- Email: [email protected]
Entrée du VHC dans l’hépatocyte: cibler le cholestérol
Approche en thérapie génique de l’hémophilie B L’hémophilie B, coagulopathie liée au chromosome X, est due à une défect du gène codant le facteur IX de coagulation. Les patients porteurs d’une hémophilie B de type sévère présentent des taux fonctionnels de facteur IX inférieurs à 1 %, subissent des épisodes hémorragiques fréquents, associés à des arthropathies et leur espérance de vie est limitée. Les traitements classiques comportent des injections intraveineuses fréquentes de concentrés de facteur IX. Néanmoins, ce traitement est plus prophylactique que curatif, coûteux et générant souvent des inhibiteurs (anticorps anti-facteur IX). Un nouveau mode de thérapie génique de l’hémophilie B est proposé par une équipe de chercheurs britanniques. Un virus associé à un adénovirus (AAV) a été utilisé comme vecteur afin d’exprimer chez les patients traités une partie du gène
Un virus associé à un adénovirus (AAV) comme vecteur pour exprimer une partie du gène codant le facteur IX humain.
sur une durée évaluée de 6 et 16 mois. Les résultats montrent que les taux de facteur IX ont augmenté de 2 et 11 % chez l’ensemble des participants. Les hémorragies spontanées se sont arrêtées grâce aux injections prophylactiques. Chez les patients recevant des doses élevées de facteur IX, on a noté une augmentation du taux des enzymes hépatiques ASAT et ALAT, associée à la détection de lymphocytes T spécifiques du virus vecteur dans le sang périphérique et à l’élimination hépatique des vecteurs. Un traitement par corticoïdes a permis de normaliser le taux des aminotransférases et de maintenir des taux de facteur IX entre 3 et 11 % des valeurs normales. Ces premiers essais sont jugés très convaincants et prometteurs.
codant le facteur IX humain. Ce vecteur a été injecté dans les veines périphériques de 6 patients atteints d’hémophilie B sévère montrant une activité du facteur IX inférieure à 1 % des valeurs normales. Les patients ont été enrôlés dans 3 cohortes différentes, correspondant respectivement à l’administration de doses élevées, intermédiaires ou basses Nathwani A, Tuddenham E. N Engl J Med du vecteur. Les patients ont été suivis 2011;365:2357-65.
Entrée du VHC dans l’hépatocyte : cibler le cholestérol La prise en charge thérapeutique de l’hépatite C évolue à grand pas, avec la mise sur le marché récente des premières antiprotéases, permettant, en association avec l’interféron et la ribavirine, d’augmenter significativement le taux de guérison des sujets infectés par le VHC de génotype 1. De nouveaux antiviraux directs (anti-protéases de 2e génération, inhibiteurs de la polymérase ou de la protéine NS5a) sont en développement, avec l’objectif d’obtenir à moyen terme des taux de guérison encore plus élevés, sur tous les génotypes et sans nécessité de recourir à l’interféron. Le travail qui vient d’être rapporté dans Nature Medicine s’intéresse à une autre étape-clé du cycle viral, l’entrée du virus dans l’hépatocyte, pour laquelle aucun inhibiteur n’est encore approuvé. Cette entrée virale est un processus complexe, impliquant de multiples récepteurs et corécepteurs cellulaires, ainsi que différents lipides, avec lesquels la particule virale interagit. Il a ainsi été démontré que l’asso-
ciation entre le virion et le cholestérol était L’inhibition s’effectue de façon précoce, une condition nécessaire à une pénétration avant la fusion de l’enveloppe virale à la efficace du virus dans la cellule. membrane cellulaire. L’intérêt majeur de ces résultats est l’utilisation potentielle d’un antagoniste de ce récepteur, l’ézétimibe (inhibiteur de l’abSur l’animal, sorption intestinale du cholestérol), qui est déjà utilisé chez l’homme dans certaines activité positive d’un pathologies métaboliques. L’activité antianti-cholestérol, nouvel virale de l’ézétimibe est ainsi démontrée in vitro sur tous les génotypes du virus C axe thérapeutique ? évalués (de 1 à 7), puis confirmée in vivo sur des souris SCID greffées avec des Le travail rapporté dans Nature Medicine hépatocytes humains puis infectées par un identifie aujourd’hui le récepteur du choles- virus de génotype 1b. Si les mécanismes térol NPC1L1 (pour Niemann-Pick C1-like 1) précis par lesquelles le récepteur NPC1L1 comme déterminant important de cette autorise l’entrée virale restent à caractéentrée, élément accessible de surcroît riser, son expression élective au niveau à une intervention thérapeutique. L’ex- hépatocytaire pourrait en faire une cible pression de ce récepteur sur des lignées de choix pour ce nouvel axe thérapeutique hépatocytaires apparaît cruciale pour cette anti-VHC. étape, car son inhibition par des si-ARN ou son blocage par des anticorps spécifiques Sainz Jr B, Barretto N, Martin DN, et al. Nat Med réduit l’infection de façon très significative. 2012;18:281-5. REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUIN 2012 - N° 443 //
23
Un virus associé à un adénovirus (AAV) comme vecteur pour exprimer une partie du gène codant le facteur IX humain.
