Enfermedades mitocondriales



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Enfermedades mitocondriales F. Feillet, E. Schmitt, R. Gherardi, C. Bonnemains Las enfermedades mitocondriales constituyen el grupo más frecuente de enfermedades hereditarias del metabolismo. El conjunto de estas anomalías afecta a uno de cada 5.000-10.000 personas, dependiendo de los estudios. Estas enfermedades se relacionan con un déficit de la fosforilación oxidativa mitocondrial, que causa un déficit energético. Se expresan sobre todo en los órganos que consumen energía (corazón, nón, ojo, etc.) y una asociación no coherente o «ilegítima» de la afectación músculo, cerebro, hígado, ri˜ tisular con anomalías bioquímicas (hiperlactacidemia) o radiológicas (resonancia magnética cerebral) debe hacer que se sospeche una enfermedad mitocondrial. Pueden manifestarse a cualquier edad, desde el período prenatal a la edad adulta. El proceso diagnóstico suele ser largo, porque la sospecha clínica debe apoyarse en argumentos biológicos, anatomopatológicos y enzimológicos antes de llegar al diagnóstico. Estas afecciones presentan una gran heterogeneidad genética. Se relacionan con mutaciones del ácido desoxirribonucleico mitocondrial o de genes nucleares, la mayoría de los cuales aún se desconocen. La identificación de estas mutaciones es importante, tanto para el diagnóstico, como para el consejo genético y el diagnóstico prenatal. El pronóstico de estas enfermedades aún sigue siendo malo, porque el tratamiento etiológico es poco eficaz en la actualidad. © 2014 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Mitocondria; Citopatía mitocondrial; Cadena respiratoria; Acidosis respiratoria; Metabolismo energético

Plan ■

Introducción

1

■

Mitocondria

2

■

Cadena respiratoria Fosforilación oxidativa Diferentes complejos de la cadena respiratoria

2 2 2

■

Genética de las enfermedades mitocondriales Genoma mitocondrial Anomalías del ADN mitocondrial Genes nucleares

2 2 3 4

■

Clínica de las enfermedades mitocondriales Signos clínicos Principales síndromes

4 4 4

■

Medios diagnósticos Estudio metabólico Estudio radiológico Estudio de extensión Anatomía patológica Enzimología Estudios genéticos

7 7 8 8 8 8 9

■

Métodos terapéuticos Coenzima Q1010 Dieta cetógena Tratamiento de la acidosis láctica Otros tratamientos Tratamiento del síndrome MELAS mediante L-arginina Suplementación con ácido fólico Actividad física Contraindicaciones farmacológicas

9 9 9 9 9 9 9 9 9

EMC - Pediatría Volume 49 > n◦ 2 > junio 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S1245-1789(14)67271-1

■

Consejo genético y diagnóstico prenatal Enfermedades de origen nuclear Enfermedades relacionadas con anomalías del ADN mitocondrial

9 9 10

■

Conclusión

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 Introducción Las mitocondrias procederían de bacterias anaerobias que habrían colonizado las células eucarióticas hace más de 1 millón nos [1] . Las mitocondrias desempe˜ nan un papel esencial en de a˜ muchas vías metabólicas, sobre todo en la bioenergética y la apoptosis celular [2] . Los sustratos energéticos alimentarios (glúcidos y lípidos) proporcionan sustratos a la cadena respiratoria (CR) mediante las vías de la glucólisis y de la betaoxidación de los ácidos grasos [3] . La CR es la vía final de la producción energética celular mediante la síntesis de adenosintrifosfato (ATP). Los trastornos primarios de la CR se denominan enfermedades o citopatías mitocondriales y su frecuencia es de 1/5.000-1/10.000 [4] , lo que las sitúa entre las enfermedades metabólicas más frecuentes. Su presentación clínica puede ser muy variable y se expresan siempre por la afectación de órganos consumidores de energía: cerebro, nón, tejido hematopoyético, sistema músculo, corazón, hígado, ri˜ endocrino, etcétera. Estos órganos pueden presentar una disfunción aguda o bien una afectación crónica y progresiva. Hasta el momento, se han contabilizado más de 200 enfermedades mitocondriales [3] y su diagnóstico puede ser más difícil porque los marcadores bioquímicos no están siempre presentes. El diagnóstico se establece en la mayoría de los casos ante una serie de argumentos clínicos, bioquímicos, enzimológicos y genéticos. Se

1

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(ATP sintasa) de la CR (Fig. 1) [9] . Por tanto, los cinco complejos funcionan principalmente como transportadores de electrones: • el complejo I (NADH-coenzima Q reductasa) está constituido por 46 subunidades diferentes (codificadas por 39 genes de origen nuclear y 7 de origen mitocondrial). Transfiere los equivalentes reducidos del NADH (procedentes de la glucólisis mediante el ciclo de Krebs) a la coenzima Q [10] ; • el complejo II (succinato-coenzima Q reductasa) está compuesto por cuatro subunidades (codificadas por genes exclusivamente de origen nuclear) y transfiere los equivalentes reducidos del FADH2 (procedentes de la betaoxidación de los ácidos grasos) a la coenzima Q [11] ; • el complejo III (ubiquinol citocromo C reductasa) está constituido por 11 subunidades (codificadas por 10 genes de origen nuclear y 1 de origen mitocondrial); transporta los electrones de la ubiquinona (también denominada coenzima Q10 ) al citocromo C [12] ; • el complejo IV (citocromo C oxidasa) está constituido por dos citocromos (a y a3), dos átomos de cobre y 13 subunidades proteicas (codificadas por 10 genes de origen nuclear y 3 de origen mitocondrial). El complejo IV cataliza la transferencia de los equivalentes reducidos del citocromo C hasta el aceptor final que es el oxígeno [13] ; • el complejo V (ATP sintasa) está formado por 14 subunidades (codificadas por 12 genes de origen nuclear y 2 de origen mitocondrial). Permite la síntesis de ATP a nivel de la matriz mitocondrial gracias al gradiente de electrones creado en el espacio intermembranoso por los cuatro primeros complejos de la CR (Fig. 1) [9] . Este proceso, consistente en la fosforilación del adenosindifosfato (ADP) para formar ATP requiere que la estructura y las funciones de las mitocondrias estén intactas, lo que precisa la participación de unos 1.500 genes distintos. Estos genes están codificados tanto por el genoma nuclear como por el genoma mitocondrial [3] .

pueden observar todas las formas de transmisión genética, sobre todo con una herencia específica de este grupo de enfermedades, relacionada con el ácido desoxirribonucleico mitocondrial (ADNmt). Por último, los tratamientos propuestos pocas veces son eficaces [5] .

