Érythrocytes et tonus microvasculaire au cours du choc hémorragique traumatique

Annales Franc¸aises d’Anesthe´sie et de Re´animation 32 (2013) 339–346

Mise au point

E´rythrocytes et tonus microvasculaire au cours du choc he´morragique traumatique Erythrocytes and microvascular tone during acute traumatic haemorrhagic shock N. Morel a,*, M. Biais a, F. Delaunay a, V. Dubuisson b, O. Cassone a, F. Sime´on a, O. Morel c, G. Janvier a a b c

Service de re´animation des urgences, poˆle des urgences adultes, hoˆpital Pellegrin, place Raba-Le´on, 33076 Bordeaux, France Service de chirurgie visce´rale, hoˆpital Pellegrin, place Raba-Le´on, 33076 Bordeaux, France Poˆle de cardiologie, nouvel hoˆpital Civil, 1, place de l’Hoˆpital, 67091 Strasbourg cedex, France

I N F O A R T I C L E

Historique de l’article : Rec¸u le 11 janvier 2012 Accepte´ le 28 fe´vrier 2013 Mots cle´s : Choc he´morragique Traumatisme Transfusion Tonus vasculaire Oxyde nitrique

R E´ S U M E´

Le choc he´morragique demeure une des premie`res causes de de´ce`s suite a` un traumatisme. Le concept de damage control he´matologique s’impose progressivement dans la gestion re´animatoire du choc he´morragique traumatique. Il repose essentiellement sur la mise en œuvre pre´coce d’une transfusion sanguine de qualite´ associant transfusion e´rythrocytaire, transfusion de plasma et de plaquettes. La re´flexion sur la transfusion e´rythrocytaire ne prend en compte que le roˆle de transporteur d’oxyge`ne des e´rythrocytes. Or, il apparaıˆt que les e´rythrocytes jouent un roˆle majeur dans l’ouverture et dans la perfusion du capillaire par leur capacite´ a` moduler la biodisponibilite´ de l’oxyde nitrique (NO). Les e´rythrocytes participent aussi activement aux processus d’he´mostase primaire et de coagulation. Dans ce contexte, et compte tenu de l’effet pleı¨otrope des e´rythrocytes, il semble difficile de de´cider de la mise en œuvre d’une transfusion sanguine dans le choc he´morragique d’origine traumatique sur un seul seuil d’he´moglobine´mie. ß 2013 Socie´te´ franc¸aise d’anesthe´sie et de re´animation (Sfar). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. A B S T R A C T

Keywords: Trauma Haemorrhagic shock Transfusion Vascular tone Nitric oxide

Haemorrhagic shock remains a leading cause of death in trauma patients. The concept of haematologic damage control is gradually taking place in the management of traumatic haemorrhagic shock. It is based primarily on the early implementation of a quality blood transfusion involving erythrocytes, plasmas and platelets transfusion. Red blood cell transfusion is mainly supported by the oxygen carrier properties of erythrocytes. However, it appears that erythrocytes ability to modulate the bioavailability of nitric oxide (NO) plays a major role in capillary opening and perfusion. Erythrocytes are also actively involved in the processes of hemostasis and coagulation. In this context, it seems difficult to define a threshold of hemoglobin concentration to determine the implementation of a blood transfusion in traumatic haemorrhagic shock. ß 2013 Socie´te´ franc¸aise d’anesthe´sie et de re´animation (Sfar). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction

jusqu’a` l’arreˆt du saignement, de´veloppe´ depuis quelques anne´es, dont l’objectif est de maintenir l’home´ostasie de l’appareil circulatoire afin d’assurer la perfusion capillaire. L’approche the´rapeutique classique des e´tats de choc repose sur le re´tablissement d’un transport minimal de l’oxyge`ne au niveau de la macrocirculation selon l’e´quation de Fick. Cette dernie`re ne tient pas compte de la perfusion capillaire qui est cependant l’ultime destinataire de l’oxyge`ne transporte´. Ainsi, les e´tats de choc sont caracte´rise´s par une dysoxie microcirculatoire associant :

Le choc he´morragique demeure une des premie`res causes de mortalite´ suite a` un traumatisme et ce, malgre´ les progre`s de la chirurgie avec le damage control, le de´veloppement de la radiologie interventionnelle et la cre´ation des Trauma Centers. Le damage control he´matologique est un concept re´animatoire applicable

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (N. Morel).

 des troubles de l’extraction de l’oxyge`ne ;

0750-7658/$ – see front matter ß 2013 Socie´te´ franc¸aise d’anesthe´sie et de re´animation (Sfar). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. http://dx.doi.org/10.1016/j.annfar.2013.02.025

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 un de´se´quilibre de l’he´mostase pouvant aboutir a` une coagulation intravasculaire disse´mine´e ;  des anomalies du tonus vasculaire pre´capillaire me´die´ par la voie de l’oxyde nitrique (NO) et de´pendant de la viscosite´ sanguine. Les dernie`res recommandations ame´ricaines pre´conisent un recours a` la transfusion e´rythrocytaire de`s que le diagnostic d’e´tat de choc he´morragique est pose´ [1]. La re´flexion sur la transfusion e´rythrocytaire repose essentiellement sur l’utilisation des e´rythrocytes comme transporteurs d’oxyge`ne, e´ludant ainsi leurs autres proprie´te´s. Plusieurs travaux ont permis de pre´ciser le roˆle majeur des e´rythrocytes dans la perfusion capillaire, par la modulation du tonus vasculaire pre´capillaire de´pendant de la viscosite´ sanguine et de la voie du NO.

