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Enfermedad de Whipple
¶ E – 5-0453
Enfermedad de Whipple J. Le Scanff, I. Durieu La enfermedad de Whipple (EW) es una enfermedad rara causada por un bacilo grampositivo llamado Tropheryma whipplei cuya prevalencia es todavía desconocida. Las manifestaciones clínicas de la EW son múltiples y no específicas. Pueden destacarse sin embargo tres grandes cuadros clínicos: la EW clásica plurivisceral responsable de adelgazamiento, diarreas, malabsorción y signos articulares, las endocarditis con hemocultivos negativos y las formas neurológicas aisladas. Gracias a una conducta rigurosa basada en los datos clínicos, histológicos (tinción con ácido peryódico de Schiff), inmunohistoquímicos y la búsqueda de ácido desoxirribonucleico bacteriano mediante la reacción en cadena de la polimerasa, el diagnóstico de la EW debe ser un diagnóstico de certeza y conducir a un tratamiento antibiótico adaptado y eficaz. © 2009 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Enfermedad de Whipple; Tropheryma whipplei; Diagnóstico de la enfermedad de Whipple; Tratamiento de la enfermedad de Whipple
Plan ¶ Introducción
1
¶ Epidemiología
1
¶ Fisiopatología Microorganismo Hábitat, fuente y transmisión de Tropheryma whipplei Huésped
1 1 2 2
¶ Descripción clínica Síntomas gastrointestinales Afectación del sistema nervioso central Afectación articular Endocarditis Otros signos Signos biológicos
2 2 2 2 2 2 3
¶ Diagnóstico Diagnóstico histopatológico Reacción en cadena de la polimerasa Inmunohistoquímica Microscopia electrónica y cultivo Diagnóstico diferencial
3 3 3 3 3 4
¶ Evolución y tratamiento
4
¶ Conclusión
4
■ Introducción La enfermedad de Whipple (EW) es una enfermedad multisistémica rara causada por la bacteria Tropheryma whipplei (Tw). La primera descripción anatomoclínica fue realizada en 1907 [1]. Se desconoce su prevalencia exacta. Hasta ahora se han observado alrededor de 1.000 casos; su incidencia anual es inferior a Tratado de Medicina
1 por millón de habitantes [2] . Como en el mundo entero, parece afectar con mayor frecuencia a los varones de 50 años y a los agricultores [3]. Su rareza, así como el polimorfismo y la baja especificidad de las manifestaciones clínicas, explican un retraso diagnóstico a menudo importante. La evolución espontánea de la enfermedad es larga y está marcada por episodios de remisión y recaídas que pueden conducir incluso al fallecimiento si no se tratan. El primer aislamiento de una cepa de Tw fue en el año 2000 [4], lo que permitió un mejor conocimiento de la bacteria y una mejora de las técnicas diagnósticas, lo cual abrió nuevas perspectivas para el tratamiento de la enfermedad.
■ Epidemiología
[2-10]
Las series de la literatura son raras. Se puede mencionar sin embargo un predominio masculino (86%), casi exclusivamente en caucásicos. No se ha podido mostrar ningún carácter familiar, pero parece existir un contexto medioambiental con una fuerte proporción de agricultores (36%) o personas en contacto con la tierra y los animales.
■ Fisiopatología
[2-5]
Microorganismo El cultivo de esta bacteria en fibroblastos humanos ha permitido su caracterización. Los análisis filogenéticos la han clasificado entre las bacterias grampositivas, cercana a dos especies patógenas en el ser humano, Actinomyces pyogenes y Rothia dentocariosa y a otras bacterias del entorno. El cultivo ha permitido realizar la secuenciación entera de su genoma en dos
1
E – 5-0453 ¶ Enfermedad de Whipple
cepas diferentes. El análisis del genoma ha mostrado la presencia de genes repetidos, lo que facilita las reorganizaciones genómicas de Tw y permite modificar la expresión de proteínas de membrana, lo que permitiría a la bacteria escapar a la inmunidad del huésped. La supervivencia de la bacteria en el entorno se explica gracias a su gran capacidad de resistencia y adaptación.
Síntomas gastrointestinales
Hábitat, fuente y transmisión de Tropheryma whipplei
Afectación del sistema nervioso central [11]
Éste es un germen ubicuo, pero todavía no se han establecido bien ni su origen ni su transmisión. Estudios basados en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) han mostrado la presencia de ácido desoxirribonucleico (ADN) de Tw en aguas de desagües o en aguas estancadas de las comunidades rurales y en las heces humanas. Además, se ha observado una asociación entre la EW y la infección por Giardia lamblia, un protozoo presente en el entorno que ocupa probablemente el mismo nicho ecológico, lo que sugiere una transmisión orofecal de Tw.