 Mitocondria La mitocondria es un orgánulo intracelular con una membrana externa, una membrana interna que forma crestas en el interior de la mitocondria y una matriz en la que se encuentra sobre todo el ADNmt [6] . Estos orgánulos tienen una morfología variable y están en constante renovación dependiente de genes nucleares que garantizan su multiplicación y mantenimiento. Estos orgánulos desempe˜ nan un papel fundamental en el metabolismo energético, pero también en muchas reacciones metabólicas como la betaoxidación de los ácidos grasos, el catabolismo de los aminoácidos, pero también en la apoptosis y en el envejecimiento, por ejemplo [7] . La función esencial de la mitocondria es la síntesis de ATP mediante la conversión de glucosa en piruvato por la glucólisis, que permite la síntesis de 36 ATP por mol de glucosa en situación aerobia. Para ello, el piruvato debe entrar en el ciclo de Krebs para generar las formas reducidas dinucleótido de nicotinamida y adenina hidrogenado (NADH) y dinucleótido de flavina y adenina reducido (FADH2 ), que proporcionarán los sustratos para la CR. Los ácidos grasos y la glutamina también pueden servir de sustratos para este metabolismo, mediante la acetil-CoA (producto final de la betaoxidación de los ácidos grasos) y el alfacetoglutarato (uno de los metabolitos esenciales del ciclo de Krebs).

 Cadena respiratoria Fosforilación oxidativa La producción de energía celular en forma de ATP se realiza por la fosforilación oxidativa llevada a cabo por la CR a nivel de la membrana interna de la mitocondria [8] .

 Genética de las enfermedades mitocondriales

Diferentes complejos de la cadena respiratoria

La CR es el único complejo enzimático que depende a la vez de un doble genoma, nuclear y mitocondrial.

La CR está constituida por cinco complejos cuya función es la síntesis de ATP. Los sustratos procedentes de la glucólisis y de la betaoxidación de los ácidos grasos proporcionan electrones a los complejos I a IV de la CR, que los transfieren al espacio intermembranoso mitocondrial, lo que genera un gradiente electroquímico, que permite la síntesis de ATP mediante el complejo V

1

CI

CII

Genoma mitocondrial Las mitocondrias poseen un genoma propio formado por una molécula de ADN circular bicatenaria de 16.659 pares de bases, localizada en la matriz mitocondrial. Cada genoma mitocondrial

CIII

H+

CIV

H+

CV

H+

2 Cyt b CoQ10 3 Succinato Fumarato NADH 4

+

H

½ O2

H2O

NAD+ ADP + Pi H+

ATP

Figura 1. Cadena respiratoria mitocondrial. La cadena respiratoria es un sistema multienzimático formado por cinco complejos (c) cuya finalidad es la producción de adenosintrifosfato (ATP). Los cuatro primeros complejos provocan un gradiente electroquímico a nivel del espacio intermembranoso mitocondrial; este gradiente permite a continuación producir ATP mediante el complejo V (o ATP sintasa). ADP: adenosindifosfato; Pi: fosfato inorgánico; NAD: dinucleótido de nicotinamida y adenina; NADH: dinucleótido hidrogenado de nicotinamida y adenina. 1. Membrana externa; 2. espacio intermembranoso; 3. membrana interna; 4. matriz mitocondrial.

2

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C1624T Leigh

T14709C Miopatía, diabetes

PT

F V

A3243G T3271C MELAS CPEO

12s ARNr

T14484C LHON T14487C Leigh

Cyt b E ND6

16s ARNr Afectación multisistémica G3460A LHON

G13513A MELAS, Leigh

L1 ND5 ND1 I Q M

L2 S2 H

ND2

C11777A Leigh G11778A LHON

ND4

C5545T

A C

W N Y ND3

COX1

S1

ND4L R

ATPs6 D COX2

G K

COX3

T10158C, T10191 Leigh

7472insC Hipoacusia Miopatía

ATPs8 A8344G T8993G/C T8356C T9176G/C MERRF NARP, Leigh Figura 2. Ácido desoxirribonucleico mitocondrial (ADNmt). El genoma mitocondrial es una molécula de ADN circular bicatenaria de 16.569 pares de bases. Esta molécula posee 37 genes que codifican dos ácidos ribonucleicos ribosómicos (ARNr) (violeta), 22 ARN de transferencia (amarillo) y 13 genes que codifican las subunidades proteicas de los complejos de la cadena respiratoria (complejo I: azul; complejo III: rojo; complejo IV: verde; complejo V: naranja). Los ARN de transferencia codifican los aminoácidos siguientes: prolina (P), treonina (T), glutamato (E), leucina (L1 y L2), serina (S1 y S2), histidina (H), arginina (R), glicina (G), lisina (K), aspartato (D), triptófano (W), asparagina (N), tirosina (Y), alanina (A), cisteína (C), isoleucina (I), glutamina (Q), metionina (M), valina (W), fenilalanina (F). Las principales mutaciones del ADNmt se describen en el esquema. Una misma mutación puede provocar varios tipos de afecciones y una misma enfermedad puede relacionarse con varias mutaciones. LHON: neuropatía óptica hereditaria de Leber; MELAS: encefalomiopatía, acidosis láctica y episodios de seudoictus; MERRF: epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas; CPEO: oftalmoplejía crónica progresiva; NARP: neuropatía sensitiva, epilepsia y retraso mental.

contiene 37 genes que codifican 13 subunidades proteicas de los complejos de la CR (siete del complejo I, una del complejo III, tres del complejo IV y dos del complejo V), dos ácidos ribonucleicos (ARN) ribosómicos y 22 ARN de transferencia [6] (Fig. 2). El genoma mitocondrial (ADNmt) tiene varias peculiaridades principales que explican la expresión clínica y el modo de transmisión de las enfermedades relacionadas con el ADNmt.

Transmisión materna La transmisión del ADNmt es exclusivamente de origen materno. Sólo las mitocondrias de origen materno se transmino. Por consiguiente, el análisis del árbol genealógico es ten al ni˜ una etapa esencial en la evaluación de los pacientes con citopatías mitocondriales; una transmisión por las mujeres es un argumento sólido para sospechar una anomalía del ADNmt [6] . Se ha descrito un caso de transmisión paterna del ADNmt y, aunque no debe refutar la regla general de la transmisión materna, debe recordar que no es un dogma absoluto [14] .

Concepto de heteroplasmia Las células contienen varias mitocondrias, que tienen a su vez varias copias de ADNmt. Si el 100% del ADN de la célula es sano o mutado, se habla de homoplasmia. Si los dos tipos de ADNmt (sano y mutado) coexisten en la misma célula, se habla de heteroplasmia, cuya tasa depende del porcentaje de ADNmt mutado en el interior de dicha célula [15] . Cuanto mayor es el grado de heteroplasmia, más elevado es el riesgo de expresión de la enfermedad EMC - Pediatría

en dicha célula (Fig. 3). La mayoría de las mutaciones del ADNmt no conllevan consecuencias metabólicas hasta que no existe un grado de heteroplasmia superior al 60%.