sur une durée évaluée de 6 et 16 mois. Les résultats montrent que les taux de facteur IX ont augmenté de 2 et 11 % chez l’ensemble des participants. Les hémorragies spontanées se sont arrêtées grâce aux injections prophylactiques. Chez les patients recevant des doses élevées de facteur IX, on a noté une augmentation du taux des enzymes hépatiques ASAT et ALAT, associée à la détection de lymphocytes T spécifiques du virus vecteur dans le sang périphérique et à l’élimination hépatique des vecteurs. Un traitement par corticoïdes a permis de normaliser le taux des aminotransférases et de maintenir des taux de facteur IX entre 3 et 11 % des valeurs normales. Ces premiers essais sont jugés très convaincants et prometteurs.
codant le facteur IX humain. Ce vecteur a été injecté dans les veines périphériques de 6 patients atteints d’hémophilie B sévère montrant une activité du facteur IX inférieure à 1 % des valeurs normales. Les patients ont été enrôlés dans 3 cohortes différentes, correspondant respectivement à l’administration de doses élevées, intermédiaires ou basses Nathwani A, Tuddenham E. N Engl J Med du vecteur. Les patients ont été suivis 2011;365:2357-65.
Entrée du VHC dans l’hépatocyte : cibler le cholestérol La prise en charge thérapeutique de l’hépatite C évolue à grand pas, avec la mise sur le marché récente des premières antiprotéases, permettant, en association avec l’interféron et la ribavirine, d’augmenter significativement le taux de guérison des sujets infectés par le VHC de génotype 1. De nouveaux antiviraux directs (anti-protéases de 2e génération, inhibiteurs de la polymérase ou de la protéine NS5a) sont en développement, avec l’objectif d’obtenir à moyen terme des taux de guérison encore plus élevés, sur tous les génotypes et sans nécessité de recourir à l’interféron. Le travail qui vient d’être rapporté dans Nature Medicine s’intéresse à une autre étape-clé du cycle viral, l’entrée du virus dans l’hépatocyte, pour laquelle aucun inhibiteur n’est encore approuvé. Cette entrée virale est un processus complexe, impliquant de multiples récepteurs et corécepteurs cellulaires, ainsi que différents lipides, avec lesquels la particule virale interagit. Il a ainsi été démontré que l’asso-
ciation entre le virion et le cholestérol était L’inhibition s’effectue de façon précoce, une condition nécessaire à une pénétration avant la fusion de l’enveloppe virale à la efficace du virus dans la cellule. membrane cellulaire. L’intérêt majeur de ces résultats est l’utilisation potentielle d’un antagoniste de ce récepteur, l’ézétimibe (inhibiteur de l’abSur l’animal, sorption intestinale du cholestérol), qui est déjà utilisé chez l’homme dans certaines activité positive d’un pathologies métaboliques. L’activité antianti-cholestérol, nouvel virale de l’ézétimibe est ainsi démontrée in vitro sur tous les génotypes du virus C axe thérapeutique ? évalués (de 1 à 7), puis confirmée in vivo sur des souris SCID greffées avec des Le travail rapporté dans Nature Medicine hépatocytes humains puis infectées par un identifie aujourd’hui le récepteur du choles- virus de génotype 1b. Si les mécanismes térol NPC1L1 (pour Niemann-Pick C1-like 1) précis par lesquelles le récepteur NPC1L1 comme déterminant important de cette autorise l’entrée virale restent à caractéentrée, élément accessible de surcroît riser, son expression élective au niveau à une intervention thérapeutique. L’ex- hépatocytaire pourrait en faire une cible pression de ce récepteur sur des lignées de choix pour ce nouvel axe thérapeutique hépatocytaires apparaît cruciale pour cette anti-VHC. étape, car son inhibition par des si-ARN ou son blocage par des anticorps spécifiques Sainz Jr B, Barretto N, Martin DN, et al. Nat Med réduit l’infection de façon très significative. 2012;18:281-5. REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUIN 2012 - N° 443 //
23