Huésped Un concepto relativo a la fisiopatología de la EW es que, en ciertas poblaciones, muchas personas están expuestas a Tw pero la enfermedad sólo se desarrolla en ciertos pacientes debilitados por un déficit inmunitario. Se ha discutido la hipótesis de una predisposición genética. A pesar de que no se ha identificado todavía ningún factor de riesgo, esta hipótesis se basa en la mayor frecuencia de la enfermedad en los varones caucásicos y en la importante proporción de portadores sanos de Tw. Se han descrito diferentes anomalías inmunológicas en pacientes con EW, pero los datos siguen siendo contradictorios. No se ha identificado ningún déficit de la inmunidad humoral en los pacientes. En cambio, se observan con frecuencia anomalías de la inmunidad celular, en particular anomalías cualitativas y cuantitativas de los macrófagos. Se ha detectado una disminución de la producción de interleucina 12 y de interferón gamma por los monocitos periféricos en los pacientes con EW.
■ Descripción clínica
[2, 3, 5-14]
La EW ha sido considerada durante mucho tiempo como una enfermedad puramente digestiva. En realidad, las manifestaciones clínicas son múltiples y no específicas. Alrededor de un 15% de los pacientes no presenta signos digestivos. El Cuadro I muestra la frecuencia de las principales manifestaciones clínicas.
Cuadro I. Características epidemiológicas y clínicas de los pacientes afectados por la enfermedad de Whipple sistémica a partir de siete series de la literatura publicadas desde 1960 [2]. Características clínicas
Número/número total (%)
Sexo masculino
770/886 (86%)
Signos articulares
244/335 (87%)
Diarreas
272/335 (81%)
Adelgazamiento
223/240 (93%)
Fiebre
128/335 (38%)
Adenopatías
174/335 (52%)
Melanodermia
99/240 (41%)
Signos neurológicos
33/99 (33%)
Signos oculares
6/99 (6%)
Derrame pleural
26/190 (14%)
2
La tríada clásica de la EW asocia diarreas, pérdida de peso y signos biológicos de malabsorción; pueden observarse linfadenopatía abdominal con dolores abdominales, ascitis en un 5% de los pacientes y hemorragia digestiva oculta en alrededor de un 20-30% de los casos.
La afectación del sistema nervioso central es la más grave durante la enfermedad, ya que puede dejar secuelas a pesar de un tratamiento adaptado. Se observa en un 10-40% de los pacientes. Lo que se detecta con más frecuencia es una alteración cognitiva con síndrome demencial, trastornos de la conciencia y la memoria y confusión. Pueden existir trastornos de la oculomotricidad de tipo oftalmoplejía supranuclear progresiva. Un 25% de los pacientes con afectación del sistema nervioso central presenta mioclonías. El hipotálamo puede estar afectado, lo cual ocasiona polidipsia, hiperfagia, alteraciones de la libido y del sueño. La punción lumbar es anómala en más del 50% de los casos y muestra una hiperproteinorraquia con fórmula linfocítica. Las granulaciones positivas al ácido peryódico de Schiff (PAS) y la PCR para buscar el ADN bacteriano son positivas en el 50% de los casos, incluso si la citoquímica del líquido cefalorraquídeo (LCR) es normal. La resonancia magnética (RM) cerebral es una prueba sensible para detectar hiperseñales en la secuencia T2 que afectan, por orden de frecuencia decreciente, al córtex frontal, los ganglios de la base, la sustancia blanca periventricular, el hipotálamo y el córtex temporal y parietal. En la EW el ojo también puede afectarse, con aparición de uveítis (anterior y posterior sobre todo), queratitis, retinitis y papilitis.
Afectación articular [12] En un 65-90% de los casos, se sugiere el diagnóstico de EW ante una sintomatología articular que asocia artritis y/o artralgias migratorias. Se trata casi siempre de poliartritis, aunque también es posible detectar oligoartritis. Más raramente, se trata de un cuadro de poliartritis seronegativa crónica y destructiva cuyo diagnóstico diferencial principal es la artritis reumatoide. Se han descrito raros casos de infecciones en prótesis y de espondiloartropatía. Pueden observarse mialgias y calambres.
Endocarditis [13, 14] Tw puede ser responsable de una endocarditis con hemocultivos negativos. En este caso, las manifestaciones clínicas extracardíacas de la EW están a menudo ausentes o bien preceden varios años al diagnóstico (artralgias). El cuadro clínico se parece al de la fiebre Q o al de una bartonelosis; el síndrome infamatorio es raro. El diagnóstico requiere casi siempre una cirugía valvular cardíaca. Más del 50% de los pacientes con la EW clásica presenta una pericarditis; las miocarditis son más raras.
