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État actuel de la préparation et de l'utilisation des fractions anti-hémophiliques en France
Transfusion. T. IX. N ° 3. - - 1966
237
Etat actuel de la prgparation et de l'utili, sation des fractions anti-hgmophiliques en France (Leur utilisation dans la chirurgie chez l'h6mophile) p a r D. MI~,NA'CHI~,, F. J O S S O , M. S T E I N B U C t t e t J. P. S O U L I E R *
Depuis quelques ann6es, le Centre N a t i o n a l d e T r a n s f u s i o n Sanguine s'est fix6 p o u r objectif la p r 6 p a r a t i o n fi p a r t i r du p l a s m a h u m a i n de f r a c t i o n s coagulantes h usage th6rapeutique. A b s t r a c t i o n faite d u fibrinog6ne, deux f r a c t i o n s coagulantes sont a c t u e l l e m e n t p r 6 p a r 6 e s de fagon r6guli6re : le P.P.S.B. et la f r a c t i o n a n t i - h 6 m o p h i l i q u e A. La f r a c t i o n P.P.S.B. a v u l e j o u r d6s 1959. Elle contient, sous f o r m e concentr6e, 4 p r o t 6 i n e s p l a s m a t i q u e s de la coagulation : la p r o t h r o m b i n e (F. I D , la p r o c o n v e r t i n e (F. VII), le f a c t e u r Stuart (F. X) et le f a c t e u r a n t i - h 6 m o p h i l i q u e B (F. IX). Le Centre N a t i o n a l de T r a n s f u s i o n Sanguine est a c t u e l l e m e n t e n c o r e le seul c e n t r e dans le Monde qui metre une telle f r a c t i o n ~ la d i s p o s i t i o n d u p r a t i c i e n . Les i n d i c a t i o n s du P.P.S.B. sont multiples. Nous ne nous a t t a c h e r o n s ici qu'h son u t i l i s a t i o n chez l ' h 6 m o p h i l e B. L a f r a c t i o n I-A n'est p r 6 p a r 6 e au Centre N a t i o n a l de T r a n s f u s i o n Sanguine, selon la t e c h n i q u e de Blomb~ick, que d e p u i s 1963. Elle n ' a qu'une settle i n d i c a t i o n t h 6 r a p e u t i q u e : celle du t r a i t e m e n t substitutif d u d6fieit en f a c t e u r VIII, f a c t e u r a n t i - h 6 m o p h i l i q u e A, que se p a r t a g e n t l ' h 6 m o p h i l i e classique, l ' h 6 m o p h i l i e att6nu6e et, dan.s l'6tat actuel de nos c o n n a i s s a n c e s , la m a l a d i e de W i l l e b r a n d .
PrSp,aration 1) P.P.S.B. Si l'on 61imine le pr61~vement sur r~sine ~changeuse d'ions, p e u pratique, le c h o i x de l ' a n t i c o a g u l a n t tt u t i l i s e r est limit6 h I'E.D.T.A. (le citrate s ' o p p o s e en effet tt l ' a d s o r p t i o n p a r le p h o s p h a t e t r i c a l c i q u e des fac* C e n t r e N a t i o n a l de T r a n s f u s i o n S a n g u i n e , P a r i s .
SOCII~TI~ NATIONALE
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tenrs int6ress6s). Le sang peut ~tre utilis6 p e n d a n t u n d61ai de 3 h 4 jours et la dur6e de f a b r i c a t i o n peut s'6taler sur u n temps r e l a t i v e m e n t long : 48 heures. Ces deux particularit~s ont l'avantage de p e r m e t t r e de traiter de g r a n d s volumes de plasma : 80 A 140 litres selon les disponibilit6s. La p r 6 p a r a t i o n comporte p l u s i e u r s ~tapes que r o n peut sch6matiser ainsi : 1 ° A d s o r p t i o n du p l a s m a p a r le phosphate tricalcique 16ger Baker. (0,5 p. 100) 2 ° E l u t i o n p a r le citrate de soude 0,18 M ,des facteurs de coagulation adsorb6s. 5 ° Purification partielle p a r u n e double p r 6 c i p i t a t i o n alcooliqne. 4 ° C o n c e n t r a t i o n du p r o d u i t final p a r la remise en solution du pr~cipit6 dans u n volume de 80 h 100 fois m o i n d r e que le volume d u plasma initial. Apr6s filtration st6rile sur Millipore, le p r o d u i t est r6parti en flacons c o n t e n a n t 10 ml de fraction qui est ,soumise h la l y o p h i l i s a t i o n . 2) FRACTIONI-A. L'anticoagulant utilis6 pour recueillir ]e sang est I'A.C.D., ce qui par cons6quent ne pose aucun probl6me particulier de coIlecte. Par contre, la double n6cessit6 d'utiliser 'du sang frais et de terminer le fraetionnement rapidement (7 heures) a pour effet :de limiter consid6rablement le volume de plasma que l'on est susceptible de traiter h la tots. Actue]lement, celui-ci se limite h 12 ou 15 litres. Des pools plus importants pr6senteraient d'ail]eurs l'inconv6nientde favoriser la transmission d'h6patire h virus, toujours ~ craindre avec la fraction I. La pr6paration comporte p]usieurs 6tapes : 1°) Pr6cipitation alcoolique. 2 °) Deux lavages - extraction du pr6cipit~ par une solution de glycine-citrate-alcool. 3°) Remise en solution du pr6cipit6 dans un volume 10 fois moindre que le volume initial. Apr6s filtration sur Mil]ipore, le produit est r~parti en volume de I00 ml de fraction par flacon, et la fraction I-A est lyophilis6e. Le plasma ayant servi aussi bien h ]a pr6paration de la fraction I-A qu'h ceIle du P.P.S.B. poursuit ensuite la chalne cla.ssique du fractionnement. Avant d'6tre livr6 aux p r a t i c i e n s , c h a c u n des lots de f r a c t i o n I-A et de P.P.S.B. est soumis h c e r t a i n s contrSles : contrSle de st6rilit6, contrSle de l'absence de p o u v o i r pyrog6ne 'chez r a n i m a l , contrSle de r a b sence d'activit6 t h r o m b i n e p o u r le P.P.S.B. L'activit6 coagulante est .d~termin6e i n vitro p o u r c h a c u n des facteurs et exprim6e en 6quivalence de p l a s m a frais n o r m a l . L'activit6 en facteur IX du P.P.S.B. est, en m o y e n n e , 22 fois plus i m p o r t a n t e que celle d ' u n m~me volume de p l a s m a frais, c ' e s t - ~ d i r e que 10 ml de P.P.S.B. 6quivalent h 220 ml de plasma ; l'activit6 en facteur VIII de la fraction I-A est en m o y e n n e 4,5 fois plus i m p o r t a n t e avec des valeurs extremes de
DE TRANSFUSION SANGUINE
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3 ~ 8 ; 100 ml ,de f r a c t i o n I-A 6 q u i v a l e n t h 300 h 800 ml de plasma frais selon les lots.