Distribución tisular del ADN mitocondrial Durante las mitosis, las mitocondrias se multiplican y se distribuyen al azar entre las dos células hijas (segregación mitótica). Si una célula contiene dos tipos de ADNmt (sano y mutado), se distribuirá al azar, dando lugar a un grado de heteroplasmia variable en las células hijas. Durante la embriogénesis, esta distribución aleatoria de las mitocondrias portadoras del ADNmt sano y mutado va a dar lugar a tejidos cuyo grado de afectación depende del porcentaje de mitocondrias portadoras del ADNmt mutado [15] . Esta distribución aleatoria provoca una expresión clínica que puede ser muy variable entre las distintas generaciones dependiendo de los tejidos afectados, e incluso se puede saltar una generación.

Mutagenicidad del ADN mitocondrial El nivel de mutagénesis del ADNmt es 10-20 veces mayor que el del genoma nuclear y la prevalencia de las mutaciones del ADNmt se estima en un 0,14-0,2% [16] .

Anomalías del ADN mitocondrial Desde 1988, cuando se describieron las primeras mutaciones y deleciones del ADNmt [17, 18] , se han asociado más de 300 anomalías del ADNmt con una gran variedad de síntomas y

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de transporte, para muchas proteínas implicadas en el metabolismo mitocondrial y para las proteínas de fisión/fusión de las mitocondrias.

 Clínica de las enfermedades mitocondriales Signos clínicos

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2

3

4

Figura 3. Consecuencias de la heteroplasmia. Durante la producción de ovocitos, el ADN mitocondrial (ADNmt) mutado se distribuye al azar entre las células hijas. El contenido de ADNmt mutado determina la gravedad de la afectación clínica de los ni˜ nos nacidos por la fecundación de estos óvulos. Una tasa elevada de ADNmt mutado (grado elevado de heteroplasmia) provoca una afectación clínica grave, mientras que una tasa baja de ADNmt mutado (grado bajo de heteroplasmia) no provoca ninguna afectación clínica o una expresión muy baja de la mutación. 1. Heteroplasmia baja, tejido sano; 2. heteroplasmia moderada, tejido sano; 3. heteroplasmia preponderante, sintomatología moderada; 4. heteroplasmia significativa, sintomatología grave.

de síndromes (http://www.mitomap.org). Se han descrito muchas mutaciones de sentido en el conjunto de los genes que codifican las subunidades proteicas de los complejos I, III, IV y V de la CR. Las principales mutaciones del ADNmt se muestran en la Figura 2. Además, algunas mutaciones se encuentran en el estado homoplásmico (mutaciones del ADNmt en los pares de bases 11778, 3460 y 14484 en la neuritis óptica de Leber [19] ) o en el estado heteroplásmico, como la mutación A3243G en el síndrome encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodio de seudoictus (síndrome MELAS) [20] . Las otras anomalías del ADNmt son esencialmente las deleciones, que pueden causar síntomas diversos, como el síndrome de Kearns-Sayre [21] y las depleciones del ADNmt, que se relacionan con anomalías de genes nucleares cuyo papel es el mantenimiento del ADNmt. Estas depleciones del ADNmt (que pueden ser < 10%) provocan sobre todo el síndrome de Alpers [22] , responsable de una insuficiencia hepática con encefalopatía en el período neonatal. Las mutaciones del ADNmt no presentan características específicas debido al modo de transmisión y al grado de heteroplasmia de la mutación responsable. Una misma mutación puede causar varios tipos de síndromes. La mutación «MELAS» A3243G puede afectar a los sistemas nervioso, cardiovascular y endocrino, por ejemplo [23] . Por otra parte, un mismo síndrome puede deberse a mutaciones distintas, como el síndrome de epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas (MERRF) que se observa tanto con la mutación A8344G que afecta al ARN de transferencia de la leucina como con las mutaciones de los ARN de transferencia de la lisina, la histidina o de la fenilalanina [24] .

Genes nucleares En el ser humano, se estima que hay más de 1.500 genes nucleares implicados en el funcionamiento de la CR [3] ; 228 genes ya se han identificado (esta lista se ha publicado recientemente) [3] . Las primeras mutaciones de un gen nuclear causante de un déficit de la CR se publicaron en 1995 por el equipo de Munnich, quien descubrió una anomalía del gen SDHA del complejo II de la CR en un paciente con el síndrome de Leigh [25] . Entre los genes nucleares figuran los que codifican las subunidades de los complejos de la CR (genes estructurales), para las proteínas de ensamblaje de los complejos, para el metabolismo del ADNmt, para las proteínas

4

Las enfermedades mitocondriales se pueden desarrollar a cualquier edad, desde el período neonatal a la edad adulta. El proceso de envejecimiento conlleva además una alteración de las funciones mitocondriales [7] . Las mitocondrias están presentes de forma ubicua en todos los tejidos; por tanto, la expresión clínica de estas enfermedades puede ser muy heterogénea. Sin embargo, los tejidos que expresan la mayor parte de estos déficits son los que tienen necesidades energéticas elevadas. Las enfermedades mitocondriales pueden expresarse de forma aguda (acidosis láctica infantil), subaguda (encefalomiopatía) e incluso crónica (neuritis óptica de Leber). El pronóstico suele ser negativo, sobre todo en las formas infantiles, aunque se han descrito casos de evolución espontáneamente favorable, incluso algunos de mejoría con tratamiento. Por último, debido a que la demanda energética disminuye con la edad, la aparición de episodios agudos suele ser más frecuente en la primera infancia que en la edad adulta. Los signos clínicos por aparato se resumen en el Cuadro 1.

Principales síndromes Se han publicado más de 150 síndromes [26, 27] y no es posible describirlos todos. Como ya se ha visto, la mayoría de los genes implicados y el modo de transmisión de las enfermedades mitocondriales, que conlleva una cierta aleatoriedad en el tipo de afectación tisular, permiten la existencia de un número considerable de presentaciones clínicas. Por tanto, a continuación se describirán los principales síndromes y sus modos de transmisión genética. Los principales síndromes se resumen en el Cuadro 2.

Enfermedades mitocondriales del primer a˜ no de vida Acidosis láctica infantil mortal El cuadro más grave de las enfermedades mitocondriales es la acidosis láctica infantil mortal, que se expresa sobre todo como un cuadro de sufrimiento neurológico grave con acidosis láctica. La afectación hepática en este caso es menos grave que en el síndrome de depleción de ADNmt. En este síndrome se han implicado muchos genes [28–30] . Síndrome de Alpers El síndrome de Alpers corresponde a una afectación hepática no de vida, en ocasiones y cerebral que se produce en el primer a˜ nos presentan una epilepsia mioclónica desde el primer mes. Los ni˜ relacionada con una afectación de la corteza cerebral, asociada a una afectación hepática que puede desencadenarse por la toma de valproato [31] . Consiste en una hepatomegalia con citólisis moderada y esteatosis. El fallecimiento suele producirse en el primer a˜ no de vida. La presencia de ácido láctico en la sangre o en el líquido cefalorraquídeo (LCR) no es sistemática. Este síndrome se relaciona con una depleción del ADNmt y el diagnóstico se confirma por la demostración de mutaciones en los genes DGUOK, MPV17, POLG, POLG2 o p53R2 [20, 32] . Síndrome de Pearson El síndrome de Pearson se presenta en los lactantes como una na de forma variaanemia sideroblástica refractaria que se acompa˜ ble de neutropenia, trombocitopenia y de una vacuolización de los precursores de las células madre hematopoyéticas [33] . A esto se asocia una insuficiencia pancreática exocrina y diarrea crónica en el 50% de los casos. Se observa una anomalía del estatus redox plasmático. Los pacientes se vuelven dependientes de las transno de vida y el fallecimiento se produce fusiones en el primer a˜ EMC - Pediatría

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Cuadro 1. Principales signos clínicos observados en las enfermedades mitocondriales. Signos generales Hipotrofia Retraso del crecimiento Signos neurológicos Encefalomiopatía necrosante subaguda Ataxia cerebelosa Seudoaccidentes cerebrovasculares (seudoictus) Leucodistrofia Epilepsia parcial (mioclónica) o generalizada Síndrome piramidal Signos extrapiramidales (distonía, movimientos anómalos) Signos medulares Síndrome del cordón posterior Signos musculares Ptosis, trastornos de la motilidad ocular Miopatía, fatigabilidad con el esfuerzo Rabdomiólisis Signos periféricos Neuropatía periférica Signos cognitivos Deterioro cognitivo, retraso mental, regresión psicomotriz Demencia precoz Otros Disautonomía Migra˜ na Signos sensoriales Visión Disminución de la agudeza visual, ceguera Hemianopsia homónima lateral Atrofia óptica Retinitis pigmentosa Audición Hipoacusia, sordera Signos cardíacos Miocardiopatías Miocardiopatía hipertrófica Miocardiopatía dilatada (más infrecuente) Ventrículo izquierdo no compactado Arritmias Bloqueo de la conducción auriculoventricular Disautonomía Signos digestivos Signos hepáticos Hepatomegalia Colestasis Cirrosis Insuficiencia hepática Signos pancreáticos Insuficiencia pancreática exocrina Signos intestinales Vómitos (cíclicos) Diarrea crónica Seudoobstrucción intestinal crónica Signos renales Tubulopatía proximal Proteinuria Nefropatía tubulointersticial (más infrecuente) Signos endocrinos Crecimiento intrauterino retardado Diabetes insulino y no insulinodependiente Hipoglucemia Hipotiroidismo Deficiencia de hormona del crecimiento Aldosteronismo Hipoparatiroidismo Insuficiencia gonadal Panhipopituitarismo

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a menudo antes de los 3 a˜ nos (62% de los casos). Los pacientes que sobreviven pueden evolucionar hacia un síndrome de Kearns-Sayre [34] . Desde el punto de vista genético, se observan deleciones/duplicaciones heteroplásmicas del ADNmt.

Síndromes neurológicos y musculares Síndrome de Leigh El síndrome de Leigh es una encefalopatía grave infantil que evoluciona por episodios, con regresión psicomotriz, afectación piramidal y extrapiramidal, leucodistrofia y afectación del tronco del encéfalo [35] . Se observa una afectación necrosante bilateral de los tálamos, del tronco del encéfalo y de las vías de los cordones posteriores. El estudio microscópico muestra lesiones espongiformes de desmielinización con proliferación vascular. Hay muchas etiologías genéticas causantes de este síndrome. Muchos genes que codifican subunidades de los distintos complejos o de las proteínas de ensamblaje de estos complejos (SURF1) se han implicado en la aparición del síndrome de Leigh. El déficit de piruvato deshidrogenasa (PDH), que no afecta directamente a la CR, también puede causar un síndrome de Leigh. Esta afección evoluciona por episodios y el fallecimiento suele producirse por la afectación del tronco del encéfalo [36] . Síndrome de encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodio de seudoictus [22] El cuadro suele debutar en la infancia. Este síndrome comienza a menudo por cefaleas y vómitos. Existe una afectación muscular de las cinturas y episodios de déficits neurológicos recidivantes similares a accidentes cerebrovasculares (seudoictus). En las exploraciones, se observa una acidosis láctica (sangre y a veces LCR) y se pueden poner de manifiesto aspectos denominados de «fibras rojas rasgadas» (ragged red fibers) en la biopsia muscular. Las pruebas de imagen cerebrales muestran hipodensidades, sobre todo en las regiones posteriores del cerebro, que pueden afectar a las regiones corticales y subcorticales. Estas imágenes no corresponden siempre a territorios vasculares sistematizados. Estos pacientes suelen ser portadores de una mutación del ARN de transferencia de la leucina a nivel del ADNmt (A3243G) [22] . Síndrome de epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas Este síndrome consiste en la asociación de epilepsia mioclónica, ataxia, hipoacusia y fatigabilidad muscular. Se observa de forma constante la presencia de fibras rojas rasgadas en la biopsia muscular. Este síndrome se relaciona con una mutación de sentido del ARN de transferencia de la lisina en el ADNmt (A8344G) que se observa en el 80% de los casos. También se han descrito otras mutaciones responsables del síndrome MERRF [37] . Estos dos últimos síndromes se asocian en ocasiones con ciertas mutaciones del ADNmt [38] . Síndrome neuropatía, ataxia, retinitis pigmentaria Este síndrome consiste en la asociación de una neuropatía sensitiva, epilepsia y retraso mental. Se relaciona con la mutación T8993G en el gen de la ATPasa 6 del ADNmt [39] . Esta mutación no es específica de este síndrome y puede causar también un síndrome de Leigh.

Síndromes oftalmológicos Síndrome de Kearns-Sayre Este síndrome es una enfermedad multisistémica consistente nos, oftalmoplejía externa en la tríada de inicio antes de los 20 a˜ progresiva y retinitis pigmentaria. Suele asociarse a un bloqueo auriculoventricular que puede requerir la colocación de un marcapasos, diabetes mellitus, hipoparatiroidismo, disfagia, ataxia cerebelosa y demencia. Se puede observar una hiperproteinorraquia (> 1 g/l). La resonancia magnética (RM) cerebral puede mostrar una leucodistrofia con afectación de la sustancia blanca subcortical, afectación de los núcleos grises centrales (± calcificaciones), afectación del tálamo y del mesencéfalo, así como atrofia cortical, cerebelosa o del tronco del encéfalo. Este síndrome se debe en la mayoría de los casos a una deleción heteroplásmica del ADNmt y su aparición suele ser esporádica [40] .