Le NO agit sur la guanylyl cyclase au niveau du muscle lisse [4]. La production locale de NO au niveau de l’endothe´lium par la eNOS serait responsable de 30 % du flux basal [5]. Le NO active une chaıˆne enzymatique au niveau cytoplasmique responsable de la de´phosphorylation de la myosine a` l’origine de la relaxation du muscle vasculaire lisse [6]. Pour faciliter le flux capillaire, le NO inhibe par ailleurs :  l’agre´gation plaquettaire ;  l’adhe´sion leucocytaire ;  la prolife´ration musculaire lisse. Enfin, le NO est un facteur majeur de survie des cellules endothe´liales.

2. Physiologie de la microcirculation

5. Oxyde nitrique et e´rythrocytes

La microcirculation est compose´e par de´finition de vaisseaux de moins de 150 mm de diame`tre. Le controˆle de la microcirculation de´pend des besoins en oxyge`ne des tissus perfuse´s. Il existe une grande he´te´roge´ne´ite´ dans la re´ponse microcirculatoire en fonction des organes perfuse´s, mais aussi en fonction des stimuli. Par exemple, les me´canismes implique´s dans la vasodilatation des territoires musculaires ne sont pas les meˆmes lors d’un effort ou d’un mental stress, ou bien encore lors d’une hyperthermie. Globalement, les de´terminants de la perfusion capillaire sont la pression et le de´bit arte´riolaire pre´capillaire, le shear stress (cf. infra), le controˆle nerveux d’origine sympathique ainsi que la concentration en diffe´rents me´tabolites. Ces trois derniers e´le´ments agissent au niveau du muscle lisse pre´capillaire, induisant sa contraction ou relaxation, de´finissant ainsi la vasomotrocite´. Au niveau arte´riolaire, la pre´sence d’une couche intraluminale d’he´paran sulfate et de hyaluronan appele´e glycocalyx, participe aussi a` la de´termination du flux capillaire en modulant essentiellement l’adhe´sion leucocytaire et plaquettaire [2].

Le NO diffuse dans la circulation sanguine, ou` il peut interagir avec des mole´cules plasmatiques et intracellulaires comme l’he´moglobine contenue dans l’e´rythrocyte. Cette interaction avec l’he´moglobine semble une voie essentielle pour limiter l’activite´ biologique du NO (scavenging du NO). Lorsque le NO interagit avec l’oxyhe´moglobine, cela entraıˆne l’oxydation du NO et la formation de la me´the´moglobine et des ions nitrates (NO3-) (e´q. (2)) [7]. Cette re´action est excessivement rapide avec une demi-vie du NO dans l’e´rythrocyte oxyge´ne´ de l’ordre de 0,5 ms.

3. Choc he´morragique : ge´ne´ralite´s Le choc he´morragique est caracte´rise´ initialement par une phase sympatho-activatrice en re´ponse a` l’hypovole´mie. Il s’ensuit une vasoconstriction pe´riphe´rique avec une redistribution vasculaire complexe, qui privile´gie les circulations ce´re´brales et coronaires, aux de´pens des circulations cutane´e, musculaire et splanchnique. Puis le choc he´morragique pre´sente une phase dite sympatho-inhibitrice, marque´e par une vasople´gie et une hypotension. Cette vasople´gie ne concerne pas le territoire cutane´. Cette seconde phase est marque´e par une activation du syste`me adre´nergique pe´riphe´rique de´pendant de la me´dullosurre´nale, du syste`me re´nine angiotensine II ainsi que d’une augmentation de la concentration plasmatique de l’arginine vasopressine. Il est cependant observe´ une vasodilatation pe´riphe´rique en rapport avec l’inhibition du syste`me sympathique, ainsi qu’une surexpression en NO [3]. 4. Oxyde nitrique Le NO est un gaz connu depuis le de´but des anne´es 1980 graˆce a` ses proprie´te´s vasodilatatrices. Le NO est produit par la NOsynthase selon l’e´quation (1) : Arginine þ O2 ! Citrulline þ NO

(1)

Nous connaissons actuellement trois NO-synthases : endothe´liale (eNOS) ou constitutive, inductible (iNOS) et ce´re´brale (cNOS). iNOS posse`de la particularite´ de produire 1000 fois plus de NO que eNOS.

HbFe2þ O2 ðoxyHbÞ þ NO ! HbFe3þ ðMetHbÞ þ NO3

(2)

Il existe trois me´canismes participant a` la diminution du scavenging du NO par l’e´rythrocyte :  la pre´sence de la membrane cellulaire e´rythrocytaire limite d’au moins 1000 fois l’interaction entre l’he´moglobine et le NO [8] ;  le temps ne´cessaire au NO pour atteindre l’e´rythrocyte ;  la zone de free scavenging. Cette dernie`re est de´finie par le fait que les e´rythrocytes sont contenus dans la lumie`re centrale du vaisseau et non en pe´riphe´rie de la lumie`re au contact des cellules endothe´liales. Cette zone permet d’augmenter la demivie du NO de l’ordre de 10 000 fois (Fig. 1). L’e´rythrocyte participe donc a` la re´gulation ne´gative de l’activite´ biologique du NO. Cependant, plusieurs travaux plaident actuellement en faveur d’un roˆle de re´gulation positive du NO par l’e´rythrocyte. Ce dernier est un transporteur de diffe´rentes substances pouvant produire du NO, dans certaines conditions, notamment en cas d’hypoxe´mie, de stress, d’effort et plus ge´ne´ralement en cas d’augmentation de la consommation en oxyge`ne du tissu perfuse´, participant ainsi a` la modulation du tonus vasomoteur [9]. Ainsi, en pre´sence d’une hypoxe´mie, la libe´ration du NO par l’e´rythrocyte entraıˆne une vasorelaxation du muscle pre´capillaire permettant d’augmenter le flux capillaire [9]. Trois substances contenues dans l’e´rythrocyte et susceptibles de produire du NO ont e´te´ individualise´es : les nitrites, le S-nitrosohemoglobin et l’iron nitrosylated hemoglobin [10,11]. Les deux premie`res substances produisent du NO lorsque la PaO2 baisse : elles apparaissent ainsi comme des acteurs importants de la vasorelaxation hypoxique. Une autre voie de production du NO par l’e´rythrocyte a re´cemment e´te´ mise en e´vidence par la de´couverte au niveau e´rythrocytaire d’une NO-synthase de type endothe´lial [12]. La libe´ration du NO par l’e´rythrocyte est a` l’origine d’une vasodilatation pre´capillaire, entraıˆnant aussi un changement de conformation de l’e´rythrocyte, facilitant le passage de ce dernier dans le capillaire [13].