Etat actuel de la production Les b e s o in s i m p o r t a n t s en f r a c ti o n s coagulantes ont entrain6 la n6eessit6 d ' a u g m e n t e r r a p i d e m e n t l e u r p r o d u c t i o n . P o u r le P.P.S.B., la p r o d u c t i o n qui 6tait de 282 doses en 1961 a atteint, en 1965, 5.092 ,doses d e 10 ml p r o v e n a n t de 4.073 litres d e plasma. Cette quantit6 ne nous p e r m e t pas e n c o r e ,de r 6 p o n d r e totalement aux demandes qui nous p a r v i e n n e n I h la fois de la F r a n c e et de l ' E t r a n g e r . P o u r la f r a c t i o n I-A, les d e m a n d e s exc6dent e n c o r e l a r g e m e n t la fabrication qui p o u r t a n t suit une a s c en si o n tr6s n e t t e : 887 doses de 100 ml en 1965 c o n t r e 337 doses en 1963. Actuellement, le s e r v i c e du f r a c t i o n n e m e n t p r 6 p a r e 2 lots p a r semaine de c h a c u n e des 2 fractions.
Utilisation des fractions anti-h6mophiliques Nous nous l i m i t e r o n s ici au t r a i t e m e n t substitutif d u d6ficit en facteurs a n t i - h 6 m o p h i l i q u e s A ou B. Les f r a c t i o n s ~ activit6s a n t i - h 6 m o p h i l i q n e autorisent, gr~ce ~ un t r a i t e m e n t substitutif bien conduit, l'acte c h i r u r g i c a l chez l ' h 6 m o p h i l e . La e h i r u r g i e chez l ' h 6 m o p h i l e est possible sans c o m p l i c a t i o n h 6 m o r r a gique, sous r6serve d e r e s p e c t e r de fagon ab'solue les deux c o n d i t i o n s suivantes : 1 ° O b t e n i r chez te malade un taux de f act eu r a n t i - h 6 m o p h i l i q u e eirculant assez 61ev6 p o u r a s s u r e r l'h6mostase (de l ' o r d r e de 30 %). 2 ° M a i n t e n i r ce taux p e n d a n t un temps suffisammenI long, jusqu'$ ce que la c i e a t r i s a t i o n locale soit c o m p l 6 t e m e n t achev6e. De telles c o n d i t i o n s ne p e u v e n t O r e obtenues avec du p l a s m a et encore m o i n s avec du sang total en r a i s o n de l'in6vitable s u r c h a r g e circulatoire p r o v o q u 6 e p a r 1'importance du volume h injecter.
TABLEAUI Utilisation de la Jraction I-A en chirurgie
INTERVENTIONS
~BRE
~-IEMoPHILIE CLASSIQUE
F. VIII < 1%
Abdominales . . . . . . . . . . . . Orthop6diques . . . . . . . . . . Diverses . . . . . . . . . . . . . . . .
Total . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
HI~VIOPHILIE MALADIE DE << MODEREE >> WILLEBRAND
F. VIII 1 h5%
F. VIII lh2%
2
19
11
SOCI~TI] NATIONALE
240 TABLEAUII
Chirurgie chez i'hdmophile (Hdmophilie A : F. VHI < 1 % )
OBs.
POIDS
en kg
INTERVENTION
DUR~E TRAITEMENT
en jours
A.S.
32 30
G.L.
23
J.C.
47
P.C.
~.L.
(1) S.V. P.B.
LN. (2)
35,5 39,3 25 72
X.L.
G.R. G.R.
