados a mutaciones del gen de la PS-1, localizado en el cromosoma 14, constituyen el 50% de 42
CODINA PUIGGRÓS A, ET AL. GENÉTICA Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
las formas de EAF y se han detectado 124 mutaciones. La sintomatología suele presentarse de modo más temprano que las otras dos formas y su evolución a menudo es más agresiva. Además, el cuadro clínico suele ser algo distinto del de la EA esporádica: crisis epilépticas, trastornos de la marcha, mioclonías, además de la demencia. Algunos enfermos cursan con paraparesia espástica con o sin demencia. Los casos de EAF por mutaciones del gen de la PS2 –se han descrito 8–, localizado en el cromosoma 1, son los más raros (1-3% de los enfermos con EAF). El comienzo clínico suele ser algo más tardío que el de las otras formas. Las mutaciones de estos tres genes producen la EA por el mismo mecanismo, la hiperproducción de βA, sobre todo βA42. Aparte de los tres genes implicados en las tres variedades de EAF, existen otros genes que aumentan la susceptibilidad a sufrir la EA. El principal factor genético de este tipo es la variante alélica ε4 del gen de la apo E, que predispone a la forma esporádica y a la forma familiar tardía. El riesgo de sufrir EA es más elevado en los sujetos homocigotos que en los heterocigotos; en los primeros puede ser hasta 8 veces superior al de aquellos que carecen del alelo ε4. En cambio, el alelo ε2 de la apo E es un posible factor protector de la EA. El alelo ε4 de la apo E explicaría el 30-50% de los casos de EA esporádica y el resto de los casos podrían deberse a otros genes y/o factores ambientales todavía no conocidos. Por ello, en el transcurso de los últimos años se ha realizado una gran cantidad de estudios genéticos destinados a identificar nuevos genes y se ha conseguido una larga lista de genes potencialmente implicados en la EA. Por el momento, sin embargo, ninguno ha demostrado tener relevancia etiopatogénica. El consejo genético se basa en la confección del árbol genealógico y en el diagnóstico de la EA. Es imprescindible el consentimiento informado por parte del paciente y, en el caso de que éste no esté en condiciones de proporcionarlo, debe hacerse el consentimiento subrogado. No debe realizarse el estudio del gen de la apo E con fines predictivos en sujetos asintomáticos y sí en sintomáticos como test codiagnóstico. El examen molecular en las formas de EAF tiene indicaciones diagnósticas y/o de predicción diagnóstica en sujetos afectados; en asintomáticos, y siguiendo los criterios expuestos, puede estar indicado su estudio. Agradecimiento Al Dr. Alejandro Quílez Martínez por su colaboración en la redacción de este trabajo.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Bachman DL, Wolf PA, Linn R, Knoefel JE, Cobb J. Prevalence of dementia and probable senile dementia of the Alzheimer type in the Framingham Study. Neurology 1992;42:115-9. 2. Fratiglioni L, Grut M, Forsell Y, Viitanen M, Grafstrom M. Prevalence of Alzheimer’s disease and other dementias in an elderly urban population: relationship with age, sex, and education. Neurology 1991;41:1886-92. 3. Folstein MF, Bassett SS, Anthony JC, Romanoski AJ, Nestadt GR. Dementia: case ascertainment in a community survey. J Gerontol. 1991;46: 132-8. 4. Zabar Y, Kawas CH. Epidemiology and clinical genetics of Alzheimer’s disease. En: Clark CM, editor. Neurodegenerative dementias. New YorkSan Francisco: McGraw-Hill, 2000; p. 79-94. 5. Van Duijn CM, Clayton D, Chandra V, Fratiglioni L, Graves AB. Familial aggregation of Alzheimer’s disease and related disorders: a collaborative re-analysis of case-control studies. EURODEM Risk Factors Research Group. Int J Epidemiol 1991;20(Suppl 2):13-20. 6. Mann DM, Yates PO, Marcyniuk B, Ravindra CR. The topography of plaques and tangles in Down’s syndrome patients of different ages. Neuropathol Appl Neurobiol 1986;12:447-57.
43
7. Mann DM, Yates PO, Marcyniuk B. Some morphometric observations on the cerebral cortex and hippocampus in presenile Alzheimer’s disease, senile dementia of Alzheimer type and Down’s syndrome in middle age. J Neurol Sci 1985;69:139-59. 8. Heston LL. Alzheimer’s disease, trisomy 21, and myeloproliferative disorders: associations suggesting a genetic diathesis. Science 1977;196: 322-3. 9. Campion D, Dumanchin C, Hannequin D, Dubois B, Belliard S. Early-onset autosomal dominant Alzheimer disease: prevalence, genetic heterogeneity, and mutation spectrum. Am J Hum Genet 1999;65:664-70. 10. Yasuda M, Maeda S, Kawamata T, Tamaoka A, Yamamoto Y, Kyruda S, et al. Novel presenilin-1 mutation with widespread cortical amyloid deposition but limited cerebral amyloid angiopathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;68:220-3. 11. Lopera F, Ardilla A, Martínez A, Madrigal L, Arango-Viana JC, Lemere CA, et al. Clinical features of early-onset Alzheimer disease in a large kindred with an E280A presenilin-1 mutation. JAMA 1997;277:793-9. 12. Crook R, Verkkoniemi A, Pérez-Tur J, Mehta N, Baker M, Houlden M. A variant of Alzheimer’s disease with spastic paraparesis and unusual plaques due to deletion of exon 9 of presenilin 1. Nat Med 1998;4:452-5. 13. Kwok JB, Taddei K, Hallupp M, Fisher C, Brooks WS. Two novel (M233T and R278T) presenilin-1 mutations in early-onset Alzheimer’s disease pedigrees and preliminary evidence for association of presenilin-1 mutations with a novel phenotype. Neuroreport 1997;8:1537-42. 14. O’Riordan S, McMonagle P, Janssen JC, Fox NC, Farrell M, Collin J, et al. Presenilin-1 mutation (E280G), spastic paraparesis, and cranial MRI white-matter abnormalities. Neurology 2002;59:1108-10. 15. Bird TD, Levy-Lahad E, Poorkaj P, Sharma V, Nemens E. Wide range in age of onset for chromosome 1-related familial Alzheimer’s disease. Ann Neurol 1996;40:932-6. 16. Lleó A, Blesa R, Gendre J, Castellvi M, Pastor P, Queralt R, et al. A novel presenilin 2 gene mutation (D439A) in a patient with early-onset Alzheimer’s disease. Neurology 2001;57:1926-8. 17. Cribbs DH, Chen LS, Bende SM, LaFerla FM. Widespread neuronal expression of the presenilin-1 early-onset Alzheimer’s disease gene in the murine brain. Am J Pathol 1996;148:1797-806. 18. Page K, Hollister R, Tanzi RE, Hyman BT. In situ hybridization analysis of presenilin 1 mRNA in Alzheimer disease and in lesioned rat brain. Proc Natl Acad Sci U S A 1996;93:14020-4. 19. Pérez-Tur J. La genética y la enfermedad de Alzheimer. Rev Neurol 2000;30:161-9. 20. Rosenberg RN. The molecular and genetic basis of AD: the end of the beginning: the 2000 Wartenberg lecture. Neurology 2000;54:2045-54. 21. Lovestone S, McLoughlin DM. Protein aggregates and dementia: is there a common toxicity? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;72:152-61. 22. Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel DE, Gaskell PC, Small GW, et al. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer’s disease in late onset families. Science 1993;261:921-3. 23. Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel D, George-Hyslop PH, Pericak-Vance MA, Corder EH, et al. Association of apolipoprotein E allele epsilon 4 with late-onset familial and sporadic Alzheimer’s disease. Neurology 1993;43: 1467-72. 24. Poirier J, Hess M, May PC, Finch CE. Apolipoprotein E and GFAP-RNA in hippocampus during reactive synaptogenesis and terminal proliferation. Mol Brain Res 1991;11:97-106. 25. Diedrich JF, Minnigan H, Carp RI, Whitaker JN, Race R, Wright P, et al. Neuropathological changes in scrapie and Alzheimer’s disease are associated with increased expression of apolipoprotein E and cathepsin D in astrocytes. J Virol 1991;65:4759-68. 26. Beffert U, Aumont N, Dea D, Lussier-Cacan S, Davignon J, Poirier J. Beta-amyloid peptides increase the binding and internalization of apolipoprotein E to hippocampal neurons. J Neurochem 1998;70:1458-66. 27. Ignatius MJ, Gebicke-Harter PJ, Skene JH, Schilling JW, Haines S, Hyman B, et al. Expression of apolipoprotein E during nerve degeneration and regeneration.Proc Natl Acad Sci U S A 1986;83:1125-9. 28. Snipes GJ, McGuire CB, Norden JJ, Freeman JA. Nerve injury stimulates the secretion of apolipoprotein E by nonneuronal cells. Proc Natl Acad Sci U S A 1986;83:1130-4. 29. Boyles JK, Zoellner CD, Anderson LJ, Kosik LM, Pitas RE, Lee SH, et al. A role for apolipoprotein E, apolipoprotein A-I, and low density lipoprotein receptors in cholesterol transport during regeneration and remyelination of the rat sciatic nerve. J Clin Invest 1989;83:1015-31. 30. St George-Hyslop P, McLachlan DC, Tsuda T, Rogaev E, Karlinsky H, Haines JL, et al. Alzheimer’s disease and possible gene interaction. Science 1994; 263:537. 31. Schmechel DE, Saunders AM. Increased vascular and plaque beta-A4 amyloid deposits in sporadic Alzheimer disease patients with apolipoprotein ε4. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:9649-53. 32. Poirier J, Danik M. Pathophysiology of the Alzheimer syndrome. En: Gauthier IS. editor. Clinical diagnosis and management of Alzheimer’s disease. London: Martin Dumitz, 1999; p. 17-32. 33. Clarimón J, Bertranpetit J, Calafell F, Boada M, Tàrraga LL, Comas D, et al. Joint analysis of candidate genes related to Alzheimer’s disease in Spanish population [en prensa]. Psychiat Genet. 34. Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, Hyman B, Kukull WA, Malleux R, et al. Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. A meta-analysis. APOE and Alzheimer Disease Meta Analysis Consortium. JAMA 1997;278:1349-56.