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Fig. 1. Re´gulation ne´gative du NO par l’e´ryhtrocyte. EC : cellule endothe´liale ; NO3- : ion nitrate. Facteurs limitant la re´gulation ne´gative du NO par l’e´rythrocyte : 1 : zone de free scavenging ; 2 : temps de diffusion du NO vers l’e´rythrocyte ; 3 : pre´sence de la membrane cellulaire de l’e´rythrocyte.

Enfin, en cas d’hypoxie, l’e´rythrocyte relargue dans la circulation de l’ATP qui va stimuler la production endothe´liale de NO a` l’origine de la vasodilatation (Fig. 2). La capacite´ de transport et de libe´ration du NO par l’e´rythrocyte de´pend de l’e´tat d’oxyge´nation de l’he´moglobine.

L’e´rythrocyte apparaıˆt, dans ce contexte, comme un capteur de l’ambiance en oxyge`ne (O2 sensor) et comme un effecteur, en entraıˆnant une vasodilatation pre´capillaire, permettant son passage dans les capillaires peu oxyge´ne´s, assurant ainsi la de´livrance en oxyge`ne de ces zones. Cette vasodilatation

Fig. 2. Me´canismes de re´gulation positive du NO par l’e´rythrocyte. EC : cellule endothe´liale. 1 : la baisse de la PaO2 induit le relargage du NO contenu dans l’e´rythrocyte ; 2 : la baisse de la PaO2 induit le relargage d’ATP par l’e´rythrocyte a` l’origine d’une production endothe´liale de NO ; 3 : l’augmentation du shear stress par augmentation de la viscosite´ sanguine induit la production de NO d’origine endothe´liale.

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hypoxique, conside´re´e jusqu’alors comme un me´canisme d’adaptation a` une situation pathologique, serait vraisemblablement un me´canisme physiologique. En effet, au niveau arte´riolaire, il existe chez l’animal un gradient de´croissant de la tension en oxyge`ne (non mesure´ chez l’homme) : au niveau me´ta-arte´riolaire, l’he´moglobine est moins sature´e en oxyge`ne qu’au niveau arte´riel, sans que ce phe´nome`ne soit comple`tement e´lucide´ a` ce jour [14]. En conclusion, l’e´rythrocyte joue un roˆle essentiel pour moduler la concentration pre´capillaire en NO. L’objectif de ce roˆle dual de l’e´rythrocyte semble eˆtre de maintenir une concentration minimale, mais ne´cessaire de NO afin d’assurer la perme´abilite´ capillaire en fonction des besoins du tissu. En re´sume´, le NO est responsable de la vasodilatation pre´capillaire a` l’origine de la perfusion capillaire. L’e´rythrocyte participe a` la modulation de la concentration de NO dans l’espace pre´capillaire. L’oxyhe´moglobine de´truit le NO par un me´canisme appele´ scavenging. Les facteurs limitant le scavenging sont la zone de free scavenging, le temps de diffusion du NO vers l’e´rythrocyte et la pre´sence de la membrane cellulaire de l’e´rythrocyte. L’e´rythrocyte, par ailleurs, dans des conditions hypoxiques entraıˆne une production de NO d’origine e´rythrocytaire et endothe´liale (vasodilatation hypoxique). 6. Oxyde nitrique, e´rythrocytes et shear stress Lorsque le sang s’e´coule, il exerce des forces de frottements a` la surface de l’endothe´lium. Ces forces se traduisent par des contraintes dites de cisaillement que l’on appelle le shear stress. Ce dernier de´pend de la viscosite´ sanguine et du gradient de la vitesse sanguine mesure´ au niveau de la paroi (diffe´rence entre la vitesse d’e´coulement du sang sur la paroi arte´rielle par rapport a` celle au centre du vaisseau). La viscosite´ sanguine de´pend de l’he´matocrite, de la viscosite´ du plasma, de la de´formabilite´ des e´rythrocytes et de l’agre´gation e´rythrocytaire. De nombreux travaux ont e´te´ publie´s sur la microcirculation au niveau cutane´ en utilisant la chambre feneˆtre´e du hamster. Dans un mode`le d’he´moconcentration chez le hamster [15], il a e´te´ observe´ qu’une augmentation mode´re´e de l’he´matocrite de 12 % (passant en moyenne de 48 a` 55 %) entraıˆnait une augmentation du shear stress, responsable d’une augmentation de la production de NO, de la perfusion capillaire et d’une hypotension paradoxale. Pour une augmentation supe´rieure de l’he´matocrite aux alentours de 30 %, il est toujours observe´ une production de NO. Cependant, il est aussi observe´ une augmentation du scavenging du NO par les e´rythrocytes, en raison de la diminution de la zone de free scavenging dans le vaisseau, du fait de l’augmentation de l’he´matocrite. L’augmentation de la PAM est alors en rapport avec la capacite´ des e´rythrocytes a` scavenger le NO. Dans les mode`les d’he´modilution normovole´mique chez l’homme et l’animal, il est de´crit une augmentation du de´bit cardiaque, des flux vasculaires et une diminution de la PAM ainsi que des re´sistances vasculaires pe´riphe´riques. Richartson et Guyton [16] ont mis en e´vidence une relation inverse entre le de´bit cardiaque et la viscosite´ sanguine. La diminution des re´sistances vasculaires syste´miques est en rapport avec une libe´ration accrue de NO. En effet, un travail a rapporte´ que l’utilisation d’un inhibiteur de la NO-synthase dans le mode`le d’he´modilution normovole´mique, n’entraıˆne pas de baisse des re´sistances vasculaires pe´riphe´riques [17]. Plusieurs hypothe`ses peuvent expliquer cette augmentation de la biodisponibilite´ du NO au cours de l’he´modilution normovole´mique. En cas d’he´modilution, la zone de free scavenging est augmente´e re´duisant de fait la destruction du NO par les e´rythrocytes [18,19]. De plus l’augmentation du flux sanguin re´duit le scavenging du NO par les e´rythrocytes. Enfin, l’he´modilution s’accompagne au niveau ce´re´bral d’une activation de la cNOS