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Cuadro 2. Principales signos clínicos de las enfermedades mitocondriales en función de la edad de aparición [78] . Afectación prenatal

Recién nacido (0-1 mes)

Lactante (1 mes-2 a˜ nos)

Ni˜ nos hasta la edad adulta

Crecimiento intrauterino retardado Hidramnios Oligoamnios Artrogriposis Disminución de los movimientos fetales CIV Miocardiopatía hipertrófica Malformaciones diversas (síndrome VACTERL)

Sistema nervioso central Apnea, letargo, somnolencia Episodio de riesgo vital aparente del lactante Hipotonía global Acidosis láctica congénita Coma con cetoacidosis Muscular Presentación miopática Atrofia muscular Hipotonía global Hipertonía, rigidez Mioglobinuria recidivante Cardíacos Miocardiopatía hipertrófica Hepáticos Hepatomegalia Insuficiencia hepática Renales Tubulopatía proximal (síndrome de Fanconi)

Sistema nervioso central Apnea, letargo, somnolencia Episodio de riesgo vital aparente del lactante Hipotonía global Coma con cetoacidosis Retraso psicomotor, retraso mental Ataxia cerebelosa Epilepsia mioclónica Encefalopatía necrosante subaguda (síndrome de Leigh) Síndrome de Alpers Musculares Presentación miopática Atrofia muscular, hipotonía global Mialgias, intolerancia del ejercicio Mioglobinuria recidivante Cardíacos Miocardiopatía hipertrófica Hepáticos Hepatomegalia progresiva Insuficiencia hepática (inducida por valproato) Renales Tubulopatía proximal (síndrome de Fanconi) Nefritis tubulointersticial Síndrome nefrótico Digestivos Vómitos recidivantes Diarrea crónica, atrofia de las vellosidades Insuficiencia pancreática exocrina Seudoobstrucción intestinal crónica Hipotrofia Endocrinología Talla baja Retraso de la maduración esquelética Hipoglucemia Panhipopituitarismo Signos medulares Anemia sideroblástica Neutropenia, trombocitopenia Mielodisplasia, diseritropoyesis Signos sensoriales Ojo - estrabismo, oftalmoplejía externa progresiva - atrofia óptica - ptosis - cataratas - retinitis pigmentosa ORL - hipoacusia Dermatología Pigmentación moteada en las zonas fotoexpuestas Tricotiodistrofia Cabellos secos, gruesos y quebradizos

Sistema nervioso central Ataxia cerebelosa Epilepsia Mioclonías Espasticidad Retraso psicomotor, retraso mental Episodios de seudoictus Migra˜ nas Hemiparesia recidivante Leucodistrofia Neuropatía periférica Musculares Presentación miopática Debilidad muscular (proximal) Mialgia, intolerancia del ejercicio Mioglobinuria recidivante Cardíacos Miocardiopatía hipertrófica o dilatada Trastornos de la conducción cardíaca Endocrinología Diabetes insulino y no insulinodependiente Deficiencia de hormona del crecimiento Hipoparatiroidismo Hipotiroidismo Déficit de ACTH Aldosteronismo Esterilidad Ojo Ptosis Estrabismo Oftalmoplejía externa progresiva Retinitis pigmentosa Atrofia óptica de Leber Opacidades corneales Cataratas ORL Hipoacusia neurosensorial Hipoacusia por aminoglucósidos

CIV: comunicación interventricular; síndrome VACTERL: anomalías vertebrales, atresia anal, fístula traqueoesofágica, cardiopatía congénita, displasia radial, anomalías de los miembros.

Neuropatía óptica de Leber La neuritis óptica de Leber consiste en una pérdida rápida de la visión central, bilateral e indolora, relacionada con una degeneración del nervio óptico [41] . Este síndrome suele asociarse a arritmias cardíacas (síndrome de Wolff-Parkinson-White). El promedio de nos, con un neto predomiedad de su aparición es de 20-24 a˜ nan un nio masculino. Los hábitos (alcohol, tabaco, etc.) desempe˜ papel destacado en la expresión de este síndrome. Se relaciona con muchas mutaciones del ADNmt (G11778A, G3460A, T14484C, etc.) [18] .

presencia de miopatía, neuropatía periférica, afectación gastrointestinal (seudoobstrucción intestinal crónica) y una afectación neurológica central. Este cuadro se relaciona con mutaciones del gen de la timidina fosforilasa, que causan múltiples deleciones del ADNmt en los distintos tejidos afectados [42] .

Síndromes digestivos y renales

Síndromes cardíacos

Síndrome de encefalomiopatía mitocondrial neurogastrointestinal El síndrome de encefalomiopatía mitocondrial neurogastrointestinal (MNGIE por su acrónimo en inglés) consiste en la

Síndrome de Barth El síndrome de Barth es la única enfermedad mitocondrial de transmisión ligada al X [44] . Este síndrome consiste en una miocardiopatía dilatada, neutropenia cíclica, miopatía esquelética

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Síndrome GRACILE El síndrome GRACILE (crecimiento intrauterino retardado, aminoaciduria, colestasis, sobrecarga hepática de hierro, acidosis láctica), que se observa en recién nacidos, se debe a una afectación del gen BCSIL, que es el gen de ensamblaje del complejo III [43] .

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 Medios diagnósticos

y anomalías morfológicas de las mitocondrias en las biopsias tisulares. En ocasiones, existe una excreción urinaria de ácido metilglutacónico. Este síndrome se relaciona con mutaciones del gen de la taffazina situado en Xq28 [45] . También se han descrito mutaciones de este gen en las formas no sindrómicas de miocardiopatía dilatada o de ventrículo izquierdo no compactado [46] .

La sospecha diagnóstica suscitada por el cuadro clínico debe confirmarse mediante pruebas complementarias, que son sobre todo bioquímicas y radiológicas. Si la sospecha se confirma, las biopsias tisulares permiten un análisis anatomopatológico y enzimático, tras lo que los análisis genéticos confirman (o no) la hipótesis inicial. En la Figura 4 se propone un algoritmo diagnóstico.

Miocardiopatías Las anomalías de la CR deben buscarse cuando una miocardiopatía hipertrófica [47] o, en menos ocasiones, dilatada [48] se asocie a otros signos que sugieran un déficit de la CR, en especial una afectación multivisceral, o anomalías bioquímicas como una hiperlactacidemia.

Estudio metabólico El estudio metabólico se basa sobre todo en la evaluación del balance de oxidorreducción, que consiste en la determinación de la glucemia, de los ácidos grasos libres, de los cuerpos cetónicos y, sobre todo, del ácido láctico y del ácido pirúvico, con el cálculo de la proporción lactato/piruvato. Este estudio energético debe realizarse en ayunas y 1 hora después de una comida, porque los parámetros pueden mostrar una variación considerable según el estado de ayuno o de nutrición del paciente. Una hiperlactacidemia persistente (> 2,5 mmol/l), asociada a un aumento de la proporción lactato/piruvato (L/P > 20) y de la proporción de cuerpos cetónicos (3-hidroxibutirato/acetoacetato > 2) permiten sospechar una enfermedad mitocondrial, en especial en el período neonatal. Esta hiperlactacidemia puede que sólo se manifieste en el período posprandial. El estudio de los aminoácidos plasmáticos puede mostrar un incremento de la alanina y de la prolina, indicadores indirectos de la hiperlactacidemia. La hipocitrulinemia se observa en menos casos y sería más específica de los déficits del complejo V relacionados con una mutación del síndrome neuropatía, ataxia, retinitis pigmentaria (NARP) [39] . El análisis de los lactatos se puede realizar en la sangre, pero también en el LCR, donde suelen estar elevados, con un aumento de la proporción lactato/piruvato, en especial en las enfermedades mitocondriales con afectación neurológica [30] .

Síndromes endocrinos Síndrome de Wolfram El síndrome de Wolfram consiste en la asociación de diabetes mellitus, diabetes insípida, atrofia óptica e hipoacusia. Aunque la mayoría de los pacientes son portadores de una mutación de transmisión autosómica recesiva situada en el gen BAC/P1, localizado en 4p16 [49] , otros son portadores de mutaciones o de deleciones del ADNmt [50] .

Déficit de coenzima Q10 El déficit de coenzima Q10 se describió inicialmente en un ni˜ no portador de una encefalomiopatía con acidosis láctica [51] . Después, se han descrito muchos pacientes con síndrome de Leigh, una enfermedad multisistémica con predominio de nefropatía, episodios de rabdomiólisis con crisis comiciales, ataxia, miopatía aislada, etcétera. En estas formas especiales, el tratamiento con coenzima Q10 es eficaz, sobre todo si se administra de forma precoz.

Signos clínicos sugestivos de una citopatía mitocondrial Afectación multivisceral de órganos dependientes del metabolismo energético (corazón, músculo, cerebro, hígado, riñón, ojo, oído, etc.) + Marcadores bioquímicos : – acidosis láctica, aumento de la proporción lactato/piruvato (> 20) – aumento de la proporción beta-OH-butirato/acetoacetato (> 2) – hiperalaninemia, hiperprolinemia – aumento de los metabolitos del ciclo de Krebs Signos radiológicos: ecografía, RM cerebral, espectro-RM Ausencia de datos de otra enfermedad metabólica +

–

Cuadro muy sugestivo de una afectación del ADNmt Estudio molecular del ADNmt +

–

Sospecha clínica, radiológica y por laboratorio Biopsias: músculo, hígado, piel (fibroblastos) +

Plantear otro diagnóstico –

Búsqueda de las mutaciones frecuentes + MELAS : A343G MERRF : A8344G NARP : T8993G LHON : G3460A etc.

Deleción del ADNmt +

Deleción única : – Kearns-Sayre – Pearson – oftalmoplejía externa progresiva

Depleción del ADNmt +

Histología: sobrecarga lipídica, fibras – rojas rasgadas, fibras COX-negativas +

Depleciones y deleciones múltiples : – Alpers – miopatía – encefalomiopatía – etc.

+

Genes nucleares del mantenimiento del ADNmt

Enzimología: déficit – aislado, déficit múltiple +

Enzimología en otro tejido +

Análisis de los genes nucleares sospechosos : – déficit aislado subunidades del complejo deficitario – déficit múltiple gen en función del cuadro – secuenciación del ADNmt

Figura 4. Árbol de decisiones. Actitud ante una sospecha de enfermedad mitocondrial. ADNmt: ácido desoxirribonucleico mitocondrial; RM: resonancia magnética; COX: citocromo C oxidasa; MELAS: encefalomiopatía, acidosis láctica y episodios de seudoictus; MERRF: epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas; NARP: neuropatía sensitiva, epilepsia y retraso mental; LHON: neuropatía óptica hereditaria de Leber.

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El estudio de los ácidos orgánicos urinarios puede mostrar un incremento de los derivados procedentes del ciclo de Krebs (poco específicos) o un aumento del ácido 3-metilglutacónico (síndrome de Barth) [52] . La ausencia de estas anomalías bioquímicas no descarta nunca de forma absoluta una enfermedad mitocondrial y, si existe una fuerte sospecha clínica, se deben realizar estudios radiológicos, en especial, análisis enzimológicos para comprobar la existencia de esta enfermedad.

Estudio radiológico El estudio radiológico se realiza en función de las distintas afectaciones tisulares observadas, bien al nivel clínico o bien al nivel biológico.

Estudio ecográfico La evaluación ecográfica (hepática, renal y cardíaca) se realiza sobre todo con vistas al estudio de extensión de la enfermedad mitocondrial (en busca de una afectación de otros órganos), pero pocas veces es diagnóstico, salvo cuando existen ciertos signos sugestivos de miocardiopatía hipertrófica [53] .

Resonancia magnética y espectroscopia de resonancia magnética cerebral La RM cerebral es la principal exploración y puede mostrar aspectos muy variables. La tomografía computarizada (TC) cerebral carece de utilidad, salvo para buscar calcificaciones cerebrales (que en ocasiones son visibles en la RM en secuencias potenciadas en T2∗ ). Las principales anomalías de las enfermedades mitocondriales (observadas de forma aislada o en asociación) son: • anomalías bilaterales y simétricas de la sustancia gris (núcleos grises centrales) y tronco del encéfalo; nales • anomalías de la sustancia blanca (leucodistrofia o hiperse˜ inespecíficas); • atrofia cerebral o cerebelosa; • calcificaciones cerebrales; • aspectos de accidente cerebrovascular de topografía no vascular; • pico de lactato en la espectroscopia de resonancia magnética (ERM) cerebral. Las nuevas técnicas de RM, en especial el coeficiente aparente nales de difusión, permiten precisar la naturaleza de las hiperse˜ en secuencias potenciadas en T2, lo que permite mejorar el diagnóstico. Estas secuencias permiten distinguir el edema vasogénico (asociado a las citopatías mitocondriales) del edema citotóxico (observado en los infartos cerebrales) [15] . La espectroscopia por RM (espectro-RM) es un método no invasivo que permite estudiar ciertos metabolitos intracerebrales. En el contexto de las enfermedades mitocondriales, esta técnica permite poner de manifiesto un doble pico denominado doblete de lactatos, como en el síndrome MELAS [54] , que se asocia por lo general a una disminución del glutamato y de la creatinina. Esta herramienta es útil, tanto para el diagnóstico, como también para el seguimiento terapéutico de los ensayos clínicos. Algunas afectaciones observadas en la RM son determinantes para el diagnóstico de las enfermedades mitocondriales de expresión neurológica. En el síndrome de Leigh, se observa una afectación bilateral de los núcleos grises centrales y del tronco del encéfalo. En el síndrome MELAS, se observan lesiones focales de seudoictus de distribución no vascular [55] .

Estudio de extensión Cualquier diagnóstico de déficit de la CR obliga a realizar un estudio de extensión para detectar las distintas afectaciones que pueden aparecer en este cuadro. Se debe realizar sistemáticamente: • un estudio cardíaco (electrocardiograma, ecocardiografía); • un estudio funcional renal completo, con búsqueda de una tubulopatía; • un estudio audiométrico en busca de una hipoacusia; • un estudio oftalmológico con fondo de ojo, electrorretinograma y potenciales evocados visuales;

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• un estudio muscular (determinación de la creatina fosfocinasa e incluso electromiograma); • si hay dudas sobre una afectación neurológica: ◦ una RM cerebral con espectroscopia, ◦ un estudio de las velocidades de conducción nerviosas (dependiendo de la clínica), ◦ una punción lumbar con determinación del lactato en el LCR; • un estudio digestivo hepático (ecografía abdominal, transaminasas, coagulación) y pancreático (esteatorrea, elastasa fecal, actividad quimotripsina fecal).

Anatomía patológica El análisis anatomopatológico permite orientar el diagnóstico al poner de manifiesto, en la biopsia muscular, una sobrecarga lipídica y glucogénica, así como agregados mitocondriales subsarcolémicos que forman las fibras rojas rasgadas cuando se introducen en el espacio miofibrilar (fibras rojas desflecadas con la tinción del tricrómico de Gomori), en especial en el síndrome de Kearns-Sayre y en el síndrome MERRF [56] . Las técnicas de inmunohistoquímica permiten mostrar los déficits del complejo IV como una deficiencia de la tinción para la citocromo C oxidasa (COX). El déficit de COX suele contrastar con el mantenimiento o el aumento de la expresión del complejo II, lo que se puede visualizar en la reacción doble COX/SDH. También se observan anomalías ultraestructurales: mitocondrias globulares, inclusiones paracristalinas y crestas mitocondriales anómalas. Al nivel hepático, se pueden observar anomalías de cualquier tipo: esteatosis, hemosiderosis, proliferación de los conductos biliares, fibrosis, cirrosis, etcétera. Estas anomalías son sugestivas, pero no específicas. La ausencia de cualquier anomalía anatomopatológica, tanto en el músculo como en el hígado, no debe hacer que se descarte el diagnóstico si existen otros argumentos clínicos o biológicos.

Enzimología Cuando la clínica y las pruebas complementarias (laboratorio clínico y anatomía patológica) suscitan una fuerte sospecha de enfermedad mitocondrial, el análisis enzimológico es una etapa esencial del diagnóstico. Este análisis suele realizarse en una biopsia muscular, aunque cuando es normal, hay que realizar el estudio también en el tejido hepático e incluso en fibroblastos. Los estudios enzimológicos pueden realizarse mediante polarografía y con espectrofotometría. Estos dos análisis proporcionan informaciones diferentes y complementarias. La polarografía sólo puede realizarse en tejido fresco y aporta datos sobre el funcionamiento global de la CR. Estos estudios extemporáneos sólo son posibles si la biopsia se realiza en el lugar donde está el laboratorio que lleva a cabo el análisis. Los estudios de espectrometría se efectúan con tejido congelado, por lo que pueden realizarse en todos los pacientes. Esta técnica permite medir la actividad de los complejos de la CR de forma aislada o combinada. Estos análisis pueden efectuarse en tejido muscular, hepático, cardíaco, renal o en fibroblastos. Estos análisis muestran distintos tipos de resultados: • un déficit de un solo complejo apunta hacia una deficiencia de una de las subunidades proteicas de dicho complejo (NFD1 [57] para el complejo I, por ejemplo) o de una proteína de ensamblaje específico del complejo (SURF1 [58] para el complejo IV, por ejemplo). Estas afectaciones de un único complejo pueden estar relacionadas con mutaciones que afecten a los genes nucleares o del ADNmt; • un déficit múltiple de los complejos I, III, IV y V, con actividad normal del complejo II, es muy sugestivo de una afectación del ADNmt, en especial de los síndromes de deleciones y depleciones del ADNmt. El ADNmt codifica las subunidades de todos los complejos de la CR, salvo el complejo II, que, por consiguiente, es normal en estas situaciones específicas; • los otros déficits combinados suelen ser más complicados de interpretar. Pueden relacionarse con las anomalías del ADNmt que afectan sobre todo a los genes de transferencia de los EMC - Pediatría

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aminoácidos que intervienen en la síntesis de las subunidades proteicas codificadas por el ADNmt, como se ha demostrado en el síndrome MELAS [22] .

Estudios genéticos Los estudios genéticos confirman el diagnóstico y pueden permitir el acceso a un diagnóstico prenatal (cf infra). El doble origen genómico y el elevado número de genes implicados requieren un estudio preciso de cada situación (clínica, estudio de los antecedentes familiares, árbol genealógico, datos bioquímicos, radiológicos, morfológicos, enzimológicos, etc.) antes de comenzar estos estudios. El proceso del diagnóstico genético se resume en la Figura 4.

 Métodos terapéuticos El tratamiento de las enfermedades mitocondriales es esencialmente sintomático. Se deben tener en cuenta todas las afectaciones orgánicas (miopatía, miocardiopatía, tubulopatía, afectación digestiva o pancreática, colestasis, insuficiencia hepática, sintomatología neurológica, afectación sensorial, etc.). Los tratamientos específicos son infrecuentes y sólo existen para los déficits primarios o secundarios de coenzima Q10 [59–61] . Una publicación Cochrane reciente de abril de 2012 [62] no ha demostrado que los distintos tratamientos intentados en este contexto tengan una eficacia probada; sin embargo, se han descrito casos anecdóticos de éxito con distintos tipos de tratamientos.

Coenzima Q10 La coenzima Q10 es el único medicamento específico de los déficits de la CR. Debe prescribirse en los déficits comprobados (primarios o secundarios) de coenzima Q10 , donde su eficacia puede ser considerable [61] . Suele intentarse en los otros tipos de déficits de la CR y se han descrito casos anecdóticos de éxito. Los resultados de los estudios controlados aleatorizados son contradictorios [63] , debido probablemente a la gran heterogeneidad de los déficits de la CR.

Dieta cetógena Se recomienda una dieta pobre en hidratos de carbono en los déficits de la CR. El aporte de lípidos puede llegar al 60-70% del aporte calórico. Esta dieta se recomienda en los déficits del complejo I y se ha propuesto en los déficits de la CR con epilepsia [64] , así como en otras afectaciones, como las miopatías [65] . Se ha demostrado incluso que, in vitro, la dieta cetógena podía disminuir el grado de heteroplasmia de células con anomalías del ADNmt [66] .

Tratamiento de la acidosis láctica La acidosis metabólica puede estar relacionada con un aumento de los lactatos o con una pérdida urinaria de bicarbonato debida a tubulopatía. El bicarbonato puede usarse de forma sintomática para evitar esta acidosis. El dicloroacetato (DCA) que mantiene la actividad de la PDH puede ser eficaz en las situaciones de acidosis aguda. Su utilización está limitada en las acidosis crónicas, debido a su toxicidad, causante de una neuropatía periférica, que desaparece al interrumpir el tratamiento [67] . Se han utilizado técnicas de depuración extrarrenal en situaciones de acidosis aguda que comprometen el pronóstico vital.

Otros tratamientos Se han probado muchos agentes farmacológicos en los déficits de la CR, con beneficios limitados, salvo casos excepcionales. Entre los distintos agentes terapéuticos usados, se pueden citar la riboflavina [68] , succinato, L-carnitina, ácido alfalipoico, así como EMC - Pediatría

las vitaminas B1 [69] , C, E y K, con resultados muy variables. Los pocos ensayos clínicos aleatorizados con doble anonimato que se han efectuado sólo han proporcionado resultados contradictorios y poco concluyentes [62] . La gran heterogeneidad de los déficits de la CR (más de 1.500 genes responsables, con una gran variación fenotípica según el tipo de mutación o el grado de heteroplasmia tisular cuando se trata de anomalías del ADNmt) permite comprender que la eficacia de estos agentes terapéuticos es muy difícil de comprobar [62, 70] .

Tratamiento del síndrome MELAS mediante L-arginina En los seudoaccidentes cerebrovasculares (o seudoictus) observados en el síndrome MELAS, se ha demostrado la existencia de una disfunción endotelial con una alteración de la vasodilatación arterial y una producción de metabolitos prooxidantes. La arginina permitiría reducir estos episodios al favorecer la microvascularización cerebral y al disminuir la producción de radicales libres. La arginina permitiría también mejorar los síntomas neurológicos en la fase aguda [71] . Por último, una suplementación con arginina a largo plazo parecería disminuir de forma significativa la frecuencia y la gravedad de los seudoictus [72] .

Suplementación con ácido fólico En algunos pacientes con síndrome de Kearns-Sayre o con leucoencefalopatía relacionada con una deleción del ADNmt, se ha demostrado una carencia de folatos (causante de un déficit secundario a nivel central), que podría tratarse en ocasiones con eficacia mediante ácido folínico, que atraviesa la barrera hematoencefálica [73] .

Actividad física Se ha propuesto la realización de ejercicio físico como tratamiento de estas miopatías mitocondriales. Debe hacerse con precaución, de forma progresiva y después de realizar un estudio cardiológico, pero el reentrenamiento físico es una opción que no se debe pasar por alto. Por el contrario, la inactividad física es perjudicial para el pronóstico muscular [74] .

Contraindicaciones farmacológicas Algunos fármacos alteran el funcionamiento de la CR y su empleo debe estar contraindicado o realizarse con precaución en estos pacientes [15] . Algunas sustancias, como el cloranfenicol o el interferón alfa pueden tener un efecto inhibidor sobre la síntesis de las proteínas mitocondriales. Otras moléculas, como el valproato, actúan sobre la betaoxidación de los ácidos grasos y secuestran la coenzima A [75] . Los antiinflamatorios no esteroideos también pueden provocar cuadros de insuficiencia hepática graves. Entre los anestésicos, el propofol tiene interacciones complejas con la mitocondria y el síndrome de infusión de propofol (PRIS por su acrónimo en inglés) contraindica su uso en caso de déficit de la CR. También debe actuarse con prudencia cuando se utilicen los halogenados y los curares.

 Consejo genético y diagnóstico prenatal El consejo genético es muy distinto dependiendo del origen genético de la enfermedad causal.

Enfermedades de origen nuclear Como ya se ha descrito, la mayoría de los déficits de la CR se relacionan con anomalías de genes nucleares. Las enfermedades debidas a mutaciones de un gen nuclear corresponden al contexto

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clásico del consejo genético mendeliano, en el que la mayoría de las transmisiones siguen un modo autosómico recesivo, salvo en el caso del síndrome de Barth, que tiene una transmisión ligada al X. En este contexto, cuando se conocen las mutaciones, se puede proponer el diagnóstico prenatal en la biopsia de vellosidades coriónicas a las 11 semanas de amenorrea, como en cualquier otra enfermedad de origen genético.

Enfermedades relacionadas con anomalías del ADN mitocondrial Las deleciones puntuales del ADNmt suelen ser esporádicas y, si la madre del individuo índice no es portadora de la deleción, el riesgo de recidiva es muy bajo, aunque no nulo [15, 76] . Si el déficit se relaciona con una mutación heteroplásmica del ADNmt, la situación es mucho más difícil. Si las distintas muestras maternas (células epiteliales urinarias, leucocitos, frotis bucal) son negativas, el riesgo de recidiva es bajo (pero no nulo) y se trata probablemente de una mutación de novo. Si la mutación se encuentra en una muestra materna, se puede buscar esta mutación en los amniocitos tras una punción amniótica. Sin embargo, el riesgo de recidiva es difícil de evaluar con precisión, debido al fenómeno de heteroplasmia [15] . Algunos equipos han propuesto la toma de muestras múltiples para evaluar mejor el riesgo de recidiva de la citopatía mitocondrial [77] . Por último, si está afectado un varón, no existe ningún riesgo de transmisión de la enfermedad a la descendencia, debido a que el ADNmt no se transmite por vía paterna.

 Conclusión Las enfermedades mitocondriales son un ámbito en el que se nos. Los han realizado progresos considerables en los últimos 20 a˜ mecanismos genéticos relacionados con el ADNmt se conocen cada vez mejor y cada vez es mayor el número de los genes nucleares identificados. La comprensión de estos mecanismos explica la gran heterogeneidad clínica de estas enfermedades. Por tanto, deben sospecharse ante sintomatologías muy variadas cuyo denominador común es la expresión de una carencia energética tisular. La mejor comprensión de los mecanismos fisiopatológicos aún no ha permitido encontrar tratamientos específicos que sean eficaces en la mayoría de estas situaciones, cuyo pronóstico sigue estando relacionado con los tipos de afectación tisular y con su gravedad.

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