Estrogènes encore et toujours?

Rev Mrd interne 2000 ; 21 : 401-4 © 2000 l~ditions scientifiques et mrdicales ELsevierSAS. Tous droits rrservrs

l~ditorial

Estrog~nes encore et toujours ? B. Cortet i, C. R o u x 2 JService de rhumatologie, h@ital Roger-Salengro, CHRU, 59037 Lille cedex ; 2centre d'gvaluation des maladies osseuses, service de rhumatologie, hOpital Cochin, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France

(Re~u le 3 mars 2000 ; accept6le 8 mars 2000)

estrog/mes / ost(~opomse / traitement hormonal substitutif / perte osseuse estrogens / osteopomsis / hormone replacement therapy / bone loss

Les rhumatologues que nous sommes avons lu avec intEr~t la mise au point de Tellier et Godeau parue dans ce numEro de La R e v u e d e m d d e c i n e i n t e r n e relative ~t la menopause et ~ l'hormonothErapie substitutive [1]. Comme l'ont soulignE les auteurs ainsi que Gompel [2] dans ce m~me numEro, le traitement hormonal substitutif (THS) ne peut ~tre considErE comme la panacEe universelle et son Eventuelle mise en oeuvre ne saurait s'apparenter ~ celle d'un serum de jouvence garant de la vie quasi Eternelle. Ainsi l'institution d ' u n THS comme de tout autre traitement nEcessite prEalablement d'apprEcier au mieux le rapport bEnEfice/risque. I1 apparaR par ailleurs important de considErer ~ sa juste valeur la postmenopause dans la mesure ofa sa durEe est presque aussi importante que la prriode d'activitE gEnitale. Tel n'Etait pas le cas il y a un seulement un si~cle, et l'augmentation durant cette pEriode de l'espErance de vie a permis de focaliser l'attention du corps medical sur des pathologies du troisi~me age telles que l'ostEoporose ou la maladie d'Alzheimer. Signalons que la confusion des genres est souvent entretenue en raison de la connotation pejorative qu'a le terme <>dans la population gEnErale (et parfois mEdicale...). L'assimilati0n entre estrog~nes de synth~se et naturels participe h l'entretien de cette confusion, ce d'autant que les premiers ont parfois EtE utilisEs visEe substitutive, notamment pour prEvenir l'ostEoporose. Du fait de notre spEcialitE, nous souhaiterions insister particuli~rement sur les rapports existant entre carence estrogEnique et ostEoporose postmEnopausique et, par consequent, sur l'intEr~t du THS pour prEvenir celle-ci.

ARGUMENTS EN FAVEUR DE LA CARENCE ESTROGI~NIQUE DANS LA PATHOGi~NIE DE LA PERTE OSSEUSE ET DE L'OSTI~OPOROSE POST-MI~NOPAUSIQUE Ceux-ci sont nombreux et connus depuis plus de 50 ans [3]. Les mrcanismes pathogrniques bien que toujours imparfaitement explicitrs se sont progressivement affinrs au cours du temps. Ils font essentiellement intervenir l'existence d'une hyperostroclastose [4] secondaire ~ la mise enjeu de cytokines (IL-1, IL-6, T N F - a et MCSF) ou de facteurs de croissance (TGF-fl notamment). Ainsi l'action du 17fl estradiol sur les rrcepteurs nuclraires ostroblastiques permet de rrguler la synth~se des cytokines qui stimulent la formation et l'activit6 des ostEoclastes, mais aussi de facteurs de croissances isolEs dans la matrice [5]. Cet hyper-remodelage osseux apparaR primordial, non seulement durant la pEriode post-mEnopausique prEcoce, mais Egalement tr~s ~ distance comme l'ont suggErE Gamero et al. [6]. Ces auteurs ont en effet dEmontrE que la part de la variance de la densitE minErale osseuse expliquEe par la mesure de certains marqueurs du remodelage osseux Etait plus importante chez des femmes mEnopausEes depuis plus de 20 ans que chez celles rEcemment mEnopausEes, indiquant ainsi indirectemment que la carence estrogEnique est un determinant important de la perte osseuse y compris chez des femmes tr~s figEes. Dans un m~me ordre d'idEe, les donnEes Emanant de l'Etude < sont en faveur, chez des femmes mEnopausEes ~gEes de plus de 65 ans, d'une relation entre l'estradiolEmie rEsiduelle et la masse osseuse [7], la perte osseuse [8] ainsi que le risque fracturaire [9]. Concernant