et de la iNOS [20]. L’hypothe`se d’une activation de la iNOS dans les autres organes n’a pas e´te´ teste´e expe´rimentalement. Au niveau microcirculatoire, l’he´matocrite n’est pas identique a` celui de la macrocirculation. Ainsi, une baisse de l’he´matocrite au niveau macrocirculatoire n’entraıˆne pas une baisse identique de l’he´matocrite microcirculatoire [21]. Par ailleurs, il faut distinguer sur le plan expe´rimental trois stades d’he´modilution : mode´re´e (he´matocrite a` 30 %), se´ve`re (he´matocrite a` 18 %) et extreˆme (he´matocrite a` 11 %). Dans les deux premiers cas, malgre´ la baisse de la viscosite´ sanguine, le shear stress n’est pas ou peu modifie´. En effet, le wall shear stress (WSS) est le produit de la viscosite´ du liquide que multiplie le taux de frottement (wall shear rate [WSR]) du vaisseau (e´q. (3) et (4). WSS ¼ WSR  viscosite´ sanguine

(3)

´ ` e´ du vaisseauÞ=diametre du vaisseau WSR ¼ 8ðvelocit

(4)

Le WSR est augmente´ du fait de l’acce´le´ration du flux sanguin, en raison de l’accroissement du de´bit cardiaque, ce qui compense la baisse de la viscosite´ sanguine. Dans l’he´modilution extreˆme, en revanche, il est observe´ une diminution du WSR, de la viscosite´ sanguine et du shear stress. Cette baisse du shear stress s’accompagne d’une vasoconstriction me´ta-arte´riolaire et veinulaire, re´duisant se´ve`rement la perfusion capillaire. Une diminution de la production du NO pe´rivasculaire est mise en e´vidence. En conse´quence est observe´e une diminution du flux capillaire et de la densite´ de capillaires fonctionnels (Functional Capillar Density– [FCD]) [22,23]. Ce parame`tre FCD correspond a` la longueur des capillaires traverse´s par des e´rythrocytes sur une surface donne´e pendant 30 secondes. Il a e´te´ montre´ que la FCD est un parame`tre pronostique de survie sur des mode`les murins de choc he´morragique. L’he´modilution, meˆme mode´re´e, entraıˆne une baisse significative de la FCD [23]. L’augmentation de la viscosite´ sanguine entre les deux e´tapes d’he´modilution se´ve`re et extreˆme par l’adjonction d’une solution hypervisqueuse (Dextran 500) conduit a` une vasodilatation du re´seau pre´- et post-capillaire, une augmentation du shear stress, du flux sanguin pre´- et post-capillaire et une augmentation significative de la production de NO. Il s’ensuit une ame´lioration de la FCD [23]. Le meˆme phe´nome`ne est observe´ lorsque la viscosite´ est augmente´e par l’apport d’e´rythrocytes non transporteurs d’oxyge`ne (metCGR). L’apport de metCGR permet une optimisation de la FCD dans ce mode`le d’he´modilution extreˆme [23]. Cette ame´lioration microcirculatoire, en rapport avec l’augmentation de la viscosite´ sanguine, entraıˆne aussi une optimisation des parame`tres macrocirculatoires. Ainsi, la pression arte´rielle moyenne (PAM) du groupe d’he´modilution extreˆme a` haute viscosite´ est significativement augmente´e par rapport au groupe d’he´modilution extreˆme a` basse viscosite´. Il est possible de conclure que la perme´abilite´ capillaire est de´pendante du shear stress, lui-meˆme de´pendant de la viscosite´ sanguine. Cette perme´abilite´ capillaire est NO-de´pendante. Ainsi, l’augmentation du shear stress entraıˆne une augmentation de la production du NO d’origine endothe´liale, responsable d’une vasodilatation pre´capillaire et d’une augmentation de la perfusion capillaire (Fig. 2). En effet, lorsque les forces de cisaillement s’appliquent sur la surface de la cellule endothe´liale, cette dernie`re s’active par modification de son cytosquelette et par transmission de signaux biochimiques, a` l’origine d’une production endothe´liale du NO. Les modifications de l’he´matocrite ont une double action contradictoire sur la biodisponibilite´ du NO. Une e´le´vation de l’he´matocrite augmente la viscosite´ sanguine, le shear stress et la production endothe´liale de NO, mais a` l’inverse augmente aussi le scavenging du NO, du fait de la re´duction de la zone de free scavenging. Dans ce contexte l’e´rythrocyte, par sa capacite´ a`