Otros signos Otros signos frecuentes que pueden revelar una EW pueden ser un adelgazamiento aislado, adenopatías superficiales, una fiebre prolongada o recurrente inexplicada. Las afectaciones pulmonares tipo derrame pleural, infiltrados parenquimatosos o adenopatías mediastínicas granulomatosas afectan a un 30-40% de los pacientes con la EW plurivisceral. Los síntomas más raros de la EW asocian hiperpigmentación cutánea, nódulos subcutáneos, hipotiroidismo, orquitis y epididimitis. Tratado de Medicina
Enfermedad de Whipple ¶ E – 5-0453
Gastroscopia con biopsias duodenales y yeyunales (>5 biopsias) e histología (de 1.ª intención)
PAS positivo
PAS negativo
PCR y/o inmunohistoquímica*
PCR y/o inmunohistoquímica*
1 prueba positiva
Enfermedad de Whipple con certeza
2 pruebas negativas
Diagnóstico posible que debe confirmarse
2 pruebas negativas
1 prueba positiva
2 pruebas positivas
Enfermedad de Whipple con certeza
Diagnóstico Posible
¿Otra localización de la enfermedad de Whipple?
Múltiples muestras según los signos clínicos de alarma (LCR, adenopatías, líquido articular, médula ósea, válvula cardíaca, etc.)
Coloración PAS, PCR o inmunohistoquímica
2o3 pruebas positivas
1 sola prueba positiva
Enfermedad de Whipple confirmada
Diagnóstico posible
Figura 1. Árbol de decisiones. Pasos diagnósticos en caso de sospecha de enfermedad de Whipple [5]. PAS: ácido peryódico de Schiff; PCR: reacción en cadena de la polimerasa; LCR: líquido cefalorraquídeo. * Confirmación mediante otros métodos diagnósticos.
Signos biológicos Las anomalías biológicas más constantes son un síndrome inflamatorio con frecuencia marcado; en un estadio más avanzado, es habitual observar, en la forma plurivisceral, un cuadro de malabsorción con anemia, hipoalbuminemia e hipocalcemia
■ Diagnóstico .
[2, 3, 5, 15-18]
Diagnóstico histopatológico El análisis anatomopatológico con la coloración con PAS realizada en biopsias diversas, clásicamente en biopsias duodenales pero también en biopsias ganglionares, hepáticas, sinoviales, cerebrales y en diferentes líquidos de punción (LCR, líquido sinovial, etc.) busca la presencia de macrófagos que contengan material positivo para PAS. A veces se puede demostrar la presencia de cuerpos baciliformes grampositivos extracelulares.
Reacción en cadena de la polimerasa La extracción de ADN bacteriano, su ampliación y la identificación mediante PCR de Tw en varios medios biológicos e Tratado de Medicina
histológicos, es un método sensible y específico pero ha de reservarse para los casos con fuerte sospecha de EW y debe realizarse en laboratorios especializados y experimentados. De hecho, una PCR aislada positiva en un paciente no basta para establecer el diagnóstico de EW, ya que se han detectado falsos positivos en la literatura (problema del portador sano, de técnica y de contaminación).
Inmunohistoquímica La inmunohistoquímica con anticuerpos policlonales dirigidos específicamente contra la bacteria puede realizarse en muestras biológicas o histológicas y retrospectivamente en muestras fijas. Es más sensible y específica que la coloración PAS pero todavía se utiliza poco en la práctica habitual.
Microscopia electrónica y cultivo La microscopia electrónica y el cultivo bacteriano son técnicas largas que se reservan para laboratorios especializados. Por tanto, no están recomendadas en la práctica corriente. Como conclusión, el diagnóstico de EW debe ser un diagnóstico de certeza mediante un protocolo riguroso, que se resume en la Figura 1.
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Diagnóstico diferencial
durante al menos 1 año, incluso hasta la desaparición del ADN bacteriano y la negativización de la inmunohistoquímica en biopsias duodenales.
Los principales diagnósticos diferenciales en el plano clínico son la tuberculosis sistémica, las hemopatías linfoides, la sarcoidosis y la histoplasmosis sistémica. Por lo general, el tratamiento antituberculoso mejora parcial o totalmente los síntomas, pero se acompaña de recaída al cesar el tratamiento. En el plano histopatológico, la presencia de granulaciones positivas para PAS no es específica de la EW, ya que pueden observarse en otras infecciones por Mycobacterium avium complejo. En este caso, el germen se suele identificar mediante el cultivo.
■ Evolución y tratamiento
■ Conclusión La EW es una enfermedad sistémica rara potencialmente grave en ausencia de tratamiento. El tratamiento recomendado requiere una antibioticoterapia de ataque parenteral durante 15 días seguida de un tratamiento oral prolongado durante 1-2 años. La respuesta al tratamiento es favorable en la mayoría de los casos. Las recaídas son posibles incluso tras un tratamiento prolongado. Gracias a una conducta diagnóstica rigurosa que compara datos clínicos, biológicos, histológicos, los resultados de la PCR e inmunohistoquímicos, el diagnóstico de EW puede establecerse con certeza en la actualidad, lo que permite un tratamiento adaptado. Es indispensable el control de la tolerancia del tratamiento y de la ausencia de recaída tras el mismo.
[2, 3, 5]
En ausencia de tratamiento antibiótico adaptado, la EW puede ser mortal. En algunos pacientes tratados adecuadamente, la diarrea desaparece con rapidez en menos de 1 semana. Las artralgias, en cambio, disminuyen más lentamente en 2-3 semanas. En cuanto a los signos neurológicos, su regresión se suele observar más de 3 semanas después del inicio del tratamiento. Además, con frecuencia se observan secuelas. Tras el cese del tratamiento, las recaídas aparecen en el 2-35% de los pacientes, principalmente a nivel cerebral. El seguimiento del paciente es indispensable y debe ser de por vida. Se aconseja realizar gastroscopias de control a los 6 y 12 meses y después cada año tras iniciar el tratamiento. La coloración PAS puede permanecer positiva durante varios años. La PCR se negativiza más rápidamente y parece ser una buena prueba de seguimiento para evaluar la eficacia del tratamiento. No existe un acuerdo en cuanto al tratamiento antibiótico de la EW. El tratamiento recomendado en caso de EW sistémica es el cotrimoxazol por vía oral asociado a un suplemento fólico durante 1-2 años, precedido por un tratamiento intravenoso con estreptomicina, penicilina G o ceftriaxona durante 15 días. En caso de alergia al cotrimoxazol, el tratamiento de mantenimiento puede llevarse a cabo con doxiciclina en asociación con un tratamiento con hidroxicloroquina. En caso de EW con afectación neurológica, el tratamiento requiere doxiciclina, hidroxicloroquina y cotrimoxazol asociados
.
■ Bibliografía [1]
[2] [3] [4]
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[8] [9]
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Puntos importantes
• Enfermedad rara pero grave • Diagnóstico que hay que sugerir ante una gran variedad de situaciones: la enfermedad de Whipple es una enfermedad sistémica de semiología muy variable, por lo que debe evocarse entre los diagnósticos diferenciales de enteritis crónicas, artritis crónicas, fiebres prolongadas, meningoencefalitis crónicas y endocarditis con hemocultivos negativos • Enfermedad bacteriana causada por Tropheryma Whipplei • Lesiones histológicas características que contienen macrófagos con inclusiones positivas para PAS • Diagnóstico molecular por PCR en diversos medios histológicos y biológicos emparejados con los datos de la inmunohistoquímica • Tratamiento: antibioticoterapia prolongada • Evolución favorable con tratamiento, recaídas frecuentes
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[11]
[12] [13]
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
Whipple GH. A hitherto undescribed disease characterized anatomically by deposits of fat and fatty acids in the intestinal and mesenteric lymphatic tissues. Bull Johns Hopkins Hosp 1907;18: 382-91. Fenollar F, Puéchal X, Raoult D. Whipple’s disease. N Engl J Med 2007;356:55-66. Marth T, Raoult D. Whipple’s disease. Lancet 2003;361:239-46. Raoult D, Birg M, La Scola B, Fournier PE, Enea M, Lepidi H, et al. Cultivation of the bacillus of Whipple’s disease. N Engl J Med 2000; 342:620-5. Schneider T, Moos V, Loddenkemper C, Marth T, Fenollar F, Raoult D. Whipple’s disease: new aspects of pathogenesis and treatment. Lancet Infect Dis 2008;8:179-90. Maizel H, Uffin JM, Dobbins 3rd WO. Whipple’s disease: a review of 19 patients from one hospital and review of the literature since 1950. Medicine 1993;72:343-55. Fleming JL, Wiesner RH, Shorter RG. Whipple’s disease: clinical, biochemical and histopathologic features and assessment of treatment in 29 patients. Maya Clin Proc 1988;63:539-51. Durand DV, Lecomte C, Cathébras P, Rousset H, Godeau P. Whipple disease: clinical review of 52 cases. Medicine 1997;76:170-8. Chears Jr WC, Hargrove Jr. MD, Verner Jr. JV, Smith AG, Ruffin JM. Whipple’s disease: a review of twelve patients from one service. Am J Med 1961;30:226-34. Enzinger FM, Helwig EB. Whipple’s disease: a review of the literature and report fifteen patients. Virchows Arch Path Anat Physiol Klin Med 1963;336:238-69. Gerard A, Sarrot-Reynauld F, Liozon E, Cathebras P, Besson G, Robin C, et al. Neurological presentation of Whipple disease. Report of 12 cases and review of the literature. Medicine 2002;81:443-57. Kelly JJ, Weisiger BB. The arthritis of Whipple’s disease. Arthritis Rheum 1963;6:615-32. Aiouaz H, Celard M, Puget M, Vandenesch F, Mercusot A, Fenollar F, et al. Whipple’s disease endocarditis: report of 5 cases and review of the literature. Rev Med Interne 2005;26:784-90. Fenollar F, Lepidi H, Raoult D. Whipple’s endocarditis: review of the literature and comparisons with Q fever, Bartonella infection, and blood culture-positive endocarditis. Clin Infect Dis 2001;33: 1309-16. Le Scanff J, Gaultier JB, Vital Durand D, Durieu I, Celard M, Benito Y, et al. False positive PCR detections of Tropheryma whipplei in diagnostic samples are rare. Rev Med Interne 2008 [Epub ahead of print]. Ehrbar HU, Bauerfeind P, Dulty F, Koelz HR, Altwegg M. PCRpositive tests for Tropheryma whipplei in patients without Whipple disease. Lancet 1999;353:2214. Rolain JM, Fenollar F, Raoult D. False positive PCR detection of Tropheryma whipplei in the saliva of healthy people. BMC Microbiol 2007;7:48. Müller SA, Steffen R, Altwegg M, Seebach JD. Deadly carousel or difficult interpretation of new diagnostic tools for Whipple’s disease: case report and review of the literature. Infection 2005;33:39-42. Tratado de Medicina
Enfermedad de Whipple ¶ E – 5-0453
Para saber más Vital Durand D, Gérard A, Rousset H. Maladie de Whipple. In: Godeau P, editor. Traité de médecine. Paris: Flammarion; 2004. p. 230-3. http://ifr48.timone.univ-mrs.fr/Fiches/Whipple.html. http://www.microbes-edu.org/etudiant/trophe.html.
http://ifr48.free.fr/recherche/domaine_expertise/medecin/diag_whippleM. htm. http://www.WhipplesDisease.net/index.html. http://www.uni-heidelberg.de/presse/news/2302bakt.html. http://cri-cirs-wnts.univ-lyon1.fr/Polycopies/HepatoGastro/HepatoGastro3.html.
J. Le Scanff ([email protected]). I. Durieu. Service de médecine interne, pavillon 1 k, Centre hospitalier Lyon Sud, 69495 Pierre-Bénite cedex, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Le Scanff J., Durieu I. Maladie de Whipple. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Traité de Médecine Akos, 5-0453, 2009.
Disponible en www.em-consulte.com/es Algoritmos
Tratado de Medicina
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Enfermedad de Whipple J. Le Scanff, I. Durieu La enfermedad de Whipple (EW) es una enfermedad rara causada por un bacilo grampositivo llamado Tropheryma whipplei cuya prevalencia es todavía desconocida. Las manifestaciones clínicas de la EW son múltiples y no específicas. Pueden destacarse sin embargo tres grandes cuadros clínicos: la EW clásica plurivisceral responsable de adelgazamiento, diarreas, malabsorción y signos articulares, las endocarditis con hemocultivos negativos y las formas neurológicas aisladas. Gracias a una conducta rigurosa basada en los datos clínicos, histológicos (tinción con ácido peryódico de Schiff), inmunohistoquímicos y la búsqueda de ácido desoxirribonucleico bacteriano mediante la reacción en cadena de la polimerasa, el diagnóstico de la EW debe ser un diagnóstico de certeza y conducir a un tratamiento antibiótico adaptado y eficaz. © 2009 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Enfermedad de Whipple; Tropheryma whipplei; Diagnóstico de la enfermedad de Whipple; Tratamiento de la enfermedad de Whipple
Plan ¶ Introducción
1
¶ Epidemiología
1
¶ Fisiopatología Microorganismo Hábitat, fuente y transmisión de Tropheryma whipplei Huésped
1 1 2 2
¶ Descripción clínica Síntomas gastrointestinales Afectación del sistema nervioso central Afectación articular Endocarditis Otros signos Signos biológicos
2 2 2 2 2 2 3
¶ Diagnóstico Diagnóstico histopatológico Reacción en cadena de la polimerasa Inmunohistoquímica Microscopia electrónica y cultivo Diagnóstico diferencial
3 3 3 3 3 4
¶ Evolución y tratamiento
4
¶ Conclusión
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■ Introducción La enfermedad de Whipple (EW) es una enfermedad multisistémica rara causada por la bacteria Tropheryma whipplei (Tw). La primera descripción anatomoclínica fue realizada en 1907 [1]. Se desconoce su prevalencia exacta. Hasta ahora se han observado alrededor de 1.000 casos; su incidencia anual es inferior a Tratado de Medicina
1 por millón de habitantes [2] . Como en el mundo entero, parece afectar con mayor frecuencia a los varones de 50 años y a los agricultores [3]. Su rareza, así como el polimorfismo y la baja especificidad de las manifestaciones clínicas, explican un retraso diagnóstico a menudo importante. La evolución espontánea de la enfermedad es larga y está marcada por episodios de remisión y recaídas que pueden conducir incluso al fallecimiento si no se tratan. El primer aislamiento de una cepa de Tw fue en el año 2000 [4], lo que permitió un mejor conocimiento de la bacteria y una mejora de las técnicas diagnósticas, lo cual abrió nuevas perspectivas para el tratamiento de la enfermedad.
■ Epidemiología
[2-10]
Las series de la literatura son raras. Se puede mencionar sin embargo un predominio masculino (86%), casi exclusivamente en caucásicos. No se ha podido mostrar ningún carácter familiar, pero parece existir un contexto medioambiental con una fuerte proporción de agricultores (36%) o personas en contacto con la tierra y los animales.
■ Fisiopatología
[2-5]
Microorganismo El cultivo de esta bacteria en fibroblastos humanos ha permitido su caracterización. Los análisis filogenéticos la han clasificado entre las bacterias grampositivas, cercana a dos especies patógenas en el ser humano, Actinomyces pyogenes y Rothia dentocariosa y a otras bacterias del entorno. El cultivo ha permitido realizar la secuenciación entera de su genoma en dos
1
E – 5-0453 ¶ Enfermedad de Whipple
cepas diferentes. El análisis del genoma ha mostrado la presencia de genes repetidos, lo que facilita las reorganizaciones genómicas de Tw y permite modificar la expresión de proteínas de membrana, lo que permitiría a la bacteria escapar a la inmunidad del huésped. La supervivencia de la bacteria en el entorno se explica gracias a su gran capacidad de resistencia y adaptación.
Síntomas gastrointestinales
Hábitat, fuente y transmisión de Tropheryma whipplei
Afectación del sistema nervioso central [11]
Éste es un germen ubicuo, pero todavía no se han establecido bien ni su origen ni su transmisión. Estudios basados en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) han mostrado la presencia de ácido desoxirribonucleico (ADN) de Tw en aguas de desagües o en aguas estancadas de las comunidades rurales y en las heces humanas. Además, se ha observado una asociación entre la EW y la infección por Giardia lamblia, un protozoo presente en el entorno que ocupa probablemente el mismo nicho ecológico, lo que sugiere una transmisión orofecal de Tw.
Huésped Un concepto relativo a la fisiopatología de la EW es que, en ciertas poblaciones, muchas personas están expuestas a Tw pero la enfermedad sólo se desarrolla en ciertos pacientes debilitados por un déficit inmunitario. Se ha discutido la hipótesis de una predisposición genética. A pesar de que no se ha identificado todavía ningún factor de riesgo, esta hipótesis se basa en la mayor frecuencia de la enfermedad en los varones caucásicos y en la importante proporción de portadores sanos de Tw. Se han descrito diferentes anomalías inmunológicas en pacientes con EW, pero los datos siguen siendo contradictorios. No se ha identificado ningún déficit de la inmunidad humoral en los pacientes. En cambio, se observan con frecuencia anomalías de la inmunidad celular, en particular anomalías cualitativas y cuantitativas de los macrófagos. Se ha detectado una disminución de la producción de interleucina 12 y de interferón gamma por los monocitos periféricos en los pacientes con EW.
■ Descripción clínica
[2, 3, 5-14]
La EW ha sido considerada durante mucho tiempo como una enfermedad puramente digestiva. En realidad, las manifestaciones clínicas son múltiples y no específicas. Alrededor de un 15% de los pacientes no presenta signos digestivos. El Cuadro I muestra la frecuencia de las principales manifestaciones clínicas.
Cuadro I. Características epidemiológicas y clínicas de los pacientes afectados por la enfermedad de Whipple sistémica a partir de siete series de la literatura publicadas desde 1960 [2]. Características clínicas
Número/número total (%)
Sexo masculino
770/886 (86%)
Signos articulares
244/335 (87%)
Diarreas
272/335 (81%)
Adelgazamiento
223/240 (93%)
Fiebre
128/335 (38%)
Adenopatías
174/335 (52%)
Melanodermia
99/240 (41%)
Signos neurológicos
33/99 (33%)
Signos oculares
6/99 (6%)
Derrame pleural
26/190 (14%)
2
La tríada clásica de la EW asocia diarreas, pérdida de peso y signos biológicos de malabsorción; pueden observarse linfadenopatía abdominal con dolores abdominales, ascitis en un 5% de los pacientes y hemorragia digestiva oculta en alrededor de un 20-30% de los casos.
La afectación del sistema nervioso central es la más grave durante la enfermedad, ya que puede dejar secuelas a pesar de un tratamiento adaptado. Se observa en un 10-40% de los pacientes. Lo que se detecta con más frecuencia es una alteración cognitiva con síndrome demencial, trastornos de la conciencia y la memoria y confusión. Pueden existir trastornos de la oculomotricidad de tipo oftalmoplejía supranuclear progresiva. Un 25% de los pacientes con afectación del sistema nervioso central presenta mioclonías. El hipotálamo puede estar afectado, lo cual ocasiona polidipsia, hiperfagia, alteraciones de la libido y del sueño. La punción lumbar es anómala en más del 50% de los casos y muestra una hiperproteinorraquia con fórmula linfocítica. Las granulaciones positivas al ácido peryódico de Schiff (PAS) y la PCR para buscar el ADN bacteriano son positivas en el 50% de los casos, incluso si la citoquímica del líquido cefalorraquídeo (LCR) es normal. La resonancia magnética (RM) cerebral es una prueba sensible para detectar hiperseñales en la secuencia T2 que afectan, por orden de frecuencia decreciente, al córtex frontal, los ganglios de la base, la sustancia blanca periventricular, el hipotálamo y el córtex temporal y parietal. En la EW el ojo también puede afectarse, con aparición de uveítis (anterior y posterior sobre todo), queratitis, retinitis y papilitis.
Afectación articular [12] En un 65-90% de los casos, se sugiere el diagnóstico de EW ante una sintomatología articular que asocia artritis y/o artralgias migratorias. Se trata casi siempre de poliartritis, aunque también es posible detectar oligoartritis. Más raramente, se trata de un cuadro de poliartritis seronegativa crónica y destructiva cuyo diagnóstico diferencial principal es la artritis reumatoide. Se han descrito raros casos de infecciones en prótesis y de espondiloartropatía. Pueden observarse mialgias y calambres.
Endocarditis [13, 14] Tw puede ser responsable de una endocarditis con hemocultivos negativos. En este caso, las manifestaciones clínicas extracardíacas de la EW están a menudo ausentes o bien preceden varios años al diagnóstico (artralgias). El cuadro clínico se parece al de la fiebre Q o al de una bartonelosis; el síndrome infamatorio es raro. El diagnóstico requiere casi siempre una cirugía valvular cardíaca. Más del 50% de los pacientes con la EW clásica presenta una pericarditis; las miocarditis son más raras.
Otros signos Otros signos frecuentes que pueden revelar una EW pueden ser un adelgazamiento aislado, adenopatías superficiales, una fiebre prolongada o recurrente inexplicada. Las afectaciones pulmonares tipo derrame pleural, infiltrados parenquimatosos o adenopatías mediastínicas granulomatosas afectan a un 30-40% de los pacientes con la EW plurivisceral. Los síntomas más raros de la EW asocian hiperpigmentación cutánea, nódulos subcutáneos, hipotiroidismo, orquitis y epididimitis. Tratado de Medicina
Enfermedad de Whipple ¶ E – 5-0453
Gastroscopia con biopsias duodenales y yeyunales (>5 biopsias) e histología (de 1.ª intención)
PAS positivo
PAS negativo
PCR y/o inmunohistoquímica*
PCR y/o inmunohistoquímica*
1 prueba positiva
Enfermedad de Whipple con certeza
2 pruebas negativas
Diagnóstico posible que debe confirmarse
2 pruebas negativas
1 prueba positiva
2 pruebas positivas
Enfermedad de Whipple con certeza
Diagnóstico Posible
¿Otra localización de la enfermedad de Whipple?
Múltiples muestras según los signos clínicos de alarma (LCR, adenopatías, líquido articular, médula ósea, válvula cardíaca, etc.)
Coloración PAS, PCR o inmunohistoquímica
2o3 pruebas positivas
1 sola prueba positiva
Enfermedad de Whipple confirmada
Diagnóstico posible
Figura 1. Árbol de decisiones. Pasos diagnósticos en caso de sospecha de enfermedad de Whipple [5]. PAS: ácido peryódico de Schiff; PCR: reacción en cadena de la polimerasa; LCR: líquido cefalorraquídeo. * Confirmación mediante otros métodos diagnósticos.
Signos biológicos Las anomalías biológicas más constantes son un síndrome inflamatorio con frecuencia marcado; en un estadio más avanzado, es habitual observar, en la forma plurivisceral, un cuadro de malabsorción con anemia, hipoalbuminemia e hipocalcemia
■ Diagnóstico .
[2, 3, 5, 15-18]
Diagnóstico histopatológico El análisis anatomopatológico con la coloración con PAS realizada en biopsias diversas, clásicamente en biopsias duodenales pero también en biopsias ganglionares, hepáticas, sinoviales, cerebrales y en diferentes líquidos de punción (LCR, líquido sinovial, etc.) busca la presencia de macrófagos que contengan material positivo para PAS. A veces se puede demostrar la presencia de cuerpos baciliformes grampositivos extracelulares.
Reacción en cadena de la polimerasa La extracción de ADN bacteriano, su ampliación y la identificación mediante PCR de Tw en varios medios biológicos e Tratado de Medicina
histológicos, es un método sensible y específico pero ha de reservarse para los casos con fuerte sospecha de EW y debe realizarse en laboratorios especializados y experimentados. De hecho, una PCR aislada positiva en un paciente no basta para establecer el diagnóstico de EW, ya que se han detectado falsos positivos en la literatura (problema del portador sano, de técnica y de contaminación).
Inmunohistoquímica La inmunohistoquímica con anticuerpos policlonales dirigidos específicamente contra la bacteria puede realizarse en muestras biológicas o histológicas y retrospectivamente en muestras fijas. Es más sensible y específica que la coloración PAS pero todavía se utiliza poco en la práctica habitual.
Microscopia electrónica y cultivo La microscopia electrónica y el cultivo bacteriano son técnicas largas que se reservan para laboratorios especializados. Por tanto, no están recomendadas en la práctica corriente. Como conclusión, el diagnóstico de EW debe ser un diagnóstico de certeza mediante un protocolo riguroso, que se resume en la Figura 1.