70 70
Panaris du pouce Allongement d'Achille Ablation de polype sigmo'idien Lib6ration du m6dian Allongement d'Aehitle Arthrod~se tibio-tarsiene Appendicectomie Gastroent6rostomie Fistulisation seconclaire N6phrectomie Lib6ration du S.P.E. Ost6osynth~se f6murale
F.I-A 2NBRE FLACONS
F.I-A t EQUIV. I PLASMA
APPORT TOTAL EQUIV. PLASMA
en litres
en litres
7 14
3 17
2,400 10,710
3,300 10,710
13
15
10,350
13,500
16
21
12,950
14,375
23
24
14,950
19,990
22
25
14,950
19,525
10 31
11 98
5,420 42,570
7,100 56,170
16 13 21
10 16 34
4,625 8,160
6,590 12,760 23,610
17,41o
(1) Le m a l a d e a p r 6 s e n t 6 u n c h o c h 6 m o l y t i q u e (ict~re, a n 6 m i e , r 6 t i c u l o e y t o s e ) e n c o u r s de t r a i t e m e n t , & l ' e x c l u s i o n de t o n t o t r a n s f u s i o n d e s a n g . U n m o i s p l u s l a r d , d 6 c o u v e r t e d ' u n a n t i c o a g u l a n t c i r c u l a n t a n t i - F . V I I I . L ' i n t e r v e n t i o n s ' e s t p a s s 6 e el1 fin 1963 el, r 6 c e m m e n t , n o u s a v o n s r e v u le m a t a d e q u i p r 6 s e n t e t o u j o u r s u n a n t i c o a g u lant circulant mats beaucoup plus mod6r& (2) G a s t r e c t o m i e p o u r p e r f o r a t i o n s d u d u o d 6 n u m . F i s t u l a t i o n s e c o n d a i r e a v e c m i s e e n p l a c e d ' u n d r a i n . H 6 m o r r a g i e p a r le d r a i n q u i n e p o u v a i t ~tre contrSl~e q u e p a r l ' i n j e c t i o n de f r a c t i o n I - A p o u r o b t e n i r u n t a u x ~ 30 %.
Quel que soit le confort relatif apport6 p a r l ' u t i l i s a t i o n des fractions, il n ' e n reste pas m o i n s vrai que de telles i n t e r v e n t i o n s ne s a u r a i e n t ~tre r a i s o n n a b l e m e n t e n t r e p r i s e s q u ' e n m i l i e u sp6cialis6 avec la possibilit6 de contr61er b i o l o g i q u e m e n t les r6sultats obtenus. Les quantit6s de fractions ~ i n j e c t e r v a r i e n t en f o n c t i o n ,du volume p'lasmatique du r e c e v e u r et de l'activit6 de la fraction. La dur6e de vie de ces facteurs d 6 t e r m i n e h quel r y t h m e d o i v e n t ~tre r~p~t6es les injections afin que le taux du facteur c i r c u l a n t n e soit jamais i n f 6 r i e u r celui que l'on sait n~cessaire au m a i n t i e n de l'h6mostase. I1 importe, p a r cons6quent, de p r e n d r e en c o n s i d 6 r a t i o n que la p6riode de d6croissance du facteur IX est de 22 h 24 heures, celle du facteur VIII n ' 6 t a n t que de 15 h 17 heures. Ces donn~es n ' o n t de valeur que chez le sujet en 6quilibre m6labolique et sans d 6 p e r d i t i o n s a n g u i n e ; l ' a u g m e n t a t i o n d u catabolisme
DE TRANSFUSION SANGUINE
241 TABLEAU III
Chirurgie chez rh$mophile (H$mophilie A <>: F. VIII ~ 5 %)
DUR~E ORS
)OIDS
n kg
Y.L. C.G.
33,5 7 58 5O
X°O.
60
L°C.
J.M.
(1) F.B.
60
APPORT TOTAL EQUIV. PLASMA
TRAITEMENT en jours
F.I-A
EQuiv.
NBRE FLACONS
en litres
Plastie paupi~re Bee de libvre Appendicectomie Gastrectomie totale Arthrod~se tibio-tarsienne
11 9 10 14
11 9 12 20
7,060 3,509 7,530 12,000
7,520 3,590 11,130 17,600
15
12
7,600
13,520
1) Pylorotomie 2) Spl6neetomie
23
34
19,340
28,640
INTERVENTION
PLASMA
en litres
.(1) Cette o b s e r v a t i o n c o n c e r n e u n j e u n e h o m m e de 22 a n s h o s p i t a l i s d p o u r des h d m a t d m 6 s e s h r d p d t i t i o n , p o r t e u r d ' u n e s p l d n o m 6 g a l i e c o n n u e d e p u i s 10 a n s . L a r a d i o g r a p h i e d e l ' e s t o m a c p a r a i t n o r m a l e . On p r a t i q u e u n e s p l 6 n o p o r t o g r a p h i e q u i est n o r m a l e d g a l e m e n t . On effectue d e u x j o u r s a p r ~ s u n e l a p a r o t o m i e e x p l o r a t r i c e , et la d d c o u v e r t e d ' u n ulc~re d u o d d n a l est s a n c t i o n n d e p a r u n e p y l o r o p l a s t i e . 12 h e u r e s p l u s t a r d , o n est oblig6 de r d i n t e r v e n i r p o u r p r a t i q u e r u n e s p l d n e c t o m i e p o u r r u p t u r e de l a r a t e . N o t e : m e l a e n a a u 6e j o u r : le f a c t e u r VIII est ~t u n t a u x l i m i t e de 15 %.
TABLEAU I V
Chirurgie darts la maladie de IViUebrand (F. VIII ---~ 2 %)
OBS
POIDS
en kg
R°B.
62
G.B.
63
INTERVENTION
Ligature des trompes Ablation kyste ovarien
DUR~E ~RAITEMENT en jours
F.I-A •BRE
F.I-A EQUIV. PLASMA
APPORT TOTAL EQUIV. PLASMA
FLACONS
en litres
9
12
7,140
10,265
10
21
11,130
12,130
en ]itres
d a n s la p 6 r i o d e p o s t - o p 6 r a t o i r e r 6 d u i t de 10 h 20 % ces d e m i - v i e s . D a n s t o u s l e s cas, il i m p o r t e d e s ' a s s u r e r a v a n t 1 ' i n t e r v e n t i o n q u e le m a l a d e n ' a p a s d ' a n t i c o a g u l a n t c i r c u l a n t .