Med Clin (Barc) 2003;120(20):786-92
791
CODINA PUIGGRÓS A, ET AL. GENÉTICA Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
35. López de Munain A. La enfermedad de Alzheimer genéticamente determinada. En: Alberca R, López-Pousa S, editores. Enfermedad de Alzheimer y otras demencias. Madrid: Editorial Panamericana, 2002; p. 157168. 36. Hyman BT, Gómez-Isla T, Briggs M, Chung H. Apolipoprotein E and cognitive change in an elderly population. Ann Neurol 1996;40:55-66. 37. Rebeck GW, Perls TT, West HL, Sodhi P, Lipsitz LA, Hyman BT. Reduced apolipoprotein epsilon 4 allele frequency in the oldest old Alzheimer’s patients and cognitively normal individuals. Neurology 1994;44: 1513-6. 38. Payami H, Grimslid H, Oken B, Camicioli R, Sexton G. A prospective study of cognitive health in the elderly (Oregon Brain Aging Study): effects of family history and apolipoprotein E genotype. Am J Hum Genet 1997;60:948-56. 39. Tang MX, Maestre G, Tsai WY. Effect of age, ethnicity, and head injury on the association between APOE genotypes and Alzheimer’s disease. Ann NY Acad Sci 1996;802:6-15. 40. Borenstein Graves A, Mortimer JA, Bowen JD, McCormick WC, McCurry SM, Schellenberg SM, et al. Head circumference and incident Alzheimer’s disease: modification by apolipoprotein E. Neurology 2001;57:1453-60. 41. Lippa CF, Smith TW, Saunders AM, Hulette C, Pulaski-Salo D, Roses AD. Apolipoprotein E-epsilon 2 and Alzheimer’s disease: genotype influences pathologic phenotype. Neurology 1997;48:515-9. 42. Gómez-Isla T, West HL, Rebeck GW, Harr SD, Growdon JH, Sodhi, et al. Clinical and pathological correlates of apolipoprotein E epsilon 4 in Alzheimer’s disease. Ann Neurol 1996;39:62-70. 43. Pericak-Vance MA, Bass ML, Yamaoka LH, Gaskell PC, Scott WK, Terwedow HA, et al. Complete genomic screen in late-onset familial Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 1998;19:S39-S42. 44. Kehoe P, Wavrant-De Vrieze F, Crook R, Wu WS, Holmans P, Fenton I, et al. A full genome scan for late onset Alzheimer’s disease. Hum Mol Genet 1999; 8:237-45. 45. Rogaeva EA, Premkumar S, Grubber J, Serneels L, Scott WK, Kawarai T, et al. An alpha-2-macroglobulin insertion-deletion polymorphism in Alzheimer disease. Nat Genet 1999;22:19-22. 46. Clatworthy AE, Gómez-Isla T, Rebeck GW, Wallace RB, Hyman BT. Lack of association of a polymorphism in the low-density lipoprotein receptor-related protein gene with Alzheimer disease. Arch Neurol 1997;54: 1289-92. 47. Ertekin-Taner N, Graff-Radford N, Younkin LH, Eckman C, Baker M, Adamson J, et al. Linkage of plasma Abeta42 to a quantitative locus on chromosome 10 in late-onset Alzheimer’s disease pedigrees. Science 2000;290:2303-4. 48. Myers A, Holmans P, Marshall H, Kwon J, Meyer D, Ramic D, et al. Susceptibility locus for Alzheimer’s disease on chromosome 10. Science 2000;290:2304-5. 49. Vekrellis K, Ye Z, Qiu WQ, Walsh D, Hartley D, Sears H, et al. Neurons regulate extracellular levels of amyloid beta-protein via proteolysis by insulin-degrading enzyme. J Neurosci 2000;20:1657-65. 50. Kamboh MI, Sanghera DK, Ferrell RE, DeKosky ST. APOE*4-associated Alzheimer’s disease risk is modified by alpha 1-antichymotrypsin polymorphism. Nat Genet 1995;10:486-8. 51. Montoya SE, Aston CE, DeKosky ST, Kamboh MI, Lazo JS, Ferrell RE. Bleomycin hydrolase is associated with risk of sporadic Alzheimer’s disease. Nat Genet 1998;18:211-2. 52. Grimaldi LME, Casadei VM. Association of esrly-onset Alzheimer’s disease with an interleukin-1 alpha gene polymorphism. Ann Neurol 2000;47: 361-5.
792
Med Clin (Barc) 2003;120(20):786-92
53. Nicoll JAR, Mrak RM, Graham DI, Stewart J, Wilcock G, McGowan S, et al. Association of interleukin-1 gene polymorphism with Alzheimer’s disease. Ann Neurol 2000;47:365-8. 54. Du Y, Dodel RC, Eastwood BJ, Bales KR, Gao F, Müller U, et al. Association of an interleukin 1 alpha polymorphism with Alzheimer’s disease. Neurology 2000;55:480-3. 55. Rebek GW. Confirmation of the genetic association of interleukin-1A with early onset sporadic Alzheimer’s disease. Neurosci Lett 2000;293:75-7. 56. Hedley R, Hallmayer J, Groth DM, Brooks WS, Gandy SE, Martins RN. Association of interleukin-1 polymorphisms with Alzheimer’s disease in Australia. Ann Neurol 2002;51:795-7. 57. Murphy GM, Claassen JD, DeVoss JJ, Pascoe N, Taylor J, Tinklenberg JR, et al. Rate of cognitive decline in AD is accelerated by the interleukin-1alpha-889*1 allele. Neurology 2001;56:1595-7. 58. Levy E, López-Otin C, Ghiso J, Geltner D, Frangione B. Stroke in Icelandic patients with hereditary amyloid angiopathy is related to a mutation in the cystatin C gene, an inhibitor of cysteine proteases. J Exp Med 1989;169:1771-8. 59. Levy E, Sastre M, Kumar A, Gallo G, Piccardo P, Ghetti B, et al. Codeposition of cystatin C with amyloid-beta protein in the brain of Alzheimer disease patients. J Neuropathol Exp Neurol 2001;60:94-104. 60. Finckh U, Von der Kammer H, Velden J. Genetic association of a cystain C gene ploymorphism with late-onset Alzheimer disease. Arch Neurol 2000;57:1579-83. 61. Crawford FC, Freeman MJ, Schinka JA, Abdullah LI, Gold M, Hartman R, et al. A polymorphism in the cystatin C gene is a novel risk factor for late-onset Alzheimer’s disease. Neurology 2000;55:763-8. 62. Dodel RC, Du Y, Depboylu C, Kurz A, Eastwood B, Farlow M, et al. A polymorphism in the cystatin C promoter region is not associated with an increased risk of AD. Neurology 2002;58:664. 63. Clarimón J, Bertranpetit J, Boada M, Tàrraga LL, Comas D. Late-onset Alzheimer’s disease associated to neprilysin gene. Neurology 2002;58 (Suppl3):A41. 64. Richard F, Fromentin-David I. The angiotensin I converting enzyme gene as a susceptibility factor for dementia. Neurology 2001;56:1593-5. 65. Apolipoprotein E genotyping in Alzheimer’s disease. Working Group. National Institute on Aging/Alzheimer’s Association Lancet 1996;347: 1091-5. 66. Post SG, Whitehouse PJ, Binstock RH, Bird TD, Eckert SK, Farrer LA, et al. The clinical introduction of genetic testing for Alzheimer disease. An ethical perspective. JAMA 1997;277:832-6. 67. Consensus report of the working group on Molecular and Biochemical Markers of Alzheimer’s Disease. The Ronald and Nancy Reagan Research Institute of the Alzheimer’s Association and tne National Institute on Aging Working Group Neurobiol Aging 1998;19:109-16. 68. International Huntington Association (IHA) and the World Federation of Neurology (WFN) Research Group on Huntington’s Chorea. Guidelines for the molecular genetics predictive test in Huntington’s disease. Neurology 1994;44:1533-6. 69. Hakimian R. Disclosure of Huntington’s disease to family members: the dilemma of known but unknowing parties. Genet Test 2000;4:359-64. 70. Visintainer CL, Matthias-Hagen V, Nance MA. Anonymous predictive testing for Huntington’s disease in the United States. Genet Test 2001; 5:213-8. 71. Verlinsky Y, Rechitsky S, Verlinsky O, Masciangelo CH, Lederer K, Kuliev A. Preimplantation diagnosis for early-onset Alzheimer’s disease caused by V717L mutation. JAMA 2002;287:1018-21.
44
Agustín Codina Puiggrósa y Mercè Boada Roviraa,b a
Servicio de Neurología. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Barcelona. Consell Asesor de Psicogeriatria. Generalitat de Catalunya. Barcelona. España.
b
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la demencia más común en EE.UU. y en Europa Occidental (70 al 75% de los casos), seguida por la demencia vascular y la demencia mixta1-3. La EA constituye uno de los mayores problemas de salud pública en las sociedades desarrolladas, afecta a unos 500.000 españoles y es previsible el aumento de su prevalencia debido al constante envejecimiento de la población. Como es bien sabido, el factor de riesgo más importante para sufrir la enfermedad es la edad. La Alzheimer’s Disease International calcula que entre los años 2000 y 2025 la cifra de enfermos pasará de 18 a 34 millones en todo el mundo. La prevalencia y seguramente también la incidencia experimentan un crecimiento exponencial entre los 65 y 90 años, aproximadamente cada lustro la tasa se dobla, y a partir de esta última edad el aumento no es tan manifiesto. La prevalencia, incluidos los casos de demencia leve en el grupo de 65-70 años, sería del 5%. La EA se manifiesta por una demencia de instauración lentamente progresiva en la que la pérdida de memoria es el síntoma inicial y en el curso evolutivo será el más descollante. Ya desde el inicio la memoria reciente se afecta más que la remota. Paulatinamente se alteran otras funciones cognitivas –funciones nerviosas superiores– y sobreviene apraxia primeramente constructiva, luego ideomotriz e ideatoria, afasia nominal y posteriormente afasia sensorial, discalculia, disgrafía e incapacidad para el pensamiento abstracto. En fases más avanzadas aparecen otros trastornos, como la pérdida del juicio crítico, entre otros. Finalmente el enfermo pierde su autonomía para las actividades más elementales de la vida diaria y es dependiente de otra persona. Casi desde el inicio aparece desorientación espacio-temporal, que en gran parte obedece a la pérdida de memoria. La enfermedad conduce, en general, al fallecimiento al cabo de 9 a 12 años, en función de la rapidez evolutiva de cada caso y de los cuidados generales de la fase terminal. En la fase avanzada de la enfermedad el paciente está prácticamente mudo, no comprende ninguna orden y pierde sus capacidades motrices (hasta entonces mantiene una buena motilidad voluntaria, sin claros trastornos de la marcha). Asimismo es incapaz de controlar sus funciones fisiológicas más elementales. El diagnóstico se basa en el perfil clinicoevolutivo, descartando otras causas de demencia. No hay una prueba diagnóstica de la enfermedad, salvo en aquellos casos de clara base genética (formas hereditarias), que se describen más adelante. El estudio mediante la neuroimagen, especialmente la resonancia magnética (RM) craneal, que permite objetivar la atrofia cortical y, sobre todo, la atrofia de las estructuras hipocámpicas del lóbulo temporal,
puede ayudar al diagnóstico pero no confirmarlo. Lo mismo sucede con las alteraciones del líquido cefalorraquídeo (LCR): aumento de la proteína Tau y descenso de la proteína betaamiloide (βA). Las lesiones histológicas de la EA consisten fundamentalmente en pérdida neuronal, placas seniles (neuríticas), ovillos neurofibrilares, formados por gran cantidad de proteína Tau hiperfosforilada, y angiopatía amiloide. Estas alteraciones asientan en áreas asociativas de los lóbulos frontales, temporales y parietales, no afectándose áreas motoras, sensitivas ni sensoriales, lo que explica la ausencia de estos trastornos. Está bien establecido que en el hipocampo, región muy implicada en el circuito de la memoria reciente, se iniciaría la afección, especialmente en la región endorrinal, lo que permite explicar este síntoma inicial y capital de la enfermedad. Aún se desconoce cuál es la causa de la enfermedad. Se ha discutido si la lesión inicial sería la placa senil (neurítica o amiloide), el ovillo neurofibrilar o ambos. Tiende a aceptarse actualmente que la βA que conforma la placa y se sitúa en su centro –en la placa madura– estaría en el origen de la EA y se habla de la «cascada amiloide». A favor de esta teoría se encuentra el hecho de que en los cerebros de los individuos con síndrome de Down (mongolismo) que denotan las lesiones histológicas de la EA –personas con síndrome de Down que fallecen a partir de los 40 años– las primeras alteraciones, antes de presentarse los ovillos neurofibrilares, son las placas difusas, constituidas sólo por amiloide; además, en las formas hereditarias de EA está involucrada la proteína precursora de la βA (PPA) y hay una hiperproducción de βA. Los casos esporádicos sin ningún antecedente familiar de demencia representan un 70-75% de los casos de EA. Hay que distinguir dos grupos en cuanto a los patrones de historia familiar de demencia. El primero comprende aquellos con antecedentes familiares de demencia; de un 25 a un 30% de los pacientes con EA tienen al menos un pariente afectado de esta enfermedad4. El segundo incluye los casos de EA que son claramente hereditarios: la enfermedad se transmite de forma autosómica dominante. El metaanálisis de los estudios de casos y controles realizados por el consorcio EURODEM halló un riesgo relativo de 3,5 veces para los sujetos con un familiar de primer grado afectado de demencia, riesgo que disminuyó al aumentar la edad de comienzo y se incrementó cuando había más de un familiar directo afectado5. Este metaanálisis ha puesto de manifiesto que existe una asociación significativa entre la EA y la historia familiar de síndrome de Down, hecho ya conocido desde hace tiempo. Enfermedad de Alzheimer hereditaria
Correspondencia: Dr. A. Codina Puiggrós. SNHUVH. Hospital General. P.o Vall d’Hebron, 114. 08035 Barcelona. España. Recibido el 14-11-2002; aceptado para su publicación el 7-3-2003.
786
Med Clin (Barc) 2003;120(20):786-92
Si bien la gran mayoría de los casos de EA son esporádicos, existe una pequeña proporción (2-3%) que son hereditarios y se transmiten de forma autosómica dominante con alta penetrancia. Gran parte de estas formas familiares (EAF) se 38
CODINA PUIGGRÓS A, ET AL. GENÉTICA Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
deben a mutaciones de tres genes localizados en los cromosomas 21, 14 y 1. Un 35-40% de las formas de EAF no denotan mutaciones de estos genes. Estas formas hereditarias suelen manifestarse clínicamente antes de los 65 años. El primer gen que se identificó relacionado con la EA fue el de la PPA, situado en el cromosoma 21. Diversos hechos hicieron sospechar que en el cromosoma 21 se asentaban mutaciones asociadas a la EA. Los enfermos con síndrome de Down (trisomía 21) desarrollan, pasados los 40 años, las alteraciones histológicas de la EA6,7. Además se ha observado que la incidencia del síndrome de Down puede ser más alta en familiares de pacientes de EA que en controles8. Hay una variación considerable en la edad del comienzo clínico que, en parte, puede ser modulada por el alelo ε4 del gen de la Apo E. Las mutaciones del gen de la PPA constituyen sólo el 5% del total de familias con EA de inicio prematuro. Hasta la actualidad se han detectado 15 mutaciones distintas, 4 de las cuales interesan el codón 717 (exón 17). Todas las mutaciones afectan a los exones 16 y 17, cerca de los lugares involucrados en la proteólisis de la PPA por las diferentes secretasas. La penetrancia de estas mutaciones que se transmiten de modo dominante es casi completa a los 60 años, aunque existen algunos casos de falta de penetrancia relacionada con el alelo protector ε2 del gen de la apolipoproteína (apo E). En cambio, la presencia del alelo susceptible ε4 de este gen puede propiciar un comienzo más temprano. La edad media de inicio varía entre los 48 y 55 años. Una mutación en el codón 692 se manifiesta por demencia y hemorragias cerebrales, y la del codón adyacente 693, por angiopatía amiloide (hemorragia cerebral) en su variante holandesa. Otros casos evolucionan como una EA de inicio más temprano y, a veces, de curso algo más rápido9. Clínicamente los casos de EA asociada a mutaciones del gen de la presenilina 1 (PS-1), situado en el cromosoma 14, son más agresivos y de comienzo más temprano que los de la EA esporádica y los ligados a las mutaciones de los genes de la PPA y de la presenilina 210. Se han detectado 124 mutaciones. Constituyen el 50% de las formas de EAF. El estudio clínico más completo es el de una familia multigeneracional colombiana en la que se examinaron a 3.000 pacientes. Es la familia más extensa de EAF asociada a la PS-111. La edad media de comienzo fue de 46,8 años (límites 34-62 años) y la duración, de 8 años. Los síntomas iniciales consistieron en pérdida de memoria progresiva y trastornos de la conducta; posteriormente, afasia, trastornos de la marcha, crisis epilépticas y mioclonías. La mayoría de los casos cursaron con cefalea como síntoma prodrómico, varios años antes de la aparición de la demencia. La neuroimagen seriada reveló atrofia cortical progresiva con leucoaraiosis manifiesta a los 3-4 años del inicio. En otras familias el comienzo ha sido más temprano y la duración, más corta. En una minoría de árboles genealógicos el comienzo puede ser más tardío y de evolución más larga. Ocasionalmente puede observarse heterogeneidad clínica y evolutiva en una misma familia, lo que indica que seguramente intervienen otros factores genéticos y/o ambientales. Merece señalarse que se han descrito varias familias con paraparesia espástica y demencia, o con paraparesia espástica aislada. En estas familias se han observado especialmente mutaciones del exón 9 de la PS-1 y también mutaciones de los codones 278, 139, 280, 285 de la PS-112-14. En algunos casos la mutación del exón 9 y en otros las mutaciones citadas pueden cursar sólo con demencia. Por otra parte, no todos los casos de paraparesia espástica familiar asociada a EAF se deben a las mutaciones de este gen. Es característico que en esta variante con paraparesia espástica las placas no suelen denotar aspecto de placas seniles (neuríticas) con un centro 39
amiloide congófilo, sino el de placas difusas en forma de placas o bolas de «algodón en rama» (cotton wool)12-14. Desde el punto de vista neuropatológico los casos de las otras familias suelen denotar en su mayoría las características típicas de la EA esporádica, pero con frecuencia hay un gran depósito de βA, y muy superior al de esta última forma. Los casos de EAF secundarios a mutaciones del gen de la presenilina 2 (PS-2) –localizado en el cromosoma 2– son bastante menos frecuentes que los de la PS-1. Constituyen el 1-3% de las formas de EAF. Asimismo, las mutaciones son mucho más raras; sólo se han descrito 8. La sintomatología suele iniciarse más tardíamente que en las familias de las otras formas hereditarias (PPA y PS-1) y, además, hay mayor variabilidad también en el comienzo clínico, incluso en una misma familia15,16. Hasta en un 15% de los enfermos la clínica se inicia a los 65 años, edad que se superpone con la EA de comienzo tardío. Esta variabilidad apunta a que otros factores genéticos o ambientales pueden modificar el fenotipo. Patogenia de la enfermedad de Alzheimer hereditaria La PPA, la PS-1 y la PS-2 se encuentran en una gran variedad de tejidos y en el cerebro (neuronas y glía). Es interesante el hecho de que las neuronas que más se afectan en la EA (p. ej., las de los sectores CA –cornus ammoni o asta de Ammón– del hipocampo, región cortical y medial de la amígdala y de la neocorteza) son las más ricas en estas tres proteínas, en tanto que las neuronas menos afectadas presentan menor cantidad17,18. La PPA asienta, fundamentalmente, en la membrana plásmica y la mayor parte de su secuencia se orienta hacia el espacio extracelular. Se desconoce su función. Su producción aumenta durante los fenómenos de estrés celulares, si bien no se conocen los mecanismos que producen este incremento. La PPA es procesada –escindida– merced a la acción de diversas proteasas, siguiendo dos vías. En la vía más habitual, la α-proteasa secciona la PPA de forma que libera un fragmento extracelular soluble de unos 695 aminoácidos. La parte que queda integrada en la membrana es escindida mediante la acción de una segunda enzima, la γ-secretasa, que libera la parte carboxiloterminal de la proteína, posiblemente dentro de los lisosomas, para su ulterior degradación. Pero lo importante es que el corte de la PPA por la α-secretasa se produce en la proteína βA, y la corta en dos partes. Por ello a esta vía se la denomina vía no amiloidogénica, por impedir el depósito de βA. Otra parte de la PPA es procesada de modo diferente: otra secretasa, la β-secretasa, secciona la PPA y libera un fragmento carboxiloterminal más largo que, tras ser escindido por la γ-proteasa, libera la proteína βA (vía amiloidogenética)19. Este péptido tiene una solubilidad limitada y forma autoagregados que conforman las fibrillas insolubles que se encuentran en los depósitos amiloides. Existen diversos tipos de proteína βA. La forma más frecuente, relativamente soluble, tiene 40 aminoácidos (βA40), mientras que otras formas menores son más largas y tienen 42-43 aminoácidos (βA42/43). Estas últimas son mucho más insolubles que las primeras y forman fibrillas con unas características cinéticas mucho más rápidas. La βA42 es la proteína o péptido con una mayor tendencia a la agregación, lo que sumado a su insolubilidad la convierte en la βA más formadora de placas seniles (placas neuríticas o amiloides). Las tres variedades de EAF tienen un denominador común fisiopatológico: las mutaciones de los genes implicados conducen a una hiperproducción de βA, sobre todo de βA42, causante de la enfermedad, la cual se produciría al aumentar la actividad de la vía amiloidogenética, a través de una hiperfunción de la βMed Clin (Barc) 2003;120(20):786-92
787
CODINA PUIGGRÓS A, ET AL. GENÉTICA Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
secretasa y sobre todo de la γ-secretasa20,21. Como ya se ha consignado en líneas precedentes, las mutaciones del gen de la PPA se encuentran muy próximas a los lugares donde actuán estas enzimas, lo cual apoyaría esta hipótesis. En cuanto a la PS-1, su relación con la γ-secretasa es tal que algunos autores han sostenido que sería la misma enzima, o más bien, formaría parte de ella (complejo γ-secretasa), y la mutación del gen ejercería una acción estimuladora de su acción enzimática. La mutación del gen de la PS-2 actuaría de un modo similar20,21. Factores de riesgo para la enfermedad de Alzheimer Gen de la apo E Además de los genes implicados en las formas autosómicas dominantes de la EA, cuyas mutaciones originan los fenotipos ya descritos, existen otros que aumentan la susceptibilidad a presentar EA que seguramente actúan conjuntamente con otros factores ambientales y quizá con otros genéticos todavía desconocidos. El principal factor genético de esta clase es la variante alélica ε4 del gen de la apo E, que predispone a la forma esporádica y también a la forma familiar tardía22,23. La apo E es un componente de diversos tipos de lipoproteínas plasmáticas y del LCR. Su localización más importante, después del hígado, es el cerebro. La apo E se sintetiza y segrega, sobre todo, en los astrocitos y, en menor grado, en la microglía, pero no en las neuronas24,25. Sin embargo, estas últimas pueden presentar inmunorreactividad apo E in vivo debido a su capacidad de fijación e internalización de la apo E, como lo ponen de manifiesto los cultivos de neuronas hipocámpicas26. La apo E interviene en el transporte de colesterol y otros lípidos en los diferentes tejidos, en el crecimiento y regeneración del tejido nervioso durante el desarrollo y tras diferentes tipos de agresiones, en el mantenimiento y reparación de la mielina27-29 y en el metabolismo de la βA30,31. La apo E se detecta en las placas seniles. El gen que codifica la apo E se localiza en el brazo largo del cromosoma 19. Existen 5 isoformas de la apo E: E-1, E-2, E-3, E-4 y E-5. Cada una de ellas es codificada por los correspondientes alelos o polimorfismos alélicos (ε1, ε2, ε3, ε4 y ε5). Los alelos ε2, ε3 y ε4 son los más frecuentes, ya que comprenden el 99% de la población. El alelo ε3 es el más frecuente (77-78% de la población caucasiana), seguido por el ε4 (11-16% de la población caucasiana), siendo el menos corriente el ε2 (4-7% de la población caucasiana). A partir de estos diferentes alelos se conforman 6 posibles genotipos de la apo E: ε2/ε2, ε2/ε3, ε2/ε4, ε3/ε3, ε3/ε4 y ε4/ε4. El grupo de investigadores de Duke (en EE.UU.) observó que los pacientes con EA, ya sea esporádica o familiar de comienzo tardío, tenían el alelo ε4 del gen de la apo E con una frecuencia mucho más alta (entre el 36-52%) que la de los controles normales (11-16%). Este hallazgo se ha confirmado en poblaciones de origen étnico distinto22,23. Más de 100 trabajos avalan que el gen de la apo E-4 es el factor de riesgo más importante para desarrollar EA32,33. El riesgo de EA asociado al alelo ε4 de la apo E es mayor en sujetos japoneses, seguido por los caucasianos, y es más débil en los afroamericanos y en los hispanos de EE.UU.34. En España hay diferencias en relación con los porcentajes –son más bajos– de americanos y europeos (28 frente al 6%)35. El riesgo es diferente según se trate de un sujeto con uno o dos alelos ε4. El riesgo es más elevado en los individuos homocigotos (ε4 ε4) que en los heterocigotos; en aquéllos puede ser hasta 8 veces superior al de los sujetos sin alelo ε4. Eso reza tanto para las formas esporádicas como para las familiares de inicio tardío, y últimamente también se ha observado en algunas de comienzo más temprano –descar-
788
Med Clin (Barc) 2003;120(20):786-92
