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Enfermedad de alzheimer. Tratamiento
F. Bermejo Parejaa, M. Floriach Robertb y D. Muñoz Garcíac a
Servicio de Neurología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Neuróloga, visitante del Servicio de Neurología. Clínica Mayo. Rochester. EE.UU. c Neurólogo y neuropatólogo. Banco de Tejidos para Investigación Neurológica. Madrid. b
Un fármaco sintomático ha de producir efectos en al menos uno de los ámbitos
Medicine 2003; 8(101):5441-5446
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Severa Moderada Ligera normal
La terapia de la enfermedad de Alzheimer (EA) es un tremendo desafío. Los fármacos existentes tienen una eficacia escasa y el estudio de otros nuevos requiere ensayos rigurosos y caros. Aun así, al final de la década de los noventa más de 100 fármacos estaban siendo ensayados en la EA y muchos en fase preclínica1. Un aspecto importante de la terapia en la EA es la aparición continua de novedades y la dificultad de establecer un esquema de exposición de los datos existentes. Todo queda anticuado en pocos años, a pesar de que la historia del tratamiento farmacológico de la EA y de la demencia en general es muy extensa2. Un intento práctico de clasificar tantos fármacos3,4 se puede conseguir estableciendo cuatro grandes categorías según su actuación sobre la enfermedad y el declive cognitivo: 1. Fármacos de acción sintomática (la mejoría desaparece con su retirada). 2. Estabilizadores, que enlentecen el proceso patológico. 3. Fármacos preventivos, prevención primaria (atenúan el riesgo de EA o retrasan su comienzo en ancianos sanos), o de prevención secundaria (retrasan la aparición de EA en personas con alteración cognitiva o pérdida de memoria). 4. Curativos (hacen desaparecer la EA), requieren mayor conocimiento de la enfermedad. Otros fármacos se utilizan para problemas específicos en la EA (alteración del sueño, trastornos conductuales y otros). En la figura 1 se expone un gráfico que ilustra el comportamiento de cada uno de estos grupos de fármacos.
Demencia
Fármacos sintomáticos
Rendimiento cognitivo y funcional
Generalidades
de afectación en la EA (cognición, conducta, capacidad funcional)3. Véase en la figura 2 el esquema de la actuación de este tipo de fármacos. La mejoría de los problemas conductuales y del estado del ánimo de los pacientes con EA era evidente con fármacos neurolépticos y antidepresivos, pero no así la mejoría de la capacidad cognitiva y funcional de estos enfermos. Durante muchos años se ha empleado una gran cantidad de medicinas (ergoloides, vasodilatadores, nootrópicos y otras) en la terapia de la demencia y de los enfermos con EA sin mejoría clínicamente significativa5. La historia poco halagüeña de estos fármacos fue bruscamente modificada con la tacrina. Ésta, tras un ensayo piloto que mostró una espec-
Inicio de la enfermedad de Alzheimer
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4
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10
Evolución de la enfermedad
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. TRATAMIENTO
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Años Estabilización
Preventivo Sintomático
Curativo
Fig. 1. Estrategias de tratamiento farmacológico en la enfermedad de Alzheimer (EA).
ADAS-Cog 4
Supresión IACE
3 2 1 0 -1 IACE
-2 Placebo
1
12
18
Semanas Fig. 2. Representación de la acción farmacológica de un inhibidor de la acetilcolinesterasa (IACE). La supresión del fármaco iguala en pocas semanas a la línea de los pacientes tratados con placebo. Se representa la mejoría de pacientes y controles en un ensayo clínico y en un test cognitivo (ADAS- Cog).
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (XI)
Cuerpo calloso
Núcleo medial septal Núcleo de la banda diagonal de Broca Núcleo basal de Meynert Hipocampo
Fig. 3. Representación esquemática de la inervación colinérgica del neocórtex e hipocampo. De los núcleos basales (Meynert, septal, de Broca) se inervan colinérgicamente el córtex y el hipocampo.
Sinapsis colinérgica
Estrategias terapéuticas
Acetil CoA Incremento precursor: colina, lecitina, otros
+ Colina
Colinacetiltranferasa Acetilcolina
M2
Liberación presináptica HP749 NI-N6 Inhibición acetilcolinesterasa (IACE): tacrina, donepezilo, rivastigmina, galantamina
Acetilcolinesterasa
Receptores
MI-M3
M2
NI-N6 Estimulación de receptores
Agonistas muscarínicos
Agonistas nicotínicos
Postsinápticos
Fig. 4. Sinapsis colinérgica.
tacular mejoría en un tercio de los pacientes6 y que originó acerbas críticas, y varios ensayos negativos con un número relativamente escaso de pacientes, fue minuciosamente estudiada, y demostró efectos beneficiosos discretos, si bien estadísticamente significativos, en las escalas cognitivas de casi todos los ensayos efectuados con gran número de pacientes y controles. En algunos de estos ensayos se obtuvo, además, una mejoría en la impresión clínica global2. La Agencia Americana del Medicamento la aprobó en 1993 5442
como el primer fármaco para el tratamiento de la EA2, y posteriormente sería aprobado en la mayoría de los países europeos.