SOCIf~TE NATIONALE
242 UTILISATION DE LA FRACTION I-A EN CHmUBGIE.
Nous avons rassembl6 19 observations (tableau I) de malades qui ont 6t6 op6r6s h Paris sous f r a c t i o n I-A. Les p r i n c i p a l e s donn6es concern a n t c h a c u n e de ces o b s e r v a t i o n s font l'objet ,des tableaux II, III et IV. Si quelques-uns de ces mala,des n ' o n t re~u p o u r tout t r a i t e m e n t substitutif que de la fraction a n t i - h 6 m o p h i l i q u e la p l u p a r t , p o u r des r a i s o n s surtout d'6conomie, ont re~u u n a p p o r t s u p p l 6 m e n t a i r e de plasma, ou de sang total s'il existait une an6mie h corriger. De l ' a n a l y s e de ces observations, ressortent les points suivants : 1 °) La dur6e du t r a i t e m e n t substitutif est variable, elle est fonction ,du type de l ' i n t e r v e n t i o n , des c o n d i t i o n s de l'h6mostase locale et des c o m p l i c a t i o n s post-op6ratoires 6ventuelles n o n li6es h l'h6mophilie. Mats elle est toujours longue. Les chiffres extremes sont de 7 jours et ~de 31 jours. P o u r une i n t e r v e n t i o n c h i r u r g i c a l e n o n compliqu6e, la dur6e m o y e n n e du t r a i t e m e n t substitutif peut ~tre estim~e a c t u e l l e m e n t Lde 10 jours h 14 jours h p a r t i r de l ' i n t e r v e n t i o n . 2 °) La q u a n t i t 6 q u o t i d i e n n e de facteur VIII inject~ sous forme de fraction, de plasma, ou de sang varie avec le poids du malade, mais tr~s p e u en f o n c t i o n .du type ,de l ' i n t e r v e n t i o n , puisqu'elle est calcul~e pour que, dans t o u s l e s cas, le taux du facteur ne deseende pas au-dessous de 30 % en m o y e n n e . E n pratique, la quantit~ de faeteur VIII h apporter, exprim6e en ~quioalenl de plasma frais, peut ~tre estim~e ~ 35 40 m l / k g / j o u r . 3 °) Le fail qu'il s'agisse d ' u n e h ~ m o p h i l i e dite classique ou d ' u n e h~mophilie << att~nu~e >> (taux de facteur VIII c o m p r i s entre 1 et 5 %) n e modifie e n r i e n les d o n n ~ e s du t r a i t e m e n t . P o u r u n e i n t e r v e n t i o n td~termin~e, la duroc et l ' i m p o r t a n c e du t r a i t e m e n t d o i v e n t 8tre les mSmes. 4 °) Deux cas de m a l a d i e de VCillebrand ont ~t6 traitSs eomme des h~mophiles (tableau IV). I1 est a p p a r u chez ces malades que, conform~ment aux donn~es exp~rimentales, les taux 'de facteur VIII c i r c u l a n t obtenus en cours de t r a i t e m e n t sont sup~rieurs h ceux pr~vus p a r le caleul, et il serait peut-Stre possible de r~duire quelque peu les doses sans inconvenient. UTILISATION DU P.P.S.B. ~N CHIBURGIE CHEZ L'HI~VIOPHILE B.
Nous avons r ~ u n i 5 o b s e r v a t i o n s d ' h ~ m o p h i l e s B operas sous fraction P.P.S.B. I1 s'agit dans 2 cas d ' h ~ m o p h i l i e att~nu~e (tableau V). La c o n d u i t e t h ~ r a p e u t i q u e est e x a c t e m e n t la mSme chez l ' h ~ m o p h i l e B que chez l ' h ~ m o p h i l e A en t e n a n t compte d u fait que la demi-vie du facteur IX est l~g~rement plus longue que celle du facteur VIII. La dose q u o t i d i e n n e exprim~e en ~quivalent de plasma n o r m a l est done l~g~rem e n t i n f ~ r i e u r e : 25 m l / k g / j o u r en m o y e n n e . Dans la totalit~ de ces 24 o b s e r v a t i o n s ,de c h i r u r g i e chez r h ~ m o p h i l e , ']es suites op~ratoires ont ~t~ satisfaisantes. I1 n ' a ~t~ observ~ a u c u n e h~morragie sauf chez 2 h~mophiles p a r suite d ' u n r e l ~ c h e m e n t trop pr~coee d u traitement. Dans ces deux cas l'h~mostase fur obtenue p a r u n renforcem e a t d u t r a i t e m e n t substitutif et p a r sa p r o l o n g a t i o n .
DE TRANSFUSION SANGUINE
243 TABLEAU V
Chirurgie chez l'hdmophile B
CAs
A6E OU POIDS
1.
25 arts !
2.
28 anl
3.
41 KS
4.
58 K~
5.
30 K~
F. IX I
15 %
INTERVENTION
Allongement d'Achille 1 % Altongement d'Achille % Ablation sequestre 15 % Gastrectomie 1 % Rectotomle Laparatomie Lomboto. mie
P.P.S.B. EQuiv.
AFPORT
I)UR~E TRAITEMENT en j o u r s
P.P.S.B. NIIRE
7
48
9,540
9,540
13
58
11,700
14,950
8
49
9,850
13,150
14
76
13,920
14,820
30
83
16,840
18,640
FLACONS
PLASMA
en litres
TOTAL EQuiv. PLASMA
en litres
UTILISATION DES FRACTIONS CHEZ L'HI~MOPHILE EN DEtIORS DE L& CHIRURGIE
En d e h o r s de la c h i r u r g i e , l ' u t i l i s a t i o n d e s f r a c t i o n s co agulantes d o i t 8tre r~serv6e, p o u r d e s r a i s o n s d'~conomie, h des i n d i c a t i o n s limit6es : les a c c i d e n t s h 6 m o r r a g i q u e s dont la gravit6 i m m 6 d i a t e n6cessite d ' o b t e n i r r a p i d e m e n t p u i s de m a i n t e n i r un t a u x 61ev6 de f a c t e u r a n t i - h 6 m o p h i l i q u e . 1°) H ~ m o r r a g i e s a b o n d a n t e s i n a c c e s s i b l e s ~ l'h6mostase locale : hem o r r a g i e s digestives, h ~ m o r r a g i e s i n t r a et r~tro-p6riton6ales, h~matomes extensif.., etc. 2 °) H ~ m o r r a g i e s d a n g e r e u s e s p a r l e n r si6ge : h 6 m o r r a g i e s c~r6brom6ning~es, h~matomes des cavit6s faciales et d u cou, h6matomes compressifs des m e m b r e s . 3 °) A titre p r 6 v e n t i f lors de t r a u m a t i s m e s i m p o r t a n t s , crfiniens en particulier.