tadas las formas autosómicas dominantes–. En los sujetos homocigotos ε4, la EA suele manifestarse en una edad más temprana que en los heterocigotos. Asimismo el número de alelos ε4 influye en la cantidad de βA depositada tanto en los sujetos con clínica como en los asintomáticos, así como en los portadores de una angiopatía amiloide, incluso en ausencia de otras alteraciones neuropatológicas. Se ha investigado si la acción nosógena del alelo ε4 variaba en función de los factores de riesgo considerados operantes en los estudios epidemiológicos de la EA, como la edad o el antecedente de traumatismo craneal. En lo referente a la edad, diversos trabajos indican que el riesgo que confiere el poseer uno o dos alelos ε4 alcanza el pico entre los 60 y 75 años, y disminuye a partir de esta última edad, momento en el que actuarían otros factores genéticos o exógenos todavía no identificados35. Un estudio llevado a cabo en individuos muy ancianos (con más de 85 años) revela que la relevancia etiológica de la asociación de EA y alelo ε4 disminuye con la edad, siendo la prevalencia del alelo ε4 en los enfermos que inician la enfermedad pasados los 89 años de un 6%, cifra dentro de la normalidad36. En otro estudio, realizado en centenarios con EA, la tasa de portadores del alelo ε4 era bastante inferior a la de la población normal y en este sector de edad no se observó una relación entre este alelo y la EA37. Creemos que al estudiar esta asociación en este grupo de edad muy avanzada hay que ser prudente antes de sacar conclusiones y tener en cuenta dos hechos: los estudios en estas edades están limitados porque las muestras son reducidas y, además, la prevalencia del alelo ε4 en la población normal en este sector de edad es bastante más baja, seguramente porque los sujetos con este alelo ya han sufrido las consecuencias letales de otros procesos propiciados por el alelo ε4, tales como aterosclerosis y enfermedades cardíacas. El trabajo de Payamin et al38, que pone de manifiesto que el riesgo atribuido a este alelo también intervendría a partir de los 75 años, ilustra lo que se ha expuesto anteriomente. Hay trabajos que señalan la existencia de efectos sinérgicos entre factores de riesgo de EA, como antecedentes de traumatismo craneal con pérdida de conocimiento, y el alelo ε4. La combinación de ambos eleva a 10 veces el riesgo de sufrir EA, siendo, por tanto, superior al de cada uno de forma aislada39. El perímetro craneal que traduce indirectamente el volumen encefálico podría tener un efecto de riesgo sinérgico con el alelo ε4. Se ha observado mayor susceptibilidad de EA en los individuos con menor perímetro craneal40, así como mayor deterioro cognitivo en pacientes de EA respecto a los de perímetro craneal normal. La disminución del volumen craneal actuaría como una disminución del umbral crítico de la «reserva cerebral». Clínicamente se ha observado que los casos esporádicos de EA con el alelo ε4 presentan un comienzo más temprano que los que carecen de él. El aumento de la dosis del alelo E –homocigoto– lo haría aún más temprano que el heterocigoto. Esa característica también se ha observado en las formas familiares de EA de comienzo tardío. El alelo ε4 no parece acelerar la progresión de la enfermedad. El alelo ε2 de la apo E también parece influir en el desarrollo de la EA, pero no como un factor de riesgo, sino como posible factor protector. Se ha comprobado que su frecuencia es menor en los enfermos con EA y, en cambio, aumenta en sujetos centenarios41. Asimismo se ha observado que el alelo ε2 se asociaría a un comienzo clínico más tardío. Algunos trabajos no han refrendado estas observaciones; así, se han descrito casos con este alelo y de curso más agresivo, pero eran casos de EA de comienzo temprano. Estudios posteriores confirmaban el posible efecto protector. El mecanismo por el que las diferentes isoformas de apo E actúan 40
CODINA PUIGGRÓS A, ET AL. GENÉTICA Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
en el desarrollo de la EA no es bien conocido. La hipótesis más verosímil es que el polimorfismo ε4/ε2 de la apo E puede influir en la producción, distribución y eliminación de la βA. El ε4 se asocia con un mayor depósito de amiloide en las placas seniles; en cambio, no está demostrado que origine una mayor producción de ovillos neurofibrilares42. Parece que la apo E puede estar implicada en la plasticidad sináptica durante la regeneración y el alelo ε4 sería menos eficiente en esta función. El alelo ε2 se acompaña de menor depósito de βA, incluso en los controles sanos en relación con los portadores sanos. Asimismo produciría in vitro una menor agregación de fibrillas de βA. Merece señalarse que en el seno de las 30 proteínas que conforman la placa senil se halla el receptor para las lipoproteínas de baja densidad, para el que la lipoproteína E es uno de los ligandos. Además, el alelo ε4 se asocia a un aumento de la βA tanto en los individuos con demencia o sin ella. Otros genes El alelo ε4 de la apo E podría explicar el 30-50% de los casos de EA esporádicos y, quizá, el resto de los casos podrían ser secundarios a otros genes o a factores ambientales todavía no conocidos. Por ello, durante estos últimos años se ha realizado una gran cantidad de estudios genéticos encaminados a identificar nuevos genes. Por el momento, se ha conseguido una larga lista de locus y genes potencialmente implicados en la etiopatogenia de la EA. Para la investigación de factores de susceptibilidad se utilizan fundamentalmente dos métodos: el barrido sistemático de grandes zonas del genoma (o del genoma completo) y el análisis de genes o zonas pequeñas del genoma (locus) candidatos. Ambas aproximaciones se han aplicado al estudio de la EA. Pevicak-Vance et al43 identificaron 4 regiones potencialmente ligadas a la EA en los cromosomas 4, 6, 12 y 20. Kehoe et al44, en el mayor barrido genómico efectuado hasta ahora, ponen de manifiesto que en la EA intervienen varios genes, seguramente muchos, además del apo E; encontraron 16 locus ligados a la enfermedad en los cromosomas 1, 2, 5, 6, 9, 10, 12, 13, 14, 19, 21 y X. Se han identificado hasta 22 regiones en los diversos estudios de este tipo y se creyó que existirían uno o más locus de susceptibilidad en los cromosomas 12 y 10. Sin embargo, hasta ahora no se ha demostrado que los genes localizados en el cromosoma 12 denoten polimorfismos susceptibles para la EA. Así, entre otros, se ha estudiado el gen que codifica la α-2 macroglobulina, que se ha querido implicar en el depósito de la βA45. Asimismo se ha investigado el gen que codifica la proteína relacionada con el receptor de la lipoproteína de baja densidad (PRL). Este receptor tiene como ligandos potenciales a las proteínas apo E, PPA y la α-2 macroglobulina, entre otras. La PRL podría intervenir en la síntesis y eliminación de la βA y ciertos polimorfismos actuarían aumentando el depósito de amiloide46. En cambio, parece que se ha comprobado una asociación con una región del brazo largo del cromosoma 1047,48. Un posible candidato sería la enzima degradante de la insulina, que está implicada en la degradación y eliminación de la βA, segregada por las neuronas y la microglía48,49. Se han estudiado otros genes y sus polimorfismos, pero su asociación con la EA no ha sido bien establecida: genes de la α1 quimiotripsina y de la hidroxilasa de la bleomicina50,51. La interleucina 1 (IL-1), citocina proinflamatoria característica de la fase aguda, de origen principalmente microglial en el cerebro, ha emergido como un eslabón importante dentro de las alteraciones neurodegenerativas que ocurren en la EA52-55. La IL-1 regula y procesa la PPA en las neuronas, lo cual contribuiría al de41
pósito de βA. El gen IL-1 es parte de un grupo de genes localizados en el brazo largo del cromosoma 2 (2q14-21), que comprende los genes IL-1A, IL-1B y IL-1RN, que codifican las citocinas IL-1α, IL-1β y IL-1RA (receptor antagonista) y los dos receptores IL-1. Los miembros de esta agrupación contienen diversos polimorfismos que ya se han asociado a diversas enfermedades autoinmunitarias: artritis reumatoide, miastenia gravis y esclerosis múltiple. Grimaldi y Casadei52 han observado en portadores de un polimorfismo de este gen (genotipo IL-1A T/T) una asociación con la EA de comienzo antes de los 65 años y en los portadores de polimorfismo IL-1A C/C con la EA de comienzo 9 años más tarde. Otro trabajo con el gen IL-1 detecta que el polimorfismo homocigoto IL-1A-889 T/T alelo 2 puede aumentar claramente el riesgo de EA (odds ratio: 3,0). Cuando el estado homocigoto afecta los dos alelos 2 de IL-1A y de IL-1B-3954 T/T, el riesgo se incrementa más (odds ratio: 10,8). Otros estudios56 confirman la asociación de polimorfismos del gen IL-1 con la EA. Murphy et al57 han observado que los portadores del polimorfismo IL-1-889 alelo 1 evolucionan con un curso más rápido que los no portadores. Éste sería el primer factor, no de riesgo, que intervendría –caso de confirmarse en otros trabajos– en la evolución de la EA. Hay datos que apuntan a que la cistatina C interviene en la patogenia de diversas amiloidosis. La cistatina regula –inhibe– las actividades de las cisteinproteinasas, incluida la cisteína C. Una mutación del gen de la cisteína C en la posición 68 se asocia con una de las angiopatías amiloides cerebrales58. Además se ha demostrado, en cerebros con EA y angiopatía amiloide cerebral, la colocalización de cisteína y βA en los depósitos amiloides en el parénquima y en los vasos59. Recientemente se ha observado que un polimorfismo situado en las regiones promotora y codificante del gen de la cistatina C (genotipo C5T3-1 G/G) confiere a sus portadores mayor riesgo de EA tardía60. Según el estudio de Crawford et al61 la susceptibilidad aparece sólo a partir de los 80 años, al revés de lo que sucede con el gen de la apo E, en que el riesgo disminuye con la edad. En el trabajo de Finckh et al60 la susceptibilidad afecta a todo el grupo de EA, pero también se incrementaba con la edad. Dodel et al62 no hallan una mayor incidencia de portadores del genotipo C5T3-1 G/G. Las diferencias entre este último y las otras dos series podría obedecer a diferencias étnicas y raciales, y en la serie americana de Crawford et al el polimorfismo en cuestión denotaba baja frecuencia en los controles. Se precisan más trabajos para establecer si realmente este polimorfismo es un factor de riesgo de EA. La neprilisina es una enzima con acción degradadora de la βA en el cerebro, y por ello se ha planteado que podría intervenir en la fisiopatogenia de la EA. Clarimón et al63 estudiaron los polimorfismos del gen de esta sustancia en 118 casos de EA esporádica y en 91 controles, y observaron que los afectados por la enfermedad de menos de 75 años presentan con mayor frecuencia (odds ratio: 2,87) un determinado polimorfismo. Se han estudiado otros factores de riesgo, entre ellos el gen de la enzima conversiva de la angiotensina I, la catepsina64. Constantemente aparecen, y aparecerán aún más, nuevos trabajos sobre polimorfismos de genes de sustancias que parecen estar implicadas en la patogenia de la EA. Los resultados iniciales que parecen demostrar una asociación con la EA presentan el problema de que rara vez llegan a reproducirse en diferentes poblaciones, y de forma aún menos frecuente en diferentes grupos étnicos. En general, los primeros trabajos que revelan una asociación significativa entre la EA y algún gen deben tomarse con gran prudencia. Sin embargo, hay que reconocer que, debido al proyecto de secuenciación del genoma humano, disponemos ya de una Med Clin (Barc) 2003;120(20):786-92
789
CODINA PUIGGRÓS A, ET AL. GENÉTICA Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
amplia base de datos de polimorfismos humanos (en la actualidad existen más de 1.200.000 variantes genómicas catalogadas). Esto, unido a las novedosas técnicas de genotipificación (tecnología high-throughput o de alto rendimiento), permitirá el estudio de nuevos genes y variantes genómicas a gran escala, lo cual llevará a un incremento exponencial de datos relacionados con asociaciones genéticas y EA. En definitiva, se podría decir que ya hemos entrado en una nueva era de la genómica, que esperamos sea muy fecunda en cuanto a la información de los factores de riesgo genético de la EA, lo cual repercutirá muy positivamente en un mejor conocimiento de su fisiopatología y, por ende, de su tratamiento. Consejo genético El consejo genético consiste en el proceso educativo cuya finalidad es la de ayudar a una persona que padece una enfermedad, y/o a sus familiares en riesgo, a entender las características y consecuencias de dicha enfermedad, sus posibilidades de presentarla o transmitirla y las opciones de prevenirla o evitarla. Este proceso se fundamenta en dos pilares esenciales: la información genética y el diagnóstico etiológico. Aquella se basa en la confección del árbol genealógico, y el diagnóstico de la enfermedad que nos ocupa se establece en las formas esporádicas de acuerdo con lo que se expone en el primer apartado del artículo y en las formas claramente hereditarias en el diagnóstico molecular. Creemos que deberían seguirse varias recomendaciones que son aceptadas mayoritariamente: 1. Es imprescindible el consentimiento informado por parte del enfermo. Al solicitarlo y si éste accede, hay que tener en cuenta que los resultados proporcionan un tipo de información que afecta también a los familiares. Existen situaciones médicas (p. ej., demencia avanzada) en las que el paciente no está en condiciones de darlo (consentimiento subrogado) y se solicita a otra persona que sea responsable y competente, habitualmente un familiar (cónyuge o hijo). En estos casos, a la persona designada puede serle útil la pregunta: ¿qué habría hecho el enfermo en un caso así? Siempre es conveniente ampliar la decisión a otros miembros de la familia o personas implicadas. 2. Estudio de los genes de susceptibilidad. El gen de la apo E es el único, hasta la actualidad, que ha demostrado una alta relación con la EA. Hay un consenso universal que descarta y prohíbe el estudio de gen de la apo E con fines predictivos en personas asintomáticas, en tanto no existan otras circunstancias (mejor conocimiento de otros factores genéticos o ambientales que interactuaran con la apo E, modificando el riesgo atribuible, y sobre todo la aparición de tratamientos preventivos o curativos de eficacia incuestonable) que hicieran replantearse la cuestión65-67. Su principal aplicación en sujetos asintomáticos es aquélla con fines de investigación. En sujetos sintomáticos está indicado su estudio como test codiagnóstico. Puede ayudar en ciertos casos de EA esporádica con cuadro clinicoevolutivo más o menos indicativo pero no típico, teniendo en cuenta que la sensibilidad de la prueba varía según los autores entre un 43 y un 77%, y la ganancia de la certidumbre sería moderada. Un consenso internacional de 1995 indicó que el estudio del gen de la apo E como test diagnóstico nunca debe realizarse de forma independiente del resto de pruebas tradicionales y que deben tenerse presente antes de su utilización los inconvenientes que tiene, tanto por sus propias limitaciones como por las repercusiones que sobre el enfermo y sus descendientes pudiera provocar el conocer su estado65-67. 3. El estudio molecular en las formas hereditarias –transmi-
790
Med Clin (Barc) 2003;120(20):786-92
tidas de forma dominante con mutaciones de alta penetrancia– tiene indicaciones diagnósticas y/o de predicción diagnóstica en sujetos afectados. En personas asintomáticas los beneficios de conocer un resultado pronóstico son limitados. Su utilización ha sido motivo de debates que han sobrepasado los ámbitos estrictamente médicos al suscitarse críticas por parte de familiares de pacientes con EA publicadas en esferas mediáticas como la prensa. En caso de familiares asintomáticos que soliciten por su propia cuenta la realización de un estudio genético, se tendrán en cuenta los mismos criterios que conforman el protocolo predictivo de la enfermedad de Huntington68-70, que son fundamentalmente: informar puntualmente de los síntomas y el pronóstico de la enfermedad, de la ausencia de tratamiento que prevenga o retrase la aparición de los síntomas, de las características y posibilidades diagnósticas del análisis, de las posibles complicaciones, sobre todo de orden psicológico, en caso de resultado positivo; garantizar el principio de autonomía del sujeto para que sea él quien decida libremente y con conocimiento de causa sobre aquellas acciones que puedan tener una repercusión importante en su vida; la información debe darse sólo al sujeto examinado, es decir, debe existir el principio de confidencialidad ante otros miembros de la familia e instituciones. La discriminación genética o –en este caso de EA– el empleo o el sistema de seguros sanitario constituye hoy día un grave problema, sobre todo en algunos países con una gran industria de seguros privados. 4. En cuanto al diagnóstico molecular en menores de 18 años solicitado por padres que, guiados por un afán de protección, desean saber si sus hijos presentarán en el futuro la enfermedad, la recomendación internacional es no realizarlo, ya que no significa un beneficio para el niño y se le anula la opción de poder decidir por sí mismo en un futuro. Hay una excepción: en los casos en que pueda plantearse la elección de embriones, como ocurre en la fecundación in vitro, parece lícita la elección de los que están libres de la enfermedad, aunque ello, como se señala en un editorial del mismo número JAMA en que se publica un caso71 en que se llevó a cabo con éxito esta técnica, plantea problemas éticos. Conclusiones La EA, la demencia más común en EE.UU. y en Europa Occidental, constituye uno de los mayores problemas de salud pública en las sociedades desarrolladas. Los casos esporádicos sin ningún antecedente familiar representan un 7075% de los enfermos con EA. Existen dos grupos en lo que se refiere a los patrones de historia familiar de demencia. El primero incluye a aquellos con antecedentes familiares de demencia; de un 25 a un 30% de los pacientes con EA tienen al menos un pariente portador de la enfermedad. El segundo comprende aquellos que son claramente hereditarios: la enfermedad se transmite de forma autosómica dominante con alta penetrancia, y representan una pequeña proporción (2-3%) de los enfermos con EA. Gran parte (60-65%) de los casos de estas formas de EAF obedecen a mutaciones de tres genes, localizados en los cromosomas 21, 14 y 1. Clínicamente suelen manifestarse antes de los 65 años, promedio de edad menos avanzada que en la EA esporádica. El primer gen cuya mutación se relacionó con la EA fue el de la PPA, situado en el cromosoma 21. Las mutaciones de este gen, de las que se han descrito hasta la actualidad 15, constituyen el 5% de los casos de EAF. Cursan con demencia y hemorragias cerebrales (angiopatía amiloide) o como una EA de comienzo más temprano y a veces de evolución más rápida. Los casos asociados a mutaciones del gen de la PS-1, localizado en el cromosoma 14, constituyen el 50% de 42
CODINA PUIGGRÓS A, ET AL. GENÉTICA Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
las formas de EAF y se han detectado 124 mutaciones. La sintomatología suele presentarse de modo más temprano que las otras dos formas y su evolución a menudo es más agresiva. Además, el cuadro clínico suele ser algo distinto del de la EA esporádica: crisis epilépticas, trastornos de la marcha, mioclonías, además de la demencia. Algunos enfermos cursan con paraparesia espástica con o sin demencia. Los casos de EAF por mutaciones del gen de la PS2 –se han descrito 8–, localizado en el cromosoma 1, son los más raros (1-3% de los enfermos con EAF). El comienzo clínico suele ser algo más tardío que el de las otras formas. Las mutaciones de estos tres genes producen la EA por el mismo mecanismo, la hiperproducción de βA, sobre todo βA42. Aparte de los tres genes implicados en las tres variedades de EAF, existen otros genes que aumentan la susceptibilidad a sufrir la EA. El principal factor genético de este tipo es la variante alélica ε4 del gen de la apo E, que predispone a la forma esporádica y a la forma familiar tardía. El riesgo de sufrir EA es más elevado en los sujetos homocigotos que en los heterocigotos; en los primeros puede ser hasta 8 veces superior al de aquellos que carecen del alelo ε4. En cambio, el alelo ε2 de la apo E es un posible factor protector de la EA. El alelo ε4 de la apo E explicaría el 30-50% de los casos de EA esporádica y el resto de los casos podrían deberse a otros genes y/o factores ambientales todavía no conocidos. Por ello, en el transcurso de los últimos años se ha realizado una gran cantidad de estudios genéticos destinados a identificar nuevos genes y se ha conseguido una larga lista de genes potencialmente implicados en la EA. Por el momento, sin embargo, ninguno ha demostrado tener relevancia etiopatogénica. El consejo genético se basa en la confección del árbol genealógico y en el diagnóstico de la EA. Es imprescindible el consentimiento informado por parte del paciente y, en el caso de que éste no esté en condiciones de proporcionarlo, debe hacerse el consentimiento subrogado. No debe realizarse el estudio del gen de la apo E con fines predictivos en sujetos asintomáticos y sí en sintomáticos como test codiagnóstico. El examen molecular en las formas de EAF tiene indicaciones diagnósticas y/o de predicción diagnóstica en sujetos afectados; en asintomáticos, y siguiendo los criterios expuestos, puede estar indicado su estudio. Agradecimiento Al Dr. Alejandro Quílez Martínez por su colaboración en la redacción de este trabajo.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Bachman DL, Wolf PA, Linn R, Knoefel JE, Cobb J. Prevalence of dementia and probable senile dementia of the Alzheimer type in the Framingham Study. Neurology 1992;42:115-9. 2. Fratiglioni L, Grut M, Forsell Y, Viitanen M, Grafstrom M. Prevalence of Alzheimer’s disease and other dementias in an elderly urban population: relationship with age, sex, and education. Neurology 1991;41:1886-92. 3. Folstein MF, Bassett SS, Anthony JC, Romanoski AJ, Nestadt GR. Dementia: case ascertainment in a community survey. J Gerontol. 1991;46: 132-8. 4. Zabar Y, Kawas CH. Epidemiology and clinical genetics of Alzheimer’s disease. En: Clark CM, editor. Neurodegenerative dementias. New YorkSan Francisco: McGraw-Hill, 2000; p. 79-94. 5. Van Duijn CM, Clayton D, Chandra V, Fratiglioni L, Graves AB. Familial aggregation of Alzheimer’s disease and related disorders: a collaborative re-analysis of case-control studies. EURODEM Risk Factors Research Group. Int J Epidemiol 1991;20(Suppl 2):13-20. 6. Mann DM, Yates PO, Marcyniuk B, Ravindra CR. The topography of plaques and tangles in Down’s syndrome patients of different ages. Neuropathol Appl Neurobiol 1986;12:447-57.
43
7. Mann DM, Yates PO, Marcyniuk B. Some morphometric observations on the cerebral cortex and hippocampus in presenile Alzheimer’s disease, senile dementia of Alzheimer type and Down’s syndrome in middle age. J Neurol Sci 1985;69:139-59. 8. Heston LL. Alzheimer’s disease, trisomy 21, and myeloproliferative disorders: associations suggesting a genetic diathesis. Science 1977;196: 322-3. 9. Campion D, Dumanchin C, Hannequin D, Dubois B, Belliard S. Early-onset autosomal dominant Alzheimer disease: prevalence, genetic heterogeneity, and mutation spectrum. Am J Hum Genet 1999;65:664-70. 10. Yasuda M, Maeda S, Kawamata T, Tamaoka A, Yamamoto Y, Kyruda S, et al. Novel presenilin-1 mutation with widespread cortical amyloid deposition but limited cerebral amyloid angiopathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;68:220-3. 11. Lopera F, Ardilla A, Martínez A, Madrigal L, Arango-Viana JC, Lemere CA, et al. Clinical features of early-onset Alzheimer disease in a large kindred with an E280A presenilin-1 mutation. JAMA 1997;277:793-9. 12. Crook R, Verkkoniemi A, Pérez-Tur J, Mehta N, Baker M, Houlden M. A variant of Alzheimer’s disease with spastic paraparesis and unusual plaques due to deletion of exon 9 of presenilin 1. Nat Med 1998;4:452-5. 13. Kwok JB, Taddei K, Hallupp M, Fisher C, Brooks WS. Two novel (M233T and R278T) presenilin-1 mutations in early-onset Alzheimer’s disease pedigrees and preliminary evidence for association of presenilin-1 mutations with a novel phenotype. Neuroreport 1997;8:1537-42. 14. O’Riordan S, McMonagle P, Janssen JC, Fox NC, Farrell M, Collin J, et al. Presenilin-1 mutation (E280G), spastic paraparesis, and cranial MRI white-matter abnormalities. Neurology 2002;59:1108-10. 15. Bird TD, Levy-Lahad E, Poorkaj P, Sharma V, Nemens E. Wide range in age of onset for chromosome 1-related familial Alzheimer’s disease. Ann Neurol 1996;40:932-6. 16. Lleó A, Blesa R, Gendre J, Castellvi M, Pastor P, Queralt R, et al. A novel presenilin 2 gene mutation (D439A) in a patient with early-onset Alzheimer’s disease. Neurology 2001;57:1926-8. 17. Cribbs DH, Chen LS, Bende SM, LaFerla FM. Widespread neuronal expression of the presenilin-1 early-onset Alzheimer’s disease gene in the murine brain. Am J Pathol 1996;148:1797-806. 18. Page K, Hollister R, Tanzi RE, Hyman BT. In situ hybridization analysis of presenilin 1 mRNA in Alzheimer disease and in lesioned rat brain. Proc Natl Acad Sci U S A 1996;93:14020-4. 19. Pérez-Tur J. La genética y la enfermedad de Alzheimer. Rev Neurol 2000;30:161-9. 20. Rosenberg RN. The molecular and genetic basis of AD: the end of the beginning: the 2000 Wartenberg lecture. Neurology 2000;54:2045-54. 21. Lovestone S, McLoughlin DM. Protein aggregates and dementia: is there a common toxicity? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;72:152-61. 22. Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel DE, Gaskell PC, Small GW, et al. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer’s disease in late onset families. Science 1993;261:921-3. 23. Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel D, George-Hyslop PH, Pericak-Vance MA, Corder EH, et al. Association of apolipoprotein E allele epsilon 4 with late-onset familial and sporadic Alzheimer’s disease. Neurology 1993;43: 1467-72. 24. Poirier J, Hess M, May PC, Finch CE. Apolipoprotein E and GFAP-RNA in hippocampus during reactive synaptogenesis and terminal proliferation. Mol Brain Res 1991;11:97-106. 25. Diedrich JF, Minnigan H, Carp RI, Whitaker JN, Race R, Wright P, et al. Neuropathological changes in scrapie and Alzheimer’s disease are associated with increased expression of apolipoprotein E and cathepsin D in astrocytes. J Virol 1991;65:4759-68. 26. Beffert U, Aumont N, Dea D, Lussier-Cacan S, Davignon J, Poirier J. Beta-amyloid peptides increase the binding and internalization of apolipoprotein E to hippocampal neurons. J Neurochem 1998;70:1458-66. 27. Ignatius MJ, Gebicke-Harter PJ, Skene JH, Schilling JW, Haines S, Hyman B, et al. Expression of apolipoprotein E during nerve degeneration and regeneration.Proc Natl Acad Sci U S A 1986;83:1125-9. 28. Snipes GJ, McGuire CB, Norden JJ, Freeman JA. Nerve injury stimulates the secretion of apolipoprotein E by nonneuronal cells. Proc Natl Acad Sci U S A 1986;83:1130-4. 29. Boyles JK, Zoellner CD, Anderson LJ, Kosik LM, Pitas RE, Lee SH, et al. A role for apolipoprotein E, apolipoprotein A-I, and low density lipoprotein receptors in cholesterol transport during regeneration and remyelination of the rat sciatic nerve. J Clin Invest 1989;83:1015-31. 30. St George-Hyslop P, McLachlan DC, Tsuda T, Rogaev E, Karlinsky H, Haines JL, et al. Alzheimer’s disease and possible gene interaction. Science 1994; 263:537. 31. Schmechel DE, Saunders AM. Increased vascular and plaque beta-A4 amyloid deposits in sporadic Alzheimer disease patients with apolipoprotein ε4. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:9649-53. 32. Poirier J, Danik M. Pathophysiology of the Alzheimer syndrome. En: Gauthier IS. editor. Clinical diagnosis and management of Alzheimer’s disease. London: Martin Dumitz, 1999; p. 17-32. 33. Clarimón J, Bertranpetit J, Calafell F, Boada M, Tàrraga LL, Comas D, et al. Joint analysis of candidate genes related to Alzheimer’s disease in Spanish population [en prensa]. Psychiat Genet. 34. Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, Hyman B, Kukull WA, Malleux R, et al. Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. A meta-analysis. APOE and Alzheimer Disease Meta Analysis Consortium. JAMA 1997;278:1349-56.