Tratamientos sintomáticos cognitivos Desde la aprobación de la tacrina diversos ensayos rigurosos realizados en la década de los noventa (aleatorios, doble-ciegos, controlados con placebo y en grupos
paralelos con amplias series de pacientes, 300-400 pacientes) con varios fármacos han demostrado que éstos producen mejoría cognitiva que dura más de 3-6 meses en la EA de intensidad leve o moderada. La mayoría de estos fármacos restablece el déficit colinérgico que existe en la EA. Varios inhibidores de la acetilcolinesterasa (IACE) producen un incremento de la transmisión colinérgica en el sistema nervioso central (SNC), y una discreta mejoría de la función cognitiva, capacidad funcional y comportamiento de los pacientes con EA. En las figuras 3 y 4 se representa el circuito colinérgico cerebral, y la sinapsis colinérgica y el modo de actuación de estos fármacos. Para facilitar la neurotransmisión colinérgica cerebral (cuyo déficit estuvo establecido desde los años ochenta) se han intentado diversas estrategias terapéuticas: incrementar la síntesis acetil-colina (Ach) como la colina, lecitina y otras, y liberación de este neurotransmisor; inhibir la enzima que metaboliza la Ach, la acetilcolinesterasa mediante IACE, y estimular los receptores muscarínicos (M1 o nicotínicos, o antagonistas de los M2). Los IACE han destacado demostrando que son la vía más efectiva, pero actualmente se están ensayando diversos fármacos estimulantes de los receptores muscarínicos o nicotínicos. Cuatro IACE (tacrina, donepezilo, rivastigmina, y galantamina) han entrado en el mercado en el 2002. En la tabla 1 se exponen las dosis terapéuticas de cada uno de estos medicamentos y los principales efectos adversos. Desde una perspectiva práctica el escalado de la dosis terapéutica en estos fármacos es importante. Un escalado rápido se asocia con intolerancia digestiva. La tacrina apenas se usa porque su escalado es dificultoso y se requiere una vigilancia semanal o quincenal (enzimas hepáticas) porque puede determinar una hepatitis tóxica. El escalado es más sencillo con el donepezilo y requiere una cierta lentitud para evitar los efectos adversos con rivastigmina y galantamina. La eficacia de todos estos fármacos es modesta y bastante similar. En la tabla 2 se exponen los datos de la revisión basada en la evidencia de un texto reciente7 sobre eficacia de estos fármacos. Hay que tener en cuenta que se están haciendo ensayos con otros medicamentos que actúan en diferentes sistemas de neurotransmisión o que manipulan otros mecanismos del SNC (extractos del ginkgo bi40
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. TRATAMIENTO TABLA 1 Fármacos colinérgicos* para la enfermedad de Alzheimer (en el mercado en el año 2002) Nombre
Dosis efectiva
Dosis/día
80-160 mg
4
Náusea, vómitos, diarrea Hepatitis tóxica
Donepezilo
5-10 mg
1
Náusea, vómitos, diarrea Calambres musculares, mareos
Rivastigmina
6-12 mg
2
Náusea, vómitos, diarrea Pérdida de peso
Galantamina
16-24 mg
2
Náusea, vómitos, diarrea Pérdida de peso
Tacrina
Principales efectos adversos**
*Inhibidores de la acetilcolinesterasa (IACE). **También se han descrito síncopes, urgencia urinaria y síndrome de Pisa.
loba y otras). La memantina (actúa como antagonista de los receptores glutamatérgicos cerebrales) va a entrar en el mercado en España a principios del 2003, después de haber demostrado eficacia en la EA (moderada y grave), y también en la demencia vascular (aunque probablemente se requieran más estudios para concurrir con esta indicación al mercado)8.9.
Tratamientos sintomáticos conductuales Otro gran grupo terapéutico de fármacos en el tratamiento de la EA no actúan sobre la capacidad cognitiva y funcional de estos pacientes. Se utilizan como efecto sintomático de los trastornos de conducta en la EA: depresión, trastornos del sueño y otros trastornos conductuales (agresividad, reacciones inapropiadas, alucinaciones, psicosis y otras conductas anómalas). La eficacia terapéutica de estos fármacos (neurolépticos, sedantes y antidepresivos principalmente) es elevada (la carga del cuidador depende en gran medida de los trastornos conductuales del paciente con EA)2,3. A pesar de la eficacia de estos fármacos en la mejoría sintomática conductual de
estos pacientes, su investigación ha sido relativamente reducida y muchas de las indicaciones con estos medicamentos se basan en pequeñas series o en la suposición de que actúan de forma análoga en los pacientes con EA y en los ancianos sin EA4. Los trastornos del sueño generan disturbios en el seno familiar. El primer abordaje terapéutico son medidas higiénicas como evitar siestas diurnas, procurar ejercicio físico durante el día (pero lejos de la hora de irse a la cama) y facilitar que el paciente orine antes de irse a dormir y no beba líquidos en este momento. Como tratamiento farmacológico parece lógico utilizar hipnóticos de vida media-corta (lorazepam, oxacepam) en administración nocturna, pero pocos fármacos disponen de estudios específicos; el zolpidem, 5-10 mg/día10, y el clometiazol 200-600 mg/día sí tienen ensayos positivos, y la melatonina, una revisión sistemática que demuestra una cierta utilidad en pacientes con EA. Una guía de práctica clínica (GPC) recomienda evitar en estos enfermos el triazolam y la difenhidramina por sus efectos adversos11. Sobre el uso de antidepresivos, varias GPC11,12 se han pronunciado; se debe mantener un mínimo de 2-3 meses y continuarla si el paciente responde. Se prefieren los antidepresivos desprovis-
TABLA 2 Eficacia de los inhibidores de la acetilcolinesterasa en la enfermedad de Alzheimer* Mejoría Fármaco Cognitiva
Funcional
Conductual
Global
Tacrina
Modesta
Sí, ?
Sí, ?