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produire du NO, a` scavenger ce NO et par son roˆle majeur dans la viscosite´ sanguine, semble eˆtre un ve´ritable re´gulateur de la biodisponibilite´ du NO et de la perme´abilite´ capillaire. Il n’est donc pas un simple spectateur de son propre passage a` l’inte´rieur du capillaire, mais un ve´ritable acteur participant de surcroıˆt a` la de´termination des zones capillaires a` privile´gier en fonction de leur besoin en oxyge`ne, par le me´canisme de vasodilatation hypoxique. Ce qui va justement diffe´rencier l’he´morragie se´ve`re de l’e´tat de choc he´morragique, est le maintien ou non de la perfusion capillaire au de´cours du processus he´morragique et la re´partition de la perfusion capillaire en fonction des besoins en oxyge`ne. En re´sume´, l’augmentation du shear stress induit une production de NO d’origine endothe´liale responsable de la vasodilatation pre´capillaire. L’augmentation de l’he´matocrite induit une double action contradictoire sur la biodisponibilite´ du NO :  elle augmente la viscosite´ sanguine, le shear stress et donc la production de NO d’origine endothe´liale. Elle ame´liore aussi les capacite´s de relargage du NO e´rythrocytaire dans les zones hypoxiques ;  elle diminue la concentration de NO en augmentant le scavenging du NO par l’oxyhe´moglobine et en diminuant la zone de free scavenging re´duisant aussi le temps de diffusion du NO vers l’e´rythrocyte. 7. Application a` l’e´tat de choc he´morragique A` la phase aigue¨ du choc he´morragique, diffe´rents territoires microcirculatoires ont e´te´ e´tudie´s. Dans l’ensemble, il est observe´ une vasoconstriction microcirculatoire, une diminution du flux sanguin et une baisse de l’oxyge´nation tissulaire [24–28]. La baisse de la viscosite´ sanguine observe´e a` la phase aigue¨ participe vraisemblablement a` cette vasoconstriction microcirculatoire [29]. La microcirculation ce´re´brale n’est pas initialement concerne´e par ces modifications [30]. Il est cependant observe´ une bonne corre´lation lorsque deux territoires microcirculatoires sont e´tudie´s (muscle deltoı¨de-foie, cœur-intestin). Par ailleurs, plusieurs travaux s’accordent a` dire que les modifications de la microcirculation suivent celles de la macrocirculation au cours du choc he´morragique contrairement au choc septique [31]. Au niveau microcirculatoire cutane´, les mode`les murins de choc he´morragique montrent au bout d’une heure de choc, une vasoconstriction des territoires arte´riolaires et veinulaires ainsi qu’une re´duction du flux vasculaire a` ce niveau et ce, de manie`re significative par rapport aux te´moins. Cette vasoconstriction est plus marque´e dans le groupe non survivant [32]. Au bout d’une heure, il existe une diffe´rence significative en termes de FCD entre les groupes survivants et non survivants. Les auteurs concluent que la FCD est un parame`tre pronostique de la survie dans les mode`les animaux de choc he´morragique. Dans ce travail, l’he´matocrite le plus bas est de 20 % en moyenne. Toujours dans cette expe´rience ont e´te´ mesure´es les PO2 syste´miques et microcirculatoires. Le gradient entre la PO2 macrocirculatoire et la PO2 microcirculatoire se majore au cours du choc he´morragique. Dans ce contexte, le me´canisme de vasodilatation hypoxique pourrait intervenir afin d’assurer la perme´abilite´ capillaire. Par ailleurs, les auteurs ne retrouvent pas de lien significatif entre l’hypoxie microcirculatoire et la le´talite´, alors qu’une mesure de la FCD infe´rieure a` 30 % du niveau basal signe la le´talite´ dans tous les cas. Selon les auteurs de ce travail, l’oxyge´nation microcirculatoire au niveau cutane´ ne serait pas un de´terminant de la survie dans le mode`le murin de choc he´morragique contrairement a` la mesure de la FCD. Iterson et al. ont confirme´ dans un travail re´cent que l’oxyge´nation microcirculatoire ne permettait pas de pre´dire le risque de le´talite´ [28]. Ainsi, le maintien d’une perfusion capillaire permet une oxyge´nation minimale, mais aussi l’e´vacuation des

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me´tabolites produits au niveau tissulaire dont l’accumulation est de´le´te`re pour les tissus et aurait donc une meilleure valeur pronostique que le niveau d’oxyge´nation tissulaire. Landry et Oliver [6], dans leur revue ge´ne´rale sur la physiopathologie des e´tats de choc vasople´gique, rappellent que la vasople´gie dans le choc he´morragique (phase secondaire) est me´die´e essentiellement par une surproduction de NO qui, au niveau de la cellule musculaire lisse vasculaire, va entraıˆner une de´phosphorylation de la myosine et un relaˆchement musculaire a` l’origine de la vasodilatation. Il revient a` l’e´quipe de Szabo d’avoir de´montre´ en 1993, dans un mode`le murin de choc he´morragique, le caracte`re NO de´pendant de la vasople´gie [33]. Une autre e´quipe ame´ricaine a mesure´ le NO exhale´ dans un mode`le de choc he´morragique chez le lapin. Ils ont observe´ une relation inverse entre l’effondrement de la PAM et la surproduction du NO exhale´ [34]. Pour expliquer cette augmentation du NO, plusieurs travaux ont mis en e´vidence une activation de iNOS dans le choc he´morragique, que ce soit au niveau he´patique ou au niveau pulmonaire [35,36]. Cependant, cette activation de la iNOS semble retarde´e de quelques heures par rapport a` l’initiation du choc he´morragique. L’activite´ NOS observe´e les quatre premie`res heures est essentiellement d’origine constitutive (endothe´liale) [37]. Dans ce contexte physiopathologique, et alors qu’il est pre´conise´ un recours a` la transfusion sanguine de`s la mise en e´vidence du choc he´morragique, quelles vont eˆtre les conse´quences macrocirculatoires et microcirculatoires de la transfusion d’e´rythrocytes frais ou stocke´s ? En re´sume´, la phase primaire du choc he´morragique est caracte´rise´e par une vasoconstriction microcirculatoire et une diminution du flux e´voquant un de´ficit en NO. Le maintien d’un flux capillaire mesure´ au travers de la FCD est un de´terminant majeur de survie dans les mode`les animaux. La phase secondaire est marque´e par une surproduction de NO participant a` la vasople´gie dans le choc he´morragique. La physiopathologie de cet exce`s de production de NO au cours des e´tats de choc n’est pas e´lucide´e a` ce jour. La transfusion d’albumine et de sang frais autologue a e´te´ compare´e dans le choc he´morragique, sur le mode`le de la chambre feneˆtre´e du hamster [38]. Les he´matocrites finaux e´taient de 16 % dans le groupe albumine et de 42 % dans le groupe re´anime´ par du sang frais. Ainsi est observe´e une augmentation significative de la PAM dans le groupe sang autologue par rapport au groupe albumine. Le flux vasculaire dans les microvaisseaux est augmente´ ainsi que la FCD. Ces re´sultats ont e´te´ confirme´s dans un travail ulte´rieur [39]. Par la suite, cette meˆme e´quipe a compare´ trois solutions, un hydroxy ethyl amidon (HEA), une solution d’e´rythrocytes transporteurs d’oxyge`ne et une solution d’e´rythrocytes non transporteur d’oxyge`ne (metCGR) [40]. Les he´matocrites finaux sont respectivement 25, 47 et 46 %. Leurs re´sultats montrent une dilatation du re´seau arte´rioloveinulaire avec les deux types d’e´rythrocytes par rapport a` l’HEA, une augmentation significative du flux vasculaire et de la FCD. La de´livrance de l’oxyge`ne aux tissus est aussi significativement augmente´e dans le groupe metCGR par rapport au groupe HEA. Sur le plan macrocirculatoire, la PAM est significativement supe´rieure dans les groupes transfusion par rapport au groupe HEA. Ainsi, la transfusion d’e´rythrocytes dits non fonctionnels (non transporteurs d’oxyge`ne) permet une ame´lioration des parame`tres micro- et macrocirculatoires et meˆme une ame´lioration de l’oxyge´nation tissulaire. Les auteurs mettent ces re´sultats sur le compte de l’augmentation de la viscosite´ sanguine induite par la transfusion e´rythrocytaire qui active le shear stress, entraıˆne une vasodilatation pre´capillaire et une optimisation du flux capillaire. Aussi l’utilisation de solute´s hypervisqueux dans la re´animation du choc he´morragique [41] a montre´ e´galement une ame´lioration de la FCD dans des proportions moindres cependant que la transfusion d’e´rythrocytes non