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E – 5-0453 ¶ Enfermedad de Whipple
Diagnóstico diferencial
durante al menos 1 año, incluso hasta la desaparición del ADN bacteriano y la negativización de la inmunohistoquímica en biopsias duodenales.
Los principales diagnósticos diferenciales en el plano clínico son la tuberculosis sistémica, las hemopatías linfoides, la sarcoidosis y la histoplasmosis sistémica. Por lo general, el tratamiento antituberculoso mejora parcial o totalmente los síntomas, pero se acompaña de recaída al cesar el tratamiento. En el plano histopatológico, la presencia de granulaciones positivas para PAS no es específica de la EW, ya que pueden observarse en otras infecciones por Mycobacterium avium complejo. En este caso, el germen se suele identificar mediante el cultivo.
■ Evolución y tratamiento
■ Conclusión La EW es una enfermedad sistémica rara potencialmente grave en ausencia de tratamiento. El tratamiento recomendado requiere una antibioticoterapia de ataque parenteral durante 15 días seguida de un tratamiento oral prolongado durante 1-2 años. La respuesta al tratamiento es favorable en la mayoría de los casos. Las recaídas son posibles incluso tras un tratamiento prolongado. Gracias a una conducta diagnóstica rigurosa que compara datos clínicos, biológicos, histológicos, los resultados de la PCR e inmunohistoquímicos, el diagnóstico de EW puede establecerse con certeza en la actualidad, lo que permite un tratamiento adaptado. Es indispensable el control de la tolerancia del tratamiento y de la ausencia de recaída tras el mismo.
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En ausencia de tratamiento antibiótico adaptado, la EW puede ser mortal. En algunos pacientes tratados adecuadamente, la diarrea desaparece con rapidez en menos de 1 semana. Las artralgias, en cambio, disminuyen más lentamente en 2-3 semanas. En cuanto a los signos neurológicos, su regresión se suele observar más de 3 semanas después del inicio del tratamiento. Además, con frecuencia se observan secuelas. Tras el cese del tratamiento, las recaídas aparecen en el 2-35% de los pacientes, principalmente a nivel cerebral. El seguimiento del paciente es indispensable y debe ser de por vida. Se aconseja realizar gastroscopias de control a los 6 y 12 meses y después cada año tras iniciar el tratamiento. La coloración PAS puede permanecer positiva durante varios años. La PCR se negativiza más rápidamente y parece ser una buena prueba de seguimiento para evaluar la eficacia del tratamiento. No existe un acuerdo en cuanto al tratamiento antibiótico de la EW. El tratamiento recomendado en caso de EW sistémica es el cotrimoxazol por vía oral asociado a un suplemento fólico durante 1-2 años, precedido por un tratamiento intravenoso con estreptomicina, penicilina G o ceftriaxona durante 15 días. En caso de alergia al cotrimoxazol, el tratamiento de mantenimiento puede llevarse a cabo con doxiciclina en asociación con un tratamiento con hidroxicloroquina. En caso de EW con afectación neurológica, el tratamiento requiere doxiciclina, hidroxicloroquina y cotrimoxazol asociados
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■ Bibliografía [1]
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Puntos importantes
• Enfermedad rara pero grave • Diagnóstico que hay que sugerir ante una gran variedad de situaciones: la enfermedad de Whipple es una enfermedad sistémica de semiología muy variable, por lo que debe evocarse entre los diagnósticos diferenciales de enteritis crónicas, artritis crónicas, fiebres prolongadas, meningoencefalitis crónicas y endocarditis con hemocultivos negativos • Enfermedad bacteriana causada por Tropheryma Whipplei • Lesiones histológicas características que contienen macrófagos con inclusiones positivas para PAS • Diagnóstico molecular por PCR en diversos medios histológicos y biológicos emparejados con los datos de la inmunohistoquímica • Tratamiento: antibioticoterapia prolongada • Evolución favorable con tratamiento, recaídas frecuentes
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Enfermedad de Whipple ¶ E – 5-0453
Para saber más Vital Durand D, Gérard A, Rousset H. Maladie de Whipple. In: Godeau P, editor. Traité de médecine. Paris: Flammarion; 2004. p. 230-3. http://ifr48.timone.univ-mrs.fr/Fiches/Whipple.html. http://www.microbes-edu.org/etudiant/trophe.html.
http://ifr48.free.fr/recherche/domaine_expertise/medecin/diag_whippleM. htm. http://www.WhipplesDisease.net/index.html. http://www.uni-heidelberg.de/presse/news/2302bakt.html. http://cri-cirs-wnts.univ-lyon1.fr/Polycopies/HepatoGastro/HepatoGastro3.html.
J. Le Scanff ([email protected]). I. Durieu. Service de médecine interne, pavillon 1 k, Centre hospitalier Lyon Sud, 69495 Pierre-Bénite cedex, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Le Scanff J., Durieu I. Maladie de Whipple. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Traité de Médecine Akos, 5-0453, 2009.
Disponible en www.em-consulte.com/es Algoritmos
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