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B. Cotter,C. Roux

ce premier aspect, les auteurs ont ainsi dEmontrE que la densitE minErale osseuse des patientes dont l'estradiol sErique 6tait indEtectable dtait abaissEe de 4,9 % (extrEmite supdrieure du femur) h 9,6 % (calcanEum) comparativement ~ eelles dont l'estradiolEmie Etait supErieure h 10 pg/mL [6]. De m~me la perte osseuse annuelle moyenne h l'extrEmitE sup&ieure du femur des patientes dont les taux d'estrog~nes Etaient les plus dlevEs (> l0 pg/ mL) Etait nulle (0,1%) alors qu'elle Etait substantielle (0,8 %) chez celles dont les taux dtaient les plus has (< 5 pg/mL) [7]. Enfin, le risque fracturaire, EvaluE prospectivement, des femmes dont l'estradiol sErique Etait indosable (infErieur h 5 pg/mL) Etait multipliE par 2,5 pour la hanche (intervalle de confiance h 95 % : 1,4-4,6) ainsi que le rachis (intervalle de confiance h 95 % : 1,44,2) comparativement h celles dont l'estradiolEmie Etait mesurable [9]. Ces donnEes n'ont cependant pas EtE confirmEes par d'autres auteurs [10]. En outre, l'fige en tant que tel est un determinant important de la perte osseuse ainsi que du risque fracturaire. D'une fagon plus gEnErale, la carence estrogdnique serait ainsi responsable d'une dysrEgulation des mEcanismes de l'inflammation et de l'immunitd h l'origine d'altErations tissulaires multiples. L'ostEoporose postmEnopausique doit des lots 8tre considErEe comme un ElEment parmi d'autre tEmoignant de cette carence, avec pour consequence une fragilitE responsable de risques pathologiques multiples [4].

minErale osseuse au col femoral [13]. Stevenson et al. [14] ont quant h eux constatE que le 17fl estradiol administrE sous forme de patch (50 mg) pendant 18 mois augmentait la densitE minErale osseuse vertEbrale de 2,5 % c'est-a-dire avec une efficacitE comparable 0,625 mg/j d'estrog~nes conjuguEs 6quins alors que la perte osseuse Etait d'environ 2 % sous placebo. L'efficacite EvaluEe en pourcentage d'augrnentation de la masse osseuse initiale est par ailleurs identique quel que soit l'~ge auquel le THS est dEbutE comme l'ont constatE Lufkin et al. [15]. Ces auteurs ont ainsi montrE que le 17fl estradiol prescrit par patch chez des femmes de plus de 65 ans permettait d'augmenter la masse osseuse lombaire de 5,3 % apr~s un an de traitement. D'une fa~on plus gEnErale, l'efficacit6 est d'autant meilleure que les doses d'estrog~nes sont ElevEes. Cependant, des posologies plus faibles que celles habituellement conseillEes (0,3 mg/j d'estrog~nes conjuguEs Equins) peuvent aussi exercer un effet bEnEfique, il faut toutefois prEciser que la rEponse au traitement est alors tr~s variable d'un individu l'autre [16]. De plus, Hosking et al. [17] ont constatE que le 17fl estradiol transdermique administrE durant deux ans Etait susceptible d'augmenter la densitE minErale osseuse de fagon plus importante que l'alendronate, dont ont a par ailleurs bien dEmontrE l'efficacitE antifracturaire. En dernier lieu, il n'existe pas ~ notre connaissance de travaux concernant l'Evolution de la perte osseuse ~ l'arr~t du THS.

EFFICACITI~ DES ESTROGENES DANS LA PRI~VENTIONDE LA PERTE OSSEUSE POST-MI~NOPAUSIQUE

EFFICACITI~ DES ESTROGENES DANS LA PRI~VENTION DES FRACTURES OSTI~OPOROTIQUES

La densitomEtde osseuse est un crit~re d'Evaluation intermEdiaire du bEnEfice osseux des traitements anti-ostEoporotiques. Toutefois, celui-ci est parfaitement valide compte tenu notamment de la tr~s bonne reproductiblitE de la densitomEtrie osseuse par absorptiomEtrie biphotonique h rayons X, actuellement considErEe comme la technique de rEfErence. En outre, il a EtE dEmontrE pour les traitements agissant en inhibant la resorption osseuse tels que les estrogEnes que l'efficacitE antifracturaire Etait en grande partie expliquEe par leur facultE h augmenter la densit6 minErale osseuse [11]. Toutes les Etudes contrEIEes sont en faveur de l'intEr~t du THS pour prEvenir la perte osseuse postmEnopausique et ce quelle que soit la voie d'administration. Ainsi Munk-Jensen et al. [12] ont mis en Evidence sous 2 rng d'estradiol per os une augmentation de la densitE minErale osseuse de l'ordre de 3 % aprEs 18 mois de traitemerit, alors que dans le m~me temps la perte osseuse &ait d'environ 3 % dans le groupe placebo. De m~me Devogelaer et al. ont montrE que du 17fl estradiol prescrit pendant deux ans sous forme de gel Etait h l'origine d'un gain de 2,4 % au rachis et d'une stabilisation de la densitE

Bien que les donnEes soient darts ce domaine essentiellement issues de travaux mEthodologiquement critiquables (Etudes de cohortes ou cas-tEmoins), tous sont convergents et vont dans le sens d'une efficacitE du THS pour prEvenir les fractures ostEoporotiques (rEduction d'environ 50 % du risque fracturaire), qu'il s'agisse d'Etudes anciennes ou rEcentes. De plus, elles ont l'avantage de prendre en compte les conditions rdelles et non th&)dques de prescription du THS. En effet, les conditions optimales correspondant h l'utilisation de molecules anti-ostEoporotiques darts les essais thErapeutiques sont parfois assez EloignEes de ce qui est constatE en pratique clinique avec pour consequence dans cette derni~re situation une possible moindre efficacitE thErapeutique. En outre la rdalisation d'Etudes en double insu, nEcessairement prolongEes avec des effectifs importants, paraitrait difficile compte tenu de l'apparition obligatoire d'hEmorragies de privation dans le groupe traitE. Enfin, compte tenu de ce qui a EtE mentionnE prEalablement, il serait vraisemblablement difficile pour des raisons Ethiques de mettre en oeuvre un essai thErapeutique contre placebo [18]. Globalement l'efficacitE est d'autant meilleure que le

Estrog~nes encore et toujours ? THS est prolongEe. Ainsi la diminution du risque fracturaire ~ la hanche n'est que de 10 h 20 % lorsque le traitement est prescrit moins de quatre ans, mais elle de 40 ~ 50 % quand cette durEe est suprrieure ~ cinq ans [19]. Des chiffres comparables ont EtE retrouvEs par Paganini-Hill et al. [20]. Cauley et al. [21] quant h eux ont constatE sous THS une reduction de 63 % du risque de fracture du col femoral lorsque le traitement est maintenu longtemps (plus de dix ans) contre seulement 19 % lorsque la durEe est moindre. Les rEsultats au poignet Etaient identiques (respectivement - 75 % et - 25 % pour plus et moins de dix ans de traitement). La reduction est de 45 % pour les fractures vertEbrales apr~s 7,3 ans de traitement d'apr~s Maxim et al. [22]. Les donnEes les plus rEcentes et les plus completes Emanent de l'Etude de Michaelsson et al. [23]. Ces auteurs ont ainsi dEmontrE que le risque relatif (RR) de fracture de I'ESF Etait de 0,58 (IC h 95 % : 0,46--0,75) chez les patientes utilisant ou ayant utilisE des estrogbnes comparativement h celles qui n ' e n avaient jamais requ. Le risque relatif le plus faible Etait constatE chez celles qui recevaient toujourS le traitement : 0,36 (IC ~ 95 % : 0,24-0,53). L'association estroprogestative confErait une meilleur protection antifracturaire, notamment chez les femmes pour lesquelles le THS Etait administrE plus de 15 jours par mois. L'efficacitE semblait en outre s'Epuiser lorsque le THS Etait interrompu depuis plus de cinq ans alors qu'elle paraissait indEpendante du dElai de prescription par rapport h la menopause. Enfin, comme pour les autres Etudes, les doses les plus ElevEes Etaient associEes h la protection antifracturaire la plus forte sans difference en fonction de la voie d'administration et du type de traitement.

PLACE DES M O D U L A T E U R S SI~LECTIFS DES ESTROGI~NES Les modulateurs sElectifs des estrogbnes (SERMs des Anglo-Saxons) qui stricto-sensu n ' o n t pas leur place dans cet Editorial sont des molecules potentiellement intEressantes qui thEoriquement pourraient avoir les avantages des estrog~nes au plan osseux et cardiovasculaire et une absence d'effet dEIEt~re au niveau du tissu mammaire et endomEtrial. Le raloxif~ne pour lequel les rrsultats sont les plus avancEes apparait effioace pour prEvenir les fractures vertEbrales mais pas les autres fractures ostroporotiques [24]. En outre il n ' a pas d'effet sur les symptrmes climatEriques de la menopause et provoque m~me parfois des bouffEes de chaleur. En revanche, il diminue de fa~on incontestable ( - 7 6 %) l'incidence du cancer du sein et particuli~rement des nEoplasmes qui possbdent des rEcepteurs aux estrog~nes (ER+, - 9 0 %) [25]. Ces diffErentes donnEes font volontiers proposer l'administration prEcoce du THS durant cinq h sept ans

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afin, notamment, de prEvenir les alterations de l'architecture osseuse liEes h la perte osseuse rapide durant cette pEriode. Le traitement pourrait ensuite ~tre secondairement repris tardivement chez les femmes h risque afin notamment de prEvenir les fractures de I'ESF en utilisant un schema adaptE ~ l'fige des patientes [4]. D ' u n strict point de vue rhumatologique, la durEe totale du traitement devrait ~tre la plus prolongEe possible, ce qui parait bien 6videmment difficile compte tenu alors de la discrete augmentation du risque de nEoplasme mammaire. IndEpendamment du bEnEfice osseux, un faisceau d'arguments plaide en faveur de l'intEr& du THS (qui reste confirmer) dans la prevention de la pathologie cardiovasculaire et de la maladie d'Alzheimer. Plus concr~tement et comme l'a soulignE Egalement Gompel, l'amElioration de la qualitE de vie sous THS est aussi un ElEment important ~t prendre en compte. Le SERM ideal, tel que dEfini prEcEdemment, lorsqu'il sera ~ notre disposition, pourra certainement avantageusement remplacer les estrog~nes classiques.

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B. Cortet, C. Roux

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