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transporteurs d’oxyge`ne (metCGR et COCGR) [42,43]. Les re´sultats de la re´animation par des solute´s hypervisqueux sur le plan macrocirculatoire sont moins significatifs : dans le mode`le murin est observe´e une ame´lioration de la PAM [41] alors que dans le mode`le canin est de´crite une plus grande instabilite´ he´modynamique en rapport avec la vasople´gie induite [44]. L’oxyge´nation tissulaire est de´pendante de la perfusion capillaire qui est fonction de la vasodilatation du re´seau pre´capillaire arte´riolaire elle-meˆme de´pendant dans le cas du choc he´morragique de la viscosite´ sanguine et de l’he´matocrite. L’optimisation du contenu en oxyge`ne du sang (CaO2) apparaıˆt moins de´terminante pour ame´liorer l’oxyge´nation tissulaire dans ces mode`les animaux. En revanche, l’optimisation du transport en oxyge`ne par le sang (TaO2) continue a` jouer un roˆle dans la perfusion capillaire. En effet, cette dernie`re de´pend aussi de la pression pre´capillaire de´termine´e par le de´bit arte´riolaire fonction du de´bit cardiaque. Dans le meˆme ordre d’ide´es, que ce soit dans un mode`le d’he´modilution se´ve`re ou de choc he´morragique, la transfusion de concentre´s e´rythrocytaires stocke´s ne permet pas une ame´lioration de l’oxyge´nation tissulaire, mais ame´liore la FCD et la perfusion capillaire, dans des proportions moindres que le sang frais [45,46]. De meˆme, chez l’homme, la transfusion de concentre´s e´rythrocytaires stocke´s pendant 28 jours n’ame´liore pas l’oxyge´nation tissulaire [47]. Ces e´rythrocytes de banque ont une affinite´ augmente´e pour l’oxyge`ne, diminuant la de´livrance de l’oxyge`ne au niveau capillaire. Cette affinite´ se normalise apre`s plusieurs heures. Le premier effet be´ne´fique de la transfusion d’e´rythrocytes stocke´s, a` la phase aigue¨ de l’ane´mie, porte moins sur sa possibilite´ de transport et de de´livrance de l’oxyge`ne, que vraisemblablement sur sa capacite´ a` ouvrir le capillaire. Malgre´ la restauration de la perfusion capillaire, il n’est pas observe´ d’augmentation de l’oxyge´nation tissulaire. Une explication possible est que la majorite´ des e´changes en oxyge`ne se fait en amont du capillaire au niveau arte´riolaire et me´ta-arte´riolaire [43,48]. La transfusion e´rythrocytaire pre´sente aussi des effets sur la biodisponibilite´ du NO qui est augmente´ dans le choc he´morragique. Une e´tude [49] a montre´ une diminution de la production du NO exhale´ par les poumons ainsi qu’une baisse de la concentration de iNOS apre`s re´animation, c’est-a`-dire apre`s retransfusion de sang frais dans un mode`le animal. Cependant, l’efficacite´ de la transfusion sanguine sur la re´gulation du NO semble de´pendre de la rapidite´ de mise en œuvre de la the´rapeutique. En effet, Wiggers et al. [50], de`s 1945 montraient qu’une transfusion sanguine retarde´e n’ame´liorait pas la survie dans un mode`le canin de choc he´morragique. Un travail re´cent a compare´ le sang frais et le sang stocke´ pendant 15 jours dans un mode`le de choc he´morragique sur des animaux au pre´alable he´modilue´s par trois solutions (HEA, plasma frais et albumine-polye´thyle`ne glycol conjugue´e) [51]. La re´animation par sang stocke´ permet une plus grande augmentation de la PAM par rapport au sang frais. Il n’est pas observe´ de diffe´rence en termes de FCD en fonction de l’aˆge des e´rythrocytes. Cet effet sur la PAM du sang stocke´ est essentiellement explique´ par la pre´sence d’he´moglobine libre qui augmente le scavenging du NO. Les effets du stockage des e´rythrocytes sur leurs proprie´te´s de modulation du NO ont e´te´ e´tudie´s dans seulement deux travaux qui n’explorent que la voie du S-nitrosohemoglobin [52,53]. Les auteurs montrent que le S-nitrosohemoglobin est diminue´ dans les e´rythrocytes stocke´s et ce, de`s la troisie`me heure. Ils observent par ailleurs, dans un mode`le de transfusion in vivo e´tudiant l’arte`re coronaire circonflexe que les proprie´te´s de vasodilatation hypoxique des e´rythrocytes de banque sont diminue´es compare´es a` un me´lange e´rythrocytaire sature´ en NO. Cependant, ils observent bel et bien une vasodilatation hypoxique en utilisant des e´rythrocytes de banque. Aucun travail n’a, a` ce jour, e´tudie´ les proprie´te´s de

vasodilatation hypoxique des e´rythrocytes stocke´s sur la microcirculation in vivo et de surcroıˆt dans un mode`le de choc he´morragique. En re´sume´, l’augmentation de la viscosite´ sanguine ame´liore la microcirculation dans les mode`les animaux de choc he´morragique. La viscosite´ sanguine est essentiellement fonction de l’he´matocrite. La transfusion e´rythrocytaire ame´liore les parame`tres microcirculatoires et macrocirculatoires des animaux en e´tat de choc he´morragique et ce, inde´pendamment de la capacite´ de transport de l’oxyge`ne essentiellement par augmentation de la viscosite´ sanguine. Il est possible d’objecter que ces travaux n’e´tudient que le seul re´seau capillaire cutane´. Ce territoire est pre´cocement sacrifie´ dans le choc he´morragique au profit des circulations nobles (cerveau et cœur). Ainsi, la compre´hension des me´canismes microcirculatoires ne peut se re´sumer a` la seule e´tude du re´seau cutane´. Ce d’autant que chaque territoire posse`de des proprie´te´s intrinse`ques spe´cifiques en termes de me´canisme vasomoteur. Cependant, la gravite´ de l’atteinte du territoire cutane´ est un marqueur pronostique du risque de le´talite´ dans ces e´tudes. De plus, l’optimisation du re´seau microcirculatoire e´tudie´ est responsable d’une ame´lioration des parame`tres macrocirculatoires. Il en de´coule que probablement d’autres circulations capillaires sont affecte´es par les effets de l’augmentation de la viscosite´ sanguine. Nous manquons clairement de donne´es humaines pour conforter ces recherches animales. Ainsi, par exemple, l’e´tude de la microcirculation du territoire cutane´ est-elle un marqueur pronostique chez l’homme comme dans le mode`le murin dans le cadre du choc he´morragique ? Quel est l’e´le´ment de´terminant de la survie chez l’homme : l’oxyge´nation tissulaire ou le niveau de perfusion capillaire ? La vasomotricite´ microcirculatoire est-elle aussi de´pendante de la viscosite´ sanguine et de la biodisponibilite´ du NO chez l’homme que chez l’animal ? 8. Conclusion L’objectif de la re´animation au cours du choc he´morragique est de pre´venir la survenue d’une de´faillance d’organe jusqu’au controˆle du saignement et ainsi d’assurer une perfusion capillaire. Le maintien d’une perfusion capillaire apparaıˆt plus de´terminant comme marqueur de survie que l’oxyge´nation microcirculatoire [32] sur les mode`les murins. La perfusion capillaire rele`ve d’un e´quilibre pre´caire dont le de´terminant essentiel est la concentration de NO produite au niveau pre´capillaire. L’histoire naturelle du choc he´morragique est marque´e par deux phases conse´cutives. La premie`re est caracte´rise´e par une vasoconstriction microcirculatoire des territoires pauvres e´voquant un de´ficit en NO. Il existe en effet dans ce cas une activation du syste`me sympathique responsable d’une vasoconstriction et d’une diminution du flux microcirculatoire ainsi qu’une baisse de la viscosite´ sanguine et du shear stress a` l’origine d’une diminution de la production endothe´liale de NO. Moins d’e´rythrocytes sont disponibles pour produire du NO au niveau microcirculatoire. Il peut alors s’instaurer un cercle vicieux, le ralentissement du flux sanguin favorisant le scavenging du NO par l’he´moglobine. La seconde phase dite vasople´gique en revanche, est caracte´rise´e par une surproduction de NO de´le´te`re du fait de l’hypotension conse´cutive. Les me´canismes pre´cis de cette augmentation du NO sont me´connus, cependant nous pouvons avancer trois hypothe`ses explicatives :  il existe une activation de la iNOS dans le choc he´morragique a` l’origine d’une surproduction de NO ;  le gradient hypoxique se majore dans le choc he´morragique favorisant le me´canisme de vasodilatation hypoxique a` l’origine d’une production e´rythrocytaire de NO directe et indirecte ;

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 la baisse de l’he´moglobine´mie diminue le scavenging du NO. L’ide´e d’un de´ficit initial en NO est illustre´e par deux travaux [54,55] qui ont montre´ que les animaux traite´s avant ou apre`s l’initiation du choc he´morragique, par des donneurs de NO avaient de meilleurs parame`tres microcirculatoires notamment au niveau de la FCD ainsi qu’une meilleure PAM au bout de 90 minutes. En outre, l’utilisation chez l’homme d’une he´moglobine de synthe`se a mis en e´vidence, malgre´ une augmentation initiale de la PAM, une surmortalite´ dans le groupe traite´ en rapport probablement avec une augmentation du scavenging du NO par l’he´moglobine faute de membrane cellulaire protectrice. Enfin, un travail re´cent a mis en e´vidence une diminution du NO au niveau microcirculatoire, a` la phase pre´coce du choc he´morragique [56]. Le re´tablissement de l’home´ostasie du NO dans les e´tats de choc apparaıˆt comme une piste de recherche inte´ressante. Les e´rythrocytes dans ce contexte semblent jouer un roˆle majeur. En effet, l’e´rythrocyte participe a` la re´gulation de la production de NO avec des capacite´s de production directe (vasodilatation hypoxique) et indirecte (augmentation de la viscosite´ sanguine), mais aussi de destruction (scavenging) graˆce a` l’he´moglobine. Enfin, la transfusion e´rythrocytaire diminue l’expression de la iNOS dans le choc he´morragique expe´rimental, ce qui semble eˆtre une cible the´rapeutique importante pour e´viter le passage en phase secondaire du choc he´morragique. Cependant, nous ne connaissons pas actuellement l’impact clinique re´el de la production de NO e´rythrocytaire direct dans le re´tablissement d’une perfusion capillaire au cours du choc he´morragique. Par ailleurs, la transfusion e´rythrocytaire apparaıˆt au travers de ces travaux expe´rimentaux comme la the´rapeutique la plus efficace dans la re´animation du choc he´morragique expe´rimental et ce inde´pendamment de ses capacite´s d’oxyge´nation, compare´es aux colloı¨des naturels, de synthe`se hypo- ou hypervisqueux, tant sur le plan micro- que macrocirculatoire. Nous ne connaissons pas le taux d’hypoviscosite´ tole´rable dans le choc he´morragique pour maintenir les re´seaux capillaires ouverts. Cependant, pour une he´modilution mode´re´e, il est de´ja` observe´ une diminution de la FCD. Ces travaux expe´rimentaux, sous re´serve d’une confirmation e´ventuelle chez l’homme, plaident en faveur d’un recours plus pre´coce a` la transfusion sanguine et notamment e´rythrocytaire dans le cadre des he´morragies traumatiques graves afin d’assurer un « recrutement » capillaire et d’e´viter l’apparition du choc he´morragique secondaire, de l’hypoperfusion microcirculatoire se´ve`re. La meilleure illustration en pratique est peut-eˆtre le travail de Riskin et al. [57] qui montre dans une e´tude re´trospective chez l’homme qu’un recours plus pre´coce a` la transfusion sanguine dans le cadre du choc he´morragique traumatique diminuait le taux de mortalite´. ˆ ts De´claration d’inte´re Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article. Re´fe´rences [1] Napolitano LM, Kurek S, Luchette FA, Anderson GL, Bard MR, Bromberg W, et al. Clinical practice guideline: red blood cell transfusion in adult trauma and critical care. J Trauma 2009;67:1439–42. [2] Siegenthaler N, Giraud R, Piriou V, Romand JA, Bendjelid K. Alte´rations de la microcirculation dans les e´tats de choc : physiopathologie, surveillance et traitement. Ann Fr Anesth Reanim 2010;29:135–44. [3] Gutierrez G, Reines HD, Wulf-Gutierrez ME. Clinical review: hemorrhagic shock. Crit Care 2004;8:373–81. [4] Ignarro LJ, Byrns RE, Buga GM, Wood KS. Endothelium-derived relaxing factor from pulmonary artery and vein possesses pharmacologic and chemical properties identical to those of nitric oxide radical. Circ Res 1987;61:866–79.

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