Sí (NNT = 10)
Donepezilo
Modesta (NNT = 8-14)
?
?
Sí (NNT = 7-15)
Rivastigmina
Modesta (NNT = 8-20)
Modesta (NNT = 9-12)
?
Sí (NNT = 8-17)
Galantamina
Modesta (NNT = 7,5-10)
Modesta, ?
Modesta, ?
Sí (NNT = 7,5-12)
Tabla realizada tomando los datos de cada evaluador del texto. NNT: sigla inglesa que indica el número de casos que es necesario tratar para obtener un caso con clara mejoría frente al tratamiento con placebo. ?: no hay datos suficientes para calcular el NNT. Qizilbash N, et al7.
41
tos de efectos anticolinérgicos como la trazodona (que puede causar hipotensión) o los inhibidores de la recaptación de serotonina. La sertralina (50-150 mg/día) dispone de ensayos positivos frente a placebo en la depresión asociada a la EA, también clomipramina y la imipramina han producido ensayos frente a placebo con resultado positivo en la depresión asociada a EA13. En la tabla 3 se exponen los principales fármacos utilizados en los trastornos conductuales (agitación, psicosis) en la EA con sus dosis y principales efectos adversos. Tampoco existen muchos ensayos randomizados con estos fármacos en pacientes con EA, pero haloperidol, risperidona, olanzapina y fluvoxamina disponen de ellos14-17, y recientemente la quetiapina ha demostrado que no ocasiona alteración cognitiva en pacientes con EA18. Algunas GPC12 recomiendan en algunos casos, la clozapina, y las benzodiacepinas en los pacientes con manifestaciones conductuales no graves y, en general, sostienen que no se debe mantener el tratamiento neuroléptico más de 8 semanas sin someter al paciente a una revisión.
Estabilizadores (retardan la progresión de la enfermedad de Alzheimer) Un fármaco en esta categoría debe demostrar que enlentece o retarda la progresión de la enfermedad. La figura 5 representa la actuación de este tipo de fármacos. Los instrumentos de evaluación global (CDR, GDS) son los más adecuados para demostrar el retardo en la evolución de la enfermedad, aunque los marcadores biológicos (neuroimagen o biológicos) serían ideales si fueran fiables. Se requiere un período de dos años o más para este objetivo. En ensayos de este tipo se requieren diseños peculiares para que todos los pacientes tengan tratamiento farmacológico (los pacientes son tratados con los mismos fármacos) pero el comienzo del tratamiento se produce en distintos momentos4,19. Sólo se ha publicado un ensayo que demostró que dos antioxidantes (selegilina y vitamina E) tenían modestos efectos enlentecedores de la EA sin producir una mejoría cognitiva20. Otros muchos fármacos: antiinflamatorios, esteroides, estrógenos, 5443
ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (XI) TABLA 3 Neurolépticos en la enfermedad de Alzheimer* (complicaciones psicóticas y conductuales) Efectos adversos Fármacos
Dosis Anticolinérgico
Extrapiramidal
Sedación
Haloperidol
0,25-5 mg
+++
+++
+++
Risperidona
0,5-3 mg
–
++
+
Olanzapina
2,5-10 mg
+
+
++
*La clozapina y la quetiapina y otros neurolépticos antiguos pueden ser alternativas en algunos casos.
TABLA 4 Tipos de tratamiento farmacológico en la enfermedad de Alzheimer Sintomático Facilitadores cognitivos Inhibidores colinesterasa Tacrina Donezepilo Rivastigmina Galantamina Estimulantes receptores colinérgicos
y muchos neuroprotectores (calcioantagonistas, protectores de membrana como la citicolina, factores de crecimiento nervioso, piracetam y muchos otros) deben demostrar su presumible utilidad en ensayos de este tipo. Y con muchos de ellos se están realizando ensayos en la actualidad.
Fármacos preventivos La prevención primaria de la EA (tratamiento de la enfermedad antes de su manifestación clínica) es una estrategia importante en una enfermedad de larga evolución como la EA. El relativo fracaso de la terapia en la EA cuando esta enfermedad está establecida ha llevado a diseñar una estrategia que prima la prevención. Como se ha señalado, aunque sólo se retrasara con alguna medicación la aparición de la EA cinco años la prevalencia de EA podría disminuir a la mitad. La realización de este tipo de ensayos es, sin embargo, laboriosa. Se requiere una duración muy larga (alrededor de 5 años)
y una cohorte muy extensa (2.000 ancianos) puede ser necesaria para realizar este tipo de ensayos (la incidencia de demencia en una cohorte normal de ancianos es menor de 2% al año). El coste del ensayo sería elevado4 (fig. 5). Se están realizando ensayos de prevención primaria de la EA (tratamiento de la enfermedad antes de su manifestación clínica). El Women’s Health Iniciative21 está en desarrollo con una cohorte en la que participan más de 80.000 mujeres postmenopáusicas a las que se les ha aleatorizado terapia con estrógenos, y existen otros ensayos europeos similares aunque con menos mujeres participantes. Muchos fármacos (tabla 4), pero principalmente estrógenos, neuroprotectores desprovistos de efectos adversos y antioxidantes, son los fármacos más adecuados para este tipo de ensayos. Para este propósito pueden ser útiles nuevos fármacos que modifiquen la fisiopatología de la EA evitando el depósito de amiloide (acción sobre las secretasas) o intentando eliminar el amiloide depositado en el cerebro (vacunas, clioquinol).
Xanomelina Milamelina Epibatidina y nicotínicos Otros Facilitadores de otros sistemas de neurotransmisión Ampakinas Memantina Otros Acción compleja Extractos de Ginkgo biloba Propentofilina Idebenona Estrógenos*, esteroides y antiinflamatorios* Estabilizadores Antioxidantes Selegiline Vitamina E y C Otros Posibles Bloqueadores canales de calcio Neuroprotectores Estabilizadores de membrana Estimulantes NGF Esteroides y antiinflamatorios (NSAID) Fármacos preventivos de enfermedad de Alzheimer (posibles) Colinérgicos
Inicio del tratamiento grupo 1
Estrógenos
Efecto sintomático El grupo 2 no sólo responde sino que "alcanza" el grupo 1
Antiinflamatorios Esteroides Antioxidantes y vitamina C y E Vitaminas Fármacos antidepósito de amiloide
Inicio del tratamiento grupo 2 Efecto estructural El grupo 2 responde pero existe una pérdida sostenida en comparación con el grupo 1 Tiempo
Brefeldina y otros Vacuna Antiproteína tau Otros Moduladores conductuales Neurolépticos Antidepresivos Sedantes
Fig. 5. Esquema de ensayo clínico en un fármaco que enlentece la enfermedad de Alzheimer. Leber P. Slowing the progresión of Alzheimer’s disease: metcal issues. En: Alzheimer Dis Assoc Disord 1997; 11 Suppl 5: Copyright 1997, Lippincot- Raven Publisher, Filadelfia.
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Anticomiciales (carbamacepina) * Posible efecto sintomático. Resumida de Bermejo4.
42
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. TRATAMIENTO
No obstante, en la actualidad, la mayoría de los ensayos que se están realizando son estudios de prevención secundaria, esto es, en pacientes con alteración cognitiva leve del anciano para intentar evitar o retrasar el desarrollo de EA. En este tipo de enfermos es éticamente más fácil probar fármacos con algunos efectos adversos, y dado que el índice de conversión a demencia en esta entidad es del orden del 12%-15% anual el tamaño de las series y la duración de los ensayos se pueden acortar4. Se están ensayando IACE, neuroprotectores, antioxidantes, antiinflamatorios y un largo etcétera de fármacos.
Futuras terapias farmacológicas en la enfermedad de Alzheimer La mayoría de las revisiones sobre el tema22-25 señalan que las futuras terapias en la EA tendrán más trascendencia si tienen una orientación fisiopatológica. El depósito de Abeta parece un suceso fisiopatológico nuclear en esta enfermedad y las terapias que lo eviten o favorezcan su eliminación del cerebro parecen las futuribles. La vacuna es una estrategia revolucionaria en este sentido. La demostración de que ratones transgénicos (con genes de EA familiar) acumulaban Abeta cerebral, y de que esta acumulación disminuía o se evitaba mediante la administración de un antígeno Abeta ha abierto una línea terapéutica26,27. Y aunque la primera vacuna ha fracasado en seres humanos por sus efectos adversos (produce inflamación cerebral por su efecto antigénico)28 se van a ensayar nuevas formulaciones de vacunas29. Existen, además, otras posibles estrategias farmacológicas dirigidas a impedir el cúmulo cerebral de Abeta insoluble. La inhibición de las gamma-secretas que facilitan la vía de produción del Abeta de 42 péptidos es una de estas alternativas terapéuticas24, pero existen otras estrategias tendentes a evitar el depósito de amiloide al inhibir, por ejemplo, la conversión de fibrillas de Abeta en la conformación multifibrilar del amiloide (lazaroides, rifampicina)22. Cualquiera de estas alternativas son consideradas por la mayoría de autores de gran interés. La actuación de fármacos impidiendo la hiperfosforilización de la proteína tau (degeneración neurofibrilar) es otra estrategia de posible futuro22. 43
Otra línea futura de actuación es el diseño de mecanismos que permitan introducir fármacos activos a través de la barrera hematoencefálica (factor de crecimiento nervioso y otros) mediante vectores celulares u otros artificios, esta estrategia puede ser otra gran avenida terapéutica muy novedosa22,30. No obstante, es difícil prever en una enfermedad como la EA, con una etiología poco conocida, cuál será o serán las líneas terapéuticas futuras. El reciente hallazgo del estudio de Rotterdam del efecto preventivo de dosis altas de vitamina C y E puede introducir nuevas perspectivas terapéuticas (véase epígrafe de factores de riesgo de EA).
Tratamiento no farmacológico de la enfermedad de Alzheimer En la EA se han practicado numerosas terapias, fundamentalmente conductuales tratando tanto de mejorar el rendimiento cognitivo como los trastornos de conducta (orientación en la realidad, ludoterapia, terapia de reminiscencia), fundamentalmente en centros de día o instituciones. Tienen efectos detectables de corta duración, pero no logran detener el curso progresivo de la enfermedad. Ayudan también a cuidadores y familia en la carga del cuidado de estos pacientes7.
Aspectos sociofamiliares de la enfermedad de Alzheimer La problemática familiar y social de los pacientes con EA es de gran importancia sociosanitaria y económica. En España todavía la familia cuida, en la mayoría de los casos, de los ancianos con EA. Desde una perspectiva médica es conveniente un diagnóstico e información precoz de los problemas que determina la enfermedad al contexto familiar. El cuidador (muchas veces las 24 horas del día) atiende a su cónyuge (o padre o madre) y tiene riesgo de cansancio físico y mental (depresión, ansiedad, múltiples enfermedades) y requiere con frecuencia ayuda médica, psicológica y social. Urge establecer ayuda sociosanitaria para estas familias en su domicilio, incrementar los centros de día para pacientes, e ingresos de respiro para
pacientes y familiares, y más plazas de hospitalización a largo plazo. La situación familiar es, a veces, complicada y la necesidad de información médica experta tan perentoria que serían deseables unidades especializadas en centros hospitalarios.
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Severa Moderada Ligera normal
La terapia de la enfermedad de Alzheimer (EA) es un tremendo desafío. Los fármacos existentes tienen una eficacia escasa y el estudio de otros nuevos requiere ensayos rigurosos y caros. Aun así, al final de la década de los noventa más de 100 fármacos estaban siendo ensayados en la EA y muchos en fase preclínica1. Un aspecto importante de la terapia en la EA es la aparición continua de novedades y la dificultad de establecer un esquema de exposición de los datos existentes. Todo queda anticuado en pocos años, a pesar de que la historia del tratamiento farmacológico de la EA y de la demencia en general es muy extensa2. Un intento práctico de clasificar tantos fármacos3,4 se puede conseguir estableciendo cuatro grandes categorías según su actuación sobre la enfermedad y el declive cognitivo: 1. Fármacos de acción sintomática (la mejoría desaparece con su retirada). 2. Estabilizadores, que enlentecen el proceso patológico. 3. Fármacos preventivos, prevención primaria (atenúan el riesgo de EA o retrasan su comienzo en ancianos sanos), o de prevención secundaria (retrasan la aparición de EA en personas con alteración cognitiva o pérdida de memoria). 4. Curativos (hacen desaparecer la EA), requieren mayor conocimiento de la enfermedad. Otros fármacos se utilizan para problemas específicos en la EA (alteración del sueño, trastornos conductuales y otros). En la figura 1 se expone un gráfico que ilustra el comportamiento de cada uno de estos grupos de fármacos.
Demencia
Fármacos sintomáticos
Rendimiento cognitivo y funcional
Generalidades
de afectación en la EA (cognición, conducta, capacidad funcional)3. Véase en la figura 2 el esquema de la actuación de este tipo de fármacos. La mejoría de los problemas conductuales y del estado del ánimo de los pacientes con EA era evidente con fármacos neurolépticos y antidepresivos, pero no así la mejoría de la capacidad cognitiva y funcional de estos enfermos. Durante muchos años se ha empleado una gran cantidad de medicinas (ergoloides, vasodilatadores, nootrópicos y otras) en la terapia de la demencia y de los enfermos con EA sin mejoría clínicamente significativa5. La historia poco halagüeña de estos fármacos fue bruscamente modificada con la tacrina. Ésta, tras un ensayo piloto que mostró una espec-
Inicio de la enfermedad de Alzheimer
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6
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Evolución de la enfermedad
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. TRATAMIENTO
12
Años Estabilización
Preventivo Sintomático
Curativo
Fig. 1. Estrategias de tratamiento farmacológico en la enfermedad de Alzheimer (EA).
ADAS-Cog 4
Supresión IACE
3 2 1 0 -1 IACE
-2 Placebo
1
12
18
Semanas Fig. 2. Representación de la acción farmacológica de un inhibidor de la acetilcolinesterasa (IACE). La supresión del fármaco iguala en pocas semanas a la línea de los pacientes tratados con placebo. Se representa la mejoría de pacientes y controles en un ensayo clínico y en un test cognitivo (ADAS- Cog).
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (XI)
Cuerpo calloso
Núcleo medial septal Núcleo de la banda diagonal de Broca Núcleo basal de Meynert Hipocampo
Fig. 3. Representación esquemática de la inervación colinérgica del neocórtex e hipocampo. De los núcleos basales (Meynert, septal, de Broca) se inervan colinérgicamente el córtex y el hipocampo.
Sinapsis colinérgica
Estrategias terapéuticas
Acetil CoA Incremento precursor: colina, lecitina, otros
+ Colina
Colinacetiltranferasa Acetilcolina
M2
Liberación presináptica HP749 NI-N6 Inhibición acetilcolinesterasa (IACE): tacrina, donepezilo, rivastigmina, galantamina
Acetilcolinesterasa
Receptores
MI-M3
M2
NI-N6 Estimulación de receptores
Agonistas muscarínicos
Agonistas nicotínicos
Postsinápticos
Fig. 4. Sinapsis colinérgica.
tacular mejoría en un tercio de los pacientes6 y que originó acerbas críticas, y varios ensayos negativos con un número relativamente escaso de pacientes, fue minuciosamente estudiada, y demostró efectos beneficiosos discretos, si bien estadísticamente significativos, en las escalas cognitivas de casi todos los ensayos efectuados con gran número de pacientes y controles. En algunos de estos ensayos se obtuvo, además, una mejoría en la impresión clínica global2. La Agencia Americana del Medicamento la aprobó en 1993 5442
como el primer fármaco para el tratamiento de la EA2, y posteriormente sería aprobado en la mayoría de los países europeos.
Tratamientos sintomáticos cognitivos Desde la aprobación de la tacrina diversos ensayos rigurosos realizados en la década de los noventa (aleatorios, doble-ciegos, controlados con placebo y en grupos
paralelos con amplias series de pacientes, 300-400 pacientes) con varios fármacos han demostrado que éstos producen mejoría cognitiva que dura más de 3-6 meses en la EA de intensidad leve o moderada. La mayoría de estos fármacos restablece el déficit colinérgico que existe en la EA. Varios inhibidores de la acetilcolinesterasa (IACE) producen un incremento de la transmisión colinérgica en el sistema nervioso central (SNC), y una discreta mejoría de la función cognitiva, capacidad funcional y comportamiento de los pacientes con EA. En las figuras 3 y 4 se representa el circuito colinérgico cerebral, y la sinapsis colinérgica y el modo de actuación de estos fármacos. Para facilitar la neurotransmisión colinérgica cerebral (cuyo déficit estuvo establecido desde los años ochenta) se han intentado diversas estrategias terapéuticas: incrementar la síntesis acetil-colina (Ach) como la colina, lecitina y otras, y liberación de este neurotransmisor; inhibir la enzima que metaboliza la Ach, la acetilcolinesterasa mediante IACE, y estimular los receptores muscarínicos (M1 o nicotínicos, o antagonistas de los M2). Los IACE han destacado demostrando que son la vía más efectiva, pero actualmente se están ensayando diversos fármacos estimulantes de los receptores muscarínicos o nicotínicos. Cuatro IACE (tacrina, donepezilo, rivastigmina, y galantamina) han entrado en el mercado en el 2002. En la tabla 1 se exponen las dosis terapéuticas de cada uno de estos medicamentos y los principales efectos adversos. Desde una perspectiva práctica el escalado de la dosis terapéutica en estos fármacos es importante. Un escalado rápido se asocia con intolerancia digestiva. La tacrina apenas se usa porque su escalado es dificultoso y se requiere una vigilancia semanal o quincenal (enzimas hepáticas) porque puede determinar una hepatitis tóxica. El escalado es más sencillo con el donepezilo y requiere una cierta lentitud para evitar los efectos adversos con rivastigmina y galantamina. La eficacia de todos estos fármacos es modesta y bastante similar. En la tabla 2 se exponen los datos de la revisión basada en la evidencia de un texto reciente7 sobre eficacia de estos fármacos. Hay que tener en cuenta que se están haciendo ensayos con otros medicamentos que actúan en diferentes sistemas de neurotransmisión o que manipulan otros mecanismos del SNC (extractos del ginkgo bi40
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. TRATAMIENTO TABLA 1 Fármacos colinérgicos* para la enfermedad de Alzheimer (en el mercado en el año 2002) Nombre
Dosis efectiva
Dosis/día
80-160 mg
4
Náusea, vómitos, diarrea Hepatitis tóxica
Donepezilo
5-10 mg
1
Náusea, vómitos, diarrea Calambres musculares, mareos
Rivastigmina
6-12 mg
2
Náusea, vómitos, diarrea Pérdida de peso
Galantamina
16-24 mg
2
Náusea, vómitos, diarrea Pérdida de peso
Tacrina
Principales efectos adversos**
*Inhibidores de la acetilcolinesterasa (IACE). **También se han descrito síncopes, urgencia urinaria y síndrome de Pisa.
loba y otras). La memantina (actúa como antagonista de los receptores glutamatérgicos cerebrales) va a entrar en el mercado en España a principios del 2003, después de haber demostrado eficacia en la EA (moderada y grave), y también en la demencia vascular (aunque probablemente se requieran más estudios para concurrir con esta indicación al mercado)8.9.
Tratamientos sintomáticos conductuales Otro gran grupo terapéutico de fármacos en el tratamiento de la EA no actúan sobre la capacidad cognitiva y funcional de estos pacientes. Se utilizan como efecto sintomático de los trastornos de conducta en la EA: depresión, trastornos del sueño y otros trastornos conductuales (agresividad, reacciones inapropiadas, alucinaciones, psicosis y otras conductas anómalas). La eficacia terapéutica de estos fármacos (neurolépticos, sedantes y antidepresivos principalmente) es elevada (la carga del cuidador depende en gran medida de los trastornos conductuales del paciente con EA)2,3. A pesar de la eficacia de estos fármacos en la mejoría sintomática conductual de
estos pacientes, su investigación ha sido relativamente reducida y muchas de las indicaciones con estos medicamentos se basan en pequeñas series o en la suposición de que actúan de forma análoga en los pacientes con EA y en los ancianos sin EA4. Los trastornos del sueño generan disturbios en el seno familiar. El primer abordaje terapéutico son medidas higiénicas como evitar siestas diurnas, procurar ejercicio físico durante el día (pero lejos de la hora de irse a la cama) y facilitar que el paciente orine antes de irse a dormir y no beba líquidos en este momento. Como tratamiento farmacológico parece lógico utilizar hipnóticos de vida media-corta (lorazepam, oxacepam) en administración nocturna, pero pocos fármacos disponen de estudios específicos; el zolpidem, 5-10 mg/día10, y el clometiazol 200-600 mg/día sí tienen ensayos positivos, y la melatonina, una revisión sistemática que demuestra una cierta utilidad en pacientes con EA. Una guía de práctica clínica (GPC) recomienda evitar en estos enfermos el triazolam y la difenhidramina por sus efectos adversos11. Sobre el uso de antidepresivos, varias GPC11,12 se han pronunciado; se debe mantener un mínimo de 2-3 meses y continuarla si el paciente responde. Se prefieren los antidepresivos desprovis-
TABLA 2 Eficacia de los inhibidores de la acetilcolinesterasa en la enfermedad de Alzheimer* Mejoría Fármaco Cognitiva
Funcional
Conductual
Global
Tacrina
Modesta
Sí, ?
Sí, ?
Sí (NNT = 10)
Donepezilo
Modesta (NNT = 8-14)
?
?
Sí (NNT = 7-15)
Rivastigmina
Modesta (NNT = 8-20)
Modesta (NNT = 9-12)
?
Sí (NNT = 8-17)
Galantamina
Modesta (NNT = 7,5-10)
Modesta, ?
Modesta, ?
Sí (NNT = 7,5-12)
Tabla realizada tomando los datos de cada evaluador del texto. NNT: sigla inglesa que indica el número de casos que es necesario tratar para obtener un caso con clara mejoría frente al tratamiento con placebo. ?: no hay datos suficientes para calcular el NNT. Qizilbash N, et al7.
41
tos de efectos anticolinérgicos como la trazodona (que puede causar hipotensión) o los inhibidores de la recaptación de serotonina. La sertralina (50-150 mg/día) dispone de ensayos positivos frente a placebo en la depresión asociada a la EA, también clomipramina y la imipramina han producido ensayos frente a placebo con resultado positivo en la depresión asociada a EA13. En la tabla 3 se exponen los principales fármacos utilizados en los trastornos conductuales (agitación, psicosis) en la EA con sus dosis y principales efectos adversos. Tampoco existen muchos ensayos randomizados con estos fármacos en pacientes con EA, pero haloperidol, risperidona, olanzapina y fluvoxamina disponen de ellos14-17, y recientemente la quetiapina ha demostrado que no ocasiona alteración cognitiva en pacientes con EA18. Algunas GPC12 recomiendan en algunos casos, la clozapina, y las benzodiacepinas en los pacientes con manifestaciones conductuales no graves y, en general, sostienen que no se debe mantener el tratamiento neuroléptico más de 8 semanas sin someter al paciente a una revisión.
Estabilizadores (retardan la progresión de la enfermedad de Alzheimer) Un fármaco en esta categoría debe demostrar que enlentece o retarda la progresión de la enfermedad. La figura 5 representa la actuación de este tipo de fármacos. Los instrumentos de evaluación global (CDR, GDS) son los más adecuados para demostrar el retardo en la evolución de la enfermedad, aunque los marcadores biológicos (neuroimagen o biológicos) serían ideales si fueran fiables. Se requiere un período de dos años o más para este objetivo. En ensayos de este tipo se requieren diseños peculiares para que todos los pacientes tengan tratamiento farmacológico (los pacientes son tratados con los mismos fármacos) pero el comienzo del tratamiento se produce en distintos momentos4,19. Sólo se ha publicado un ensayo que demostró que dos antioxidantes (selegilina y vitamina E) tenían modestos efectos enlentecedores de la EA sin producir una mejoría cognitiva20. Otros muchos fármacos: antiinflamatorios, esteroides, estrógenos, 5443
ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (XI) TABLA 3 Neurolépticos en la enfermedad de Alzheimer* (complicaciones psicóticas y conductuales) Efectos adversos Fármacos
Dosis Anticolinérgico
Extrapiramidal
Sedación
Haloperidol
0,25-5 mg
+++
+++
+++
Risperidona
0,5-3 mg
–
++
+
Olanzapina
2,5-10 mg
+
+
++
*La clozapina y la quetiapina y otros neurolépticos antiguos pueden ser alternativas en algunos casos.
TABLA 4 Tipos de tratamiento farmacológico en la enfermedad de Alzheimer Sintomático Facilitadores cognitivos Inhibidores colinesterasa Tacrina Donezepilo Rivastigmina Galantamina Estimulantes receptores colinérgicos
y muchos neuroprotectores (calcioantagonistas, protectores de membrana como la citicolina, factores de crecimiento nervioso, piracetam y muchos otros) deben demostrar su presumible utilidad en ensayos de este tipo. Y con muchos de ellos se están realizando ensayos en la actualidad.
Fármacos preventivos La prevención primaria de la EA (tratamiento de la enfermedad antes de su manifestación clínica) es una estrategia importante en una enfermedad de larga evolución como la EA. El relativo fracaso de la terapia en la EA cuando esta enfermedad está establecida ha llevado a diseñar una estrategia que prima la prevención. Como se ha señalado, aunque sólo se retrasara con alguna medicación la aparición de la EA cinco años la prevalencia de EA podría disminuir a la mitad. La realización de este tipo de ensayos es, sin embargo, laboriosa. Se requiere una duración muy larga (alrededor de 5 años)
y una cohorte muy extensa (2.000 ancianos) puede ser necesaria para realizar este tipo de ensayos (la incidencia de demencia en una cohorte normal de ancianos es menor de 2% al año). El coste del ensayo sería elevado4 (fig. 5). Se están realizando ensayos de prevención primaria de la EA (tratamiento de la enfermedad antes de su manifestación clínica). El Women’s Health Iniciative21 está en desarrollo con una cohorte en la que participan más de 80.000 mujeres postmenopáusicas a las que se les ha aleatorizado terapia con estrógenos, y existen otros ensayos europeos similares aunque con menos mujeres participantes. Muchos fármacos (tabla 4), pero principalmente estrógenos, neuroprotectores desprovistos de efectos adversos y antioxidantes, son los fármacos más adecuados para este tipo de ensayos. Para este propósito pueden ser útiles nuevos fármacos que modifiquen la fisiopatología de la EA evitando el depósito de amiloide (acción sobre las secretasas) o intentando eliminar el amiloide depositado en el cerebro (vacunas, clioquinol).
Xanomelina Milamelina Epibatidina y nicotínicos Otros Facilitadores de otros sistemas de neurotransmisión Ampakinas Memantina Otros Acción compleja Extractos de Ginkgo biloba Propentofilina Idebenona Estrógenos*, esteroides y antiinflamatorios* Estabilizadores Antioxidantes Selegiline Vitamina E y C Otros Posibles Bloqueadores canales de calcio Neuroprotectores Estabilizadores de membrana Estimulantes NGF Esteroides y antiinflamatorios (NSAID) Fármacos preventivos de enfermedad de Alzheimer (posibles) Colinérgicos
Inicio del tratamiento grupo 1
Estrógenos
Efecto sintomático El grupo 2 no sólo responde sino que "alcanza" el grupo 1
Antiinflamatorios Esteroides Antioxidantes y vitamina C y E Vitaminas Fármacos antidepósito de amiloide
Inicio del tratamiento grupo 2 Efecto estructural El grupo 2 responde pero existe una pérdida sostenida en comparación con el grupo 1 Tiempo
Brefeldina y otros Vacuna Antiproteína tau Otros Moduladores conductuales Neurolépticos Antidepresivos Sedantes
Fig. 5. Esquema de ensayo clínico en un fármaco que enlentece la enfermedad de Alzheimer. Leber P. Slowing the progresión of Alzheimer’s disease: metcal issues. En: Alzheimer Dis Assoc Disord 1997; 11 Suppl 5: Copyright 1997, Lippincot- Raven Publisher, Filadelfia.
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Anticomiciales (carbamacepina) * Posible efecto sintomático. Resumida de Bermejo4.
42
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. TRATAMIENTO
No obstante, en la actualidad, la mayoría de los ensayos que se están realizando son estudios de prevención secundaria, esto es, en pacientes con alteración cognitiva leve del anciano para intentar evitar o retrasar el desarrollo de EA. En este tipo de enfermos es éticamente más fácil probar fármacos con algunos efectos adversos, y dado que el índice de conversión a demencia en esta entidad es del orden del 12%-15% anual el tamaño de las series y la duración de los ensayos se pueden acortar4. Se están ensayando IACE, neuroprotectores, antioxidantes, antiinflamatorios y un largo etcétera de fármacos.
Futuras terapias farmacológicas en la enfermedad de Alzheimer La mayoría de las revisiones sobre el tema22-25 señalan que las futuras terapias en la EA tendrán más trascendencia si tienen una orientación fisiopatológica. El depósito de Abeta parece un suceso fisiopatológico nuclear en esta enfermedad y las terapias que lo eviten o favorezcan su eliminación del cerebro parecen las futuribles. La vacuna es una estrategia revolucionaria en este sentido. La demostración de que ratones transgénicos (con genes de EA familiar) acumulaban Abeta cerebral, y de que esta acumulación disminuía o se evitaba mediante la administración de un antígeno Abeta ha abierto una línea terapéutica26,27. Y aunque la primera vacuna ha fracasado en seres humanos por sus efectos adversos (produce inflamación cerebral por su efecto antigénico)28 se van a ensayar nuevas formulaciones de vacunas29. Existen, además, otras posibles estrategias farmacológicas dirigidas a impedir el cúmulo cerebral de Abeta insoluble. La inhibición de las gamma-secretas que facilitan la vía de produción del Abeta de 42 péptidos es una de estas alternativas terapéuticas24, pero existen otras estrategias tendentes a evitar el depósito de amiloide al inhibir, por ejemplo, la conversión de fibrillas de Abeta en la conformación multifibrilar del amiloide (lazaroides, rifampicina)22. Cualquiera de estas alternativas son consideradas por la mayoría de autores de gran interés. La actuación de fármacos impidiendo la hiperfosforilización de la proteína tau (degeneración neurofibrilar) es otra estrategia de posible futuro22. 43
Otra línea futura de actuación es el diseño de mecanismos que permitan introducir fármacos activos a través de la barrera hematoencefálica (factor de crecimiento nervioso y otros) mediante vectores celulares u otros artificios, esta estrategia puede ser otra gran avenida terapéutica muy novedosa22,30. No obstante, es difícil prever en una enfermedad como la EA, con una etiología poco conocida, cuál será o serán las líneas terapéuticas futuras. El reciente hallazgo del estudio de Rotterdam del efecto preventivo de dosis altas de vitamina C y E puede introducir nuevas perspectivas terapéuticas (véase epígrafe de factores de riesgo de EA).
Tratamiento no farmacológico de la enfermedad de Alzheimer En la EA se han practicado numerosas terapias, fundamentalmente conductuales tratando tanto de mejorar el rendimiento cognitivo como los trastornos de conducta (orientación en la realidad, ludoterapia, terapia de reminiscencia), fundamentalmente en centros de día o instituciones. Tienen efectos detectables de corta duración, pero no logran detener el curso progresivo de la enfermedad. Ayudan también a cuidadores y familia en la carga del cuidado de estos pacientes7.
Aspectos sociofamiliares de la enfermedad de Alzheimer La problemática familiar y social de los pacientes con EA es de gran importancia sociosanitaria y económica. En España todavía la familia cuida, en la mayoría de los casos, de los ancianos con EA. Desde una perspectiva médica es conveniente un diagnóstico e información precoz de los problemas que determina la enfermedad al contexto familiar. El cuidador (muchas veces las 24 horas del día) atiende a su cónyuge (o padre o madre) y tiene riesgo de cansancio físico y mental (depresión, ansiedad, múltiples enfermedades) y requiere con frecuencia ayuda médica, psicológica y social. Urge establecer ayuda sociosanitaria para estas familias en su domicilio, incrementar los centros de día para pacientes, e ingresos de respiro para
pacientes y familiares, y más plazas de hospitalización a largo plazo. La situación familiar es, a veces, complicada y la necesidad de información médica experta tan perentoria que serían deseables unidades especializadas en centros hospitalarios.
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