R~sum6
Nous avons r a p p e l 6 le m o d e .de p r e p a r a t i o n de la p r o d u c t i o n d e f r a c t i o n s dites ~ coagulantes p h i l i q u e A (Fr. I-A) et fraction a n t i h 6 m o p h i l i q u e tats obtenus chez 17 h~mophiles A, 2 m a l a d i e s de
et l ' a m p l e u r c r o i s s a n t e >> : f r a c t i o n anti-h6moB (P.P.S.B.). Les r~sulW i l l e b r a n d et 5 h~mo-
244
SOCII~T~ NATIONALE
p h i l e s B s o u m i s h d e s i n t e r v e n t i o n s c h i r u r g i c a l e s s o n t a n a l y s 6 s . D a n s la t o t a l i t 6 d e s cas, l ' i n t e r v e n t i o n et l e s s u i t e s o p 6 r a t o i r e s se s o n t ~d6roul6es sans complications h6morragiques. Nous remcrcions tr6s vivement MM. D. ALAGILLE,F. ~OCTON et coll. Jean BERNARD,Y. SULTAN,~I. J. LA~RIEU et coll., E. A. LOELIGER eg coil, (Pays-has), M. S A M ~ et coll. F. SIcuIEn et coll. qui ont bien voulu nous communiquer tes observations de leurs malades et nous ont autoris~s /t publier les r6su~ltats obtenus apr~s injection de ~ractions <~ coagulantes 7>.
237
Etat actuel de la prgparation et de l'utili, sation des fractions anti-hgmophiliques en France (Leur utilisation dans la chirurgie chez l'h6mophile) p a r D. MI~,NA'CHI~,, F. J O S S O , M. S T E I N B U C t t e t J. P. S O U L I E R *
Depuis quelques ann6es, le Centre N a t i o n a l d e T r a n s f u s i o n Sanguine s'est fix6 p o u r objectif la p r 6 p a r a t i o n fi p a r t i r du p l a s m a h u m a i n de f r a c t i o n s coagulantes h usage th6rapeutique. A b s t r a c t i o n faite d u fibrinog6ne, deux f r a c t i o n s coagulantes sont a c t u e l l e m e n t p r 6 p a r 6 e s de fagon r6guli6re : le P.P.S.B. et la f r a c t i o n a n t i - h 6 m o p h i l i q u e A. La f r a c t i o n P.P.S.B. a v u l e j o u r d6s 1959. Elle contient, sous f o r m e concentr6e, 4 p r o t 6 i n e s p l a s m a t i q u e s de la coagulation : la p r o t h r o m b i n e (F. I D , la p r o c o n v e r t i n e (F. VII), le f a c t e u r Stuart (F. X) et le f a c t e u r a n t i - h 6 m o p h i l i q u e B (F. IX). Le Centre N a t i o n a l de T r a n s f u s i o n Sanguine est a c t u e l l e m e n t e n c o r e le seul c e n t r e dans le Monde qui metre une telle f r a c t i o n ~ la d i s p o s i t i o n d u p r a t i c i e n . Les i n d i c a t i o n s du P.P.S.B. sont multiples. Nous ne nous a t t a c h e r o n s ici qu'h son u t i l i s a t i o n chez l ' h 6 m o p h i l e B. L a f r a c t i o n I-A n'est p r 6 p a r 6 e au Centre N a t i o n a l de T r a n s f u s i o n Sanguine, selon la t e c h n i q u e de Blomb~ick, que d e p u i s 1963. Elle n ' a qu'une settle i n d i c a t i o n t h 6 r a p e u t i q u e : celle du t r a i t e m e n t substitutif d u d6fieit en f a c t e u r VIII, f a c t e u r a n t i - h 6 m o p h i l i q u e A, que se p a r t a g e n t l ' h 6 m o p h i l i e classique, l ' h 6 m o p h i l i e att6nu6e et, dan.s l'6tat actuel de nos c o n n a i s s a n c e s , la m a l a d i e de W i l l e b r a n d .
PrSp,aration 1) P.P.S.B. Si l'on 61imine le pr61~vement sur r~sine ~changeuse d'ions, p e u pratique, le c h o i x de l ' a n t i c o a g u l a n t tt u t i l i s e r est limit6 h I'E.D.T.A. (le citrate s ' o p p o s e en effet tt l ' a d s o r p t i o n p a r le p h o s p h a t e t r i c a l c i q u e des fac* C e n t r e N a t i o n a l de T r a n s f u s i o n S a n g u i n e , P a r i s .