Med Clin (Barc) 2003;120(20):786-92
791
CODINA PUIGGRÓS A, ET AL. GENÉTICA Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
35. López de Munain A. La enfermedad de Alzheimer genéticamente determinada. En: Alberca R, López-Pousa S, editores. Enfermedad de Alzheimer y otras demencias. Madrid: Editorial Panamericana, 2002; p. 157168. 36. Hyman BT, Gómez-Isla T, Briggs M, Chung H. Apolipoprotein E and cognitive change in an elderly population. Ann Neurol 1996;40:55-66. 37. Rebeck GW, Perls TT, West HL, Sodhi P, Lipsitz LA, Hyman BT. Reduced apolipoprotein epsilon 4 allele frequency in the oldest old Alzheimer’s patients and cognitively normal individuals. Neurology 1994;44: 1513-6. 38. Payami H, Grimslid H, Oken B, Camicioli R, Sexton G. A prospective study of cognitive health in the elderly (Oregon Brain Aging Study): effects of family history and apolipoprotein E genotype. Am J Hum Genet 1997;60:948-56. 39. Tang MX, Maestre G, Tsai WY. Effect of age, ethnicity, and head injury on the association between APOE genotypes and Alzheimer’s disease. Ann NY Acad Sci 1996;802:6-15. 40. Borenstein Graves A, Mortimer JA, Bowen JD, McCormick WC, McCurry SM, Schellenberg SM, et al. Head circumference and incident Alzheimer’s disease: modification by apolipoprotein E. Neurology 2001;57:1453-60. 41. Lippa CF, Smith TW, Saunders AM, Hulette C, Pulaski-Salo D, Roses AD. Apolipoprotein E-epsilon 2 and Alzheimer’s disease: genotype influences pathologic phenotype. Neurology 1997;48:515-9. 42. Gómez-Isla T, West HL, Rebeck GW, Harr SD, Growdon JH, Sodhi, et al. Clinical and pathological correlates of apolipoprotein E epsilon 4 in Alzheimer’s disease. Ann Neurol 1996;39:62-70. 43. Pericak-Vance MA, Bass ML, Yamaoka LH, Gaskell PC, Scott WK, Terwedow HA, et al. Complete genomic screen in late-onset familial Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 1998;19:S39-S42. 44. Kehoe P, Wavrant-De Vrieze F, Crook R, Wu WS, Holmans P, Fenton I, et al. A full genome scan for late onset Alzheimer’s disease. Hum Mol Genet 1999; 8:237-45. 45. Rogaeva EA, Premkumar S, Grubber J, Serneels L, Scott WK, Kawarai T, et al. An alpha-2-macroglobulin insertion-deletion polymorphism in Alzheimer disease. Nat Genet 1999;22:19-22. 46. Clatworthy AE, Gómez-Isla T, Rebeck GW, Wallace RB, Hyman BT. Lack of association of a polymorphism in the low-density lipoprotein receptor-related protein gene with Alzheimer disease. Arch Neurol 1997;54: 1289-92. 47. Ertekin-Taner N, Graff-Radford N, Younkin LH, Eckman C, Baker M, Adamson J, et al. Linkage of plasma Abeta42 to a quantitative locus on chromosome 10 in late-onset Alzheimer’s disease pedigrees. Science 2000;290:2303-4. 48. Myers A, Holmans P, Marshall H, Kwon J, Meyer D, Ramic D, et al. Susceptibility locus for Alzheimer’s disease on chromosome 10. Science 2000;290:2304-5. 49. Vekrellis K, Ye Z, Qiu WQ, Walsh D, Hartley D, Sears H, et al. Neurons regulate extracellular levels of amyloid beta-protein via proteolysis by insulin-degrading enzyme. J Neurosci 2000;20:1657-65. 50. Kamboh MI, Sanghera DK, Ferrell RE, DeKosky ST. APOE*4-associated Alzheimer’s disease risk is modified by alpha 1-antichymotrypsin polymorphism. Nat Genet 1995;10:486-8. 51. Montoya SE, Aston CE, DeKosky ST, Kamboh MI, Lazo JS, Ferrell RE. Bleomycin hydrolase is associated with risk of sporadic Alzheimer’s disease. Nat Genet 1998;18:211-2. 52. Grimaldi LME, Casadei VM. Association of esrly-onset Alzheimer’s disease with an interleukin-1 alpha gene polymorphism. Ann Neurol 2000;47: 361-5.
792
Med Clin (Barc) 2003;120(20):786-92
53. Nicoll JAR, Mrak RM, Graham DI, Stewart J, Wilcock G, McGowan S, et al. Association of interleukin-1 gene polymorphism with Alzheimer’s disease. Ann Neurol 2000;47:365-8. 54. Du Y, Dodel RC, Eastwood BJ, Bales KR, Gao F, Müller U, et al. Association of an interleukin 1 alpha polymorphism with Alzheimer’s disease. Neurology 2000;55:480-3. 55. Rebek GW. Confirmation of the genetic association of interleukin-1A with early onset sporadic Alzheimer’s disease. Neurosci Lett 2000;293:75-7. 56. Hedley R, Hallmayer J, Groth DM, Brooks WS, Gandy SE, Martins RN. Association of interleukin-1 polymorphisms with Alzheimer’s disease in Australia. Ann Neurol 2002;51:795-7. 57. Murphy GM, Claassen JD, DeVoss JJ, Pascoe N, Taylor J, Tinklenberg JR, et al. Rate of cognitive decline in AD is accelerated by the interleukin-1alpha-889*1 allele. Neurology 2001;56:1595-7. 58. Levy E, López-Otin C, Ghiso J, Geltner D, Frangione B. Stroke in Icelandic patients with hereditary amyloid angiopathy is related to a mutation in the cystatin C gene, an inhibitor of cysteine proteases. J Exp Med 1989;169:1771-8. 59. Levy E, Sastre M, Kumar A, Gallo G, Piccardo P, Ghetti B, et al. Codeposition of cystatin C with amyloid-beta protein in the brain of Alzheimer disease patients. J Neuropathol Exp Neurol 2001;60:94-104. 60. Finckh U, Von der Kammer H, Velden J. Genetic association of a cystain C gene ploymorphism with late-onset Alzheimer disease. Arch Neurol 2000;57:1579-83. 61. Crawford FC, Freeman MJ, Schinka JA, Abdullah LI, Gold M, Hartman R, et al. A polymorphism in the cystatin C gene is a novel risk factor for late-onset Alzheimer’s disease. Neurology 2000;55:763-8. 62. Dodel RC, Du Y, Depboylu C, Kurz A, Eastwood B, Farlow M, et al. A polymorphism in the cystatin C promoter region is not associated with an increased risk of AD. Neurology 2002;58:664. 63. Clarimón J, Bertranpetit J, Boada M, Tàrraga LL, Comas D. Late-onset Alzheimer’s disease associated to neprilysin gene. Neurology 2002;58 (Suppl3):A41. 64. Richard F, Fromentin-David I. The angiotensin I converting enzyme gene as a susceptibility factor for dementia. Neurology 2001;56:1593-5. 65. Apolipoprotein E genotyping in Alzheimer’s disease. Working Group. National Institute on Aging/Alzheimer’s Association Lancet 1996;347: 1091-5. 66. Post SG, Whitehouse PJ, Binstock RH, Bird TD, Eckert SK, Farrer LA, et al. The clinical introduction of genetic testing for Alzheimer disease. An ethical perspective. JAMA 1997;277:832-6. 67. Consensus report of the working group on Molecular and Biochemical Markers of Alzheimer’s Disease. The Ronald and Nancy Reagan Research Institute of the Alzheimer’s Association and tne National Institute on Aging Working Group Neurobiol Aging 1998;19:109-16. 68. International Huntington Association (IHA) and the World Federation of Neurology (WFN) Research Group on Huntington’s Chorea. Guidelines for the molecular genetics predictive test in Huntington’s disease. Neurology 1994;44:1533-6. 69. Hakimian R. Disclosure of Huntington’s disease to family members: the dilemma of known but unknowing parties. Genet Test 2000;4:359-64. 70. Visintainer CL, Matthias-Hagen V, Nance MA. Anonymous predictive testing for Huntington’s disease in the United States. Genet Test 2001; 5:213-8. 71. Verlinsky Y, Rechitsky S, Verlinsky O, Masciangelo CH, Lederer K, Kuliev A. Preimplantation diagnosis for early-onset Alzheimer’s disease caused by V717L mutation. JAMA 2002;287:1018-21.
44