SOCII~TI~ NATIONALE
238
tenrs int6ress6s). Le sang peut ~tre utilis6 p e n d a n t u n d61ai de 3 h 4 jours et la dur6e de f a b r i c a t i o n peut s'6taler sur u n temps r e l a t i v e m e n t long : 48 heures. Ces deux particularit~s ont l'avantage de p e r m e t t r e de traiter de g r a n d s volumes de plasma : 80 A 140 litres selon les disponibilit6s. La p r 6 p a r a t i o n comporte p l u s i e u r s ~tapes que r o n peut sch6matiser ainsi : 1 ° A d s o r p t i o n du p l a s m a p a r le phosphate tricalcique 16ger Baker. (0,5 p. 100) 2 ° E l u t i o n p a r le citrate de soude 0,18 M ,des facteurs de coagulation adsorb6s. 5 ° Purification partielle p a r u n e double p r 6 c i p i t a t i o n alcooliqne. 4 ° C o n c e n t r a t i o n du p r o d u i t final p a r la remise en solution du pr~cipit6 dans u n volume de 80 h 100 fois m o i n d r e que le volume d u plasma initial. Apr6s filtration st6rile sur Millipore, le p r o d u i t est r6parti en flacons c o n t e n a n t 10 ml de fraction qui est ,soumise h la l y o p h i l i s a t i o n . 2) FRACTIONI-A. L'anticoagulant utilis6 pour recueillir ]e sang est I'A.C.D., ce qui par cons6quent ne pose aucun probl6me particulier de coIlecte. Par contre, la double n6cessit6 d'utiliser 'du sang frais et de terminer le fraetionnement rapidement (7 heures) a pour effet :de limiter consid6rablement le volume de plasma que l'on est susceptible de traiter h la tots. Actue]lement, celui-ci se limite h 12 ou 15 litres. Des pools plus importants pr6senteraient d'ail]eurs l'inconv6nientde favoriser la transmission d'h6patire h virus, toujours ~ craindre avec la fraction I. La pr6paration comporte p]usieurs 6tapes : 1°) Pr6cipitation alcoolique. 2 °) Deux lavages - extraction du pr6cipit~ par une solution de glycine-citrate-alcool. 3°) Remise en solution du pr6cipit6 dans un volume 10 fois moindre que le volume initial. Apr6s filtration sur Mil]ipore, le produit est r~parti en volume de I00 ml de fraction par flacon, et la fraction I-A est lyophilis6e. Le plasma ayant servi aussi bien h ]a pr6paration de la fraction I-A qu'h ceIle du P.P.S.B. poursuit ensuite la chalne cla.ssique du fractionnement. Avant d'6tre livr6 aux p r a t i c i e n s , c h a c u n des lots de f r a c t i o n I-A et de P.P.S.B. est soumis h c e r t a i n s contrSles : contrSle de st6rilit6, contrSle de l'absence de p o u v o i r pyrog6ne 'chez r a n i m a l , contrSle de r a b sence d'activit6 t h r o m b i n e p o u r le P.P.S.B. L'activit6 coagulante est .d~termin6e i n vitro p o u r c h a c u n des facteurs et exprim6e en 6quivalence de p l a s m a frais n o r m a l . L'activit6 en facteur IX du P.P.S.B. est, en m o y e n n e , 22 fois plus i m p o r t a n t e que celle d ' u n m~me volume de p l a s m a frais, c ' e s t - ~ d i r e que 10 ml de P.P.S.B. 6quivalent h 220 ml de plasma ; l'activit6 en facteur VIII de la fraction I-A est en m o y e n n e 4,5 fois plus i m p o r t a n t e avec des valeurs extremes de
DE TRANSFUSION SANGUINE
239
3 ~ 8 ; 100 ml ,de f r a c t i o n I-A 6 q u i v a l e n t h 300 h 800 ml de plasma frais selon les lots.
Etat actuel de la production Les b e s o in s i m p o r t a n t s en f r a c ti o n s coagulantes ont entrain6 la n6eessit6 d ' a u g m e n t e r r a p i d e m e n t l e u r p r o d u c t i o n . P o u r le P.P.S.B., la p r o d u c t i o n qui 6tait de 282 doses en 1961 a atteint, en 1965, 5.092 ,doses d e 10 ml p r o v e n a n t de 4.073 litres d e plasma. Cette quantit6 ne nous p e r m e t pas e n c o r e ,de r 6 p o n d r e totalement aux demandes qui nous p a r v i e n n e n I h la fois de la F r a n c e et de l ' E t r a n g e r . P o u r la f r a c t i o n I-A, les d e m a n d e s exc6dent e n c o r e l a r g e m e n t la fabrication qui p o u r t a n t suit une a s c en si o n tr6s n e t t e : 887 doses de 100 ml en 1965 c o n t r e 337 doses en 1963. Actuellement, le s e r v i c e du f r a c t i o n n e m e n t p r 6 p a r e 2 lots p a r semaine de c h a c u n e des 2 fractions.
Utilisation des fractions anti-h6mophiliques Nous nous l i m i t e r o n s ici au t r a i t e m e n t substitutif d u d6ficit en facteurs a n t i - h 6 m o p h i l i q u e s A ou B. Les f r a c t i o n s ~ activit6s a n t i - h 6 m o p h i l i q n e autorisent, gr~ce ~ un t r a i t e m e n t substitutif bien conduit, l'acte c h i r u r g i c a l chez l ' h 6 m o p h i l e . La e h i r u r g i e chez l ' h 6 m o p h i l e est possible sans c o m p l i c a t i o n h 6 m o r r a gique, sous r6serve d e r e s p e c t e r de fagon ab'solue les deux c o n d i t i o n s suivantes : 1 ° O b t e n i r chez te malade un taux de f act eu r a n t i - h 6 m o p h i l i q u e eirculant assez 61ev6 p o u r a s s u r e r l'h6mostase (de l ' o r d r e de 30 %). 2 ° M a i n t e n i r ce taux p e n d a n t un temps suffisammenI long, jusqu'$ ce que la c i e a t r i s a t i o n locale soit c o m p l 6 t e m e n t achev6e. De telles c o n d i t i o n s ne p e u v e n t O r e obtenues avec du p l a s m a et encore m o i n s avec du sang total en r a i s o n de l'in6vitable s u r c h a r g e circulatoire p r o v o q u 6 e p a r 1'importance du volume h injecter.
TABLEAUI Utilisation de la Jraction I-A en chirurgie
INTERVENTIONS
~BRE
~-IEMoPHILIE CLASSIQUE
F. VIII < 1%
Abdominales . . . . . . . . . . . . Orthop6diques . . . . . . . . . . Diverses . . . . . . . . . . . . . . . .
Total . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
HI~VIOPHILIE MALADIE DE << MODEREE >> WILLEBRAND
F. VIII 1 h5%
F. VIII lh2%
2
19
11
SOCI~TI] NATIONALE
240 TABLEAUII
Chirurgie chez i'hdmophile (Hdmophilie A : F. VHI < 1 % )
OBs.
POIDS
en kg
INTERVENTION
DUR~E TRAITEMENT
en jours
A.S.
32 30
G.L.
23
J.C.
47
P.C.
~.L.
(1) S.V. P.B.
LN. (2)
35,5 39,3 25 72
X.L.
G.R. G.R.
70 70
Panaris du pouce Allongement d'Achille Ablation de polype sigmo'idien Lib6ration du m6dian Allongement d'Aehitle Arthrod~se tibio-tarsiene Appendicectomie Gastroent6rostomie Fistulisation seconclaire N6phrectomie Lib6ration du S.P.E. Ost6osynth~se f6murale
F.I-A 2NBRE FLACONS
F.I-A t EQUIV. I PLASMA
APPORT TOTAL EQUIV. PLASMA
en litres
en litres
7 14
3 17
2,400 10,710
3,300 10,710
13
15
10,350
13,500
16
21
12,950
14,375
23
24
14,950
19,990
22
25
14,950
19,525
10 31
11 98
5,420 42,570
7,100 56,170
16 13 21
10 16 34
4,625 8,160
6,590 12,760 23,610
17,41o
(1) Le m a l a d e a p r 6 s e n t 6 u n c h o c h 6 m o l y t i q u e (ict~re, a n 6 m i e , r 6 t i c u l o e y t o s e ) e n c o u r s de t r a i t e m e n t , & l ' e x c l u s i o n de t o n t o t r a n s f u s i o n d e s a n g . U n m o i s p l u s l a r d , d 6 c o u v e r t e d ' u n a n t i c o a g u l a n t c i r c u l a n t a n t i - F . V I I I . L ' i n t e r v e n t i o n s ' e s t p a s s 6 e el1 fin 1963 el, r 6 c e m m e n t , n o u s a v o n s r e v u le m a t a d e q u i p r 6 s e n t e t o u j o u r s u n a n t i c o a g u lant circulant mats beaucoup plus mod6r& (2) G a s t r e c t o m i e p o u r p e r f o r a t i o n s d u d u o d 6 n u m . F i s t u l a t i o n s e c o n d a i r e a v e c m i s e e n p l a c e d ' u n d r a i n . H 6 m o r r a g i e p a r le d r a i n q u i n e p o u v a i t ~tre contrSl~e q u e p a r l ' i n j e c t i o n de f r a c t i o n I - A p o u r o b t e n i r u n t a u x ~ 30 %.
Quel que soit le confort relatif apport6 p a r l ' u t i l i s a t i o n des fractions, il n ' e n reste pas m o i n s vrai que de telles i n t e r v e n t i o n s ne s a u r a i e n t ~tre r a i s o n n a b l e m e n t e n t r e p r i s e s q u ' e n m i l i e u sp6cialis6 avec la possibilit6 de contr61er b i o l o g i q u e m e n t les r6sultats obtenus. Les quantit6s de fractions ~ i n j e c t e r v a r i e n t en f o n c t i o n ,du volume p'lasmatique du r e c e v e u r et de l'activit6 de la fraction. La dur6e de vie de ces facteurs d 6 t e r m i n e h quel r y t h m e d o i v e n t ~tre r~p~t6es les injections afin que le taux du facteur c i r c u l a n t n e soit jamais i n f 6 r i e u r celui que l'on sait n~cessaire au m a i n t i e n de l'h6mostase. I1 importe, p a r cons6quent, de p r e n d r e en c o n s i d 6 r a t i o n que la p6riode de d6croissance du facteur IX est de 22 h 24 heures, celle du facteur VIII n ' 6 t a n t que de 15 h 17 heures. Ces donn~es n ' o n t de valeur que chez le sujet en 6quilibre m6labolique et sans d 6 p e r d i t i o n s a n g u i n e ; l ' a u g m e n t a t i o n d u catabolisme
DE TRANSFUSION SANGUINE
241 TABLEAU III
Chirurgie chez rh$mophile (H$mophilie A <
DUR~E ORS
)OIDS
n kg
Y.L. C.G.
33,5 7 58 5O
X°O.
60
L°C.
J.M.
(1) F.B.
60
APPORT TOTAL EQUIV. PLASMA
TRAITEMENT en jours
F.I-A
EQuiv.
NBRE FLACONS
en litres
Plastie paupi~re Bee de libvre Appendicectomie Gastrectomie totale Arthrod~se tibio-tarsienne
11 9 10 14
11 9 12 20
7,060 3,509 7,530 12,000
7,520 3,590 11,130 17,600
15
12
7,600
13,520
1) Pylorotomie 2) Spl6neetomie
23
34
19,340
28,640
INTERVENTION
PLASMA
en litres
.(1) Cette o b s e r v a t i o n c o n c e r n e u n j e u n e h o m m e de 22 a n s h o s p i t a l i s d p o u r des h d m a t d m 6 s e s h r d p d t i t i o n , p o r t e u r d ' u n e s p l d n o m 6 g a l i e c o n n u e d e p u i s 10 a n s . L a r a d i o g r a p h i e d e l ' e s t o m a c p a r a i t n o r m a l e . On p r a t i q u e u n e s p l 6 n o p o r t o g r a p h i e q u i est n o r m a l e d g a l e m e n t . On effectue d e u x j o u r s a p r ~ s u n e l a p a r o t o m i e e x p l o r a t r i c e , et la d d c o u v e r t e d ' u n ulc~re d u o d d n a l est s a n c t i o n n d e p a r u n e p y l o r o p l a s t i e . 12 h e u r e s p l u s t a r d , o n est oblig6 de r d i n t e r v e n i r p o u r p r a t i q u e r u n e s p l d n e c t o m i e p o u r r u p t u r e de l a r a t e . N o t e : m e l a e n a a u 6e j o u r : le f a c t e u r VIII est ~t u n t a u x l i m i t e de 15 %.
TABLEAU I V
Chirurgie darts la maladie de IViUebrand (F. VIII ---~ 2 %)
OBS
POIDS
en kg
R°B.
62
G.B.
63
INTERVENTION
Ligature des trompes Ablation kyste ovarien
DUR~E ~RAITEMENT en jours
F.I-A •BRE
F.I-A EQUIV. PLASMA
APPORT TOTAL EQUIV. PLASMA
FLACONS
en litres
9
12
7,140
10,265
10
21
11,130
12,130
en ]itres
d a n s la p 6 r i o d e p o s t - o p 6 r a t o i r e r 6 d u i t de 10 h 20 % ces d e m i - v i e s . D a n s t o u s l e s cas, il i m p o r t e d e s ' a s s u r e r a v a n t 1 ' i n t e r v e n t i o n q u e le m a l a d e n ' a p a s d ' a n t i c o a g u l a n t c i r c u l a n t .
SOCIf~TE NATIONALE
242 UTILISATION DE LA FRACTION I-A EN CHmUBGIE.
Nous avons rassembl6 19 observations (tableau I) de malades qui ont 6t6 op6r6s h Paris sous f r a c t i o n I-A. Les p r i n c i p a l e s donn6es concern a n t c h a c u n e de ces o b s e r v a t i o n s font l'objet ,des tableaux II, III et IV. Si quelques-uns de ces mala,des n ' o n t re~u p o u r tout t r a i t e m e n t substitutif que de la fraction a n t i - h 6 m o p h i l i q u e la p l u p a r t , p o u r des r a i s o n s surtout d'6conomie, ont re~u u n a p p o r t s u p p l 6 m e n t a i r e de plasma, ou de sang total s'il existait une an6mie h corriger. De l ' a n a l y s e de ces observations, ressortent les points suivants : 1 °) La dur6e du t r a i t e m e n t substitutif est variable, elle est fonction ,du type de l ' i n t e r v e n t i o n , des c o n d i t i o n s de l'h6mostase locale et des c o m p l i c a t i o n s post-op6ratoires 6ventuelles n o n li6es h l'h6mophilie. Mats elle est toujours longue. Les chiffres extremes sont de 7 jours et ~de 31 jours. P o u r une i n t e r v e n t i o n c h i r u r g i c a l e n o n compliqu6e, la dur6e m o y e n n e du t r a i t e m e n t substitutif peut ~tre estim~e a c t u e l l e m e n t Lde 10 jours h 14 jours h p a r t i r de l ' i n t e r v e n t i o n . 2 °) La q u a n t i t 6 q u o t i d i e n n e de facteur VIII inject~ sous forme de fraction, de plasma, ou de sang varie avec le poids du malade, mais tr~s p e u en f o n c t i o n .du type ,de l ' i n t e r v e n t i o n , puisqu'elle est calcul~e pour que, dans t o u s l e s cas, le taux du facteur ne deseende pas au-dessous de 30 % en m o y e n n e . E n pratique, la quantit~ de faeteur VIII h apporter, exprim6e en ~quioalenl de plasma frais, peut ~tre estim~e ~ 35 40 m l / k g / j o u r . 3 °) Le fail qu'il s'agisse d ' u n e h ~ m o p h i l i e dite classique ou d ' u n e h~mophilie << att~nu~e >> (taux de facteur VIII c o m p r i s entre 1 et 5 %) n e modifie e n r i e n les d o n n ~ e s du t r a i t e m e n t . P o u r u n e i n t e r v e n t i o n td~termin~e, la duroc et l ' i m p o r t a n c e du t r a i t e m e n t d o i v e n t 8tre les mSmes. 4 °) Deux cas de m a l a d i e de VCillebrand ont ~t6 traitSs eomme des h~mophiles (tableau IV). I1 est a p p a r u chez ces malades que, conform~ment aux donn~es exp~rimentales, les taux 'de facteur VIII c i r c u l a n t obtenus en cours de t r a i t e m e n t sont sup~rieurs h ceux pr~vus p a r le caleul, et il serait peut-Stre possible de r~duire quelque peu les doses sans inconvenient. UTILISATION DU P.P.S.B. ~N CHIBURGIE CHEZ L'HI~VIOPHILE B.
Nous avons r ~ u n i 5 o b s e r v a t i o n s d ' h ~ m o p h i l e s B operas sous fraction P.P.S.B. I1 s'agit dans 2 cas d ' h ~ m o p h i l i e att~nu~e (tableau V). La c o n d u i t e t h ~ r a p e u t i q u e est e x a c t e m e n t la mSme chez l ' h ~ m o p h i l e B que chez l ' h ~ m o p h i l e A en t e n a n t compte d u fait que la demi-vie du facteur IX est l~g~rement plus longue que celle du facteur VIII. La dose q u o t i d i e n n e exprim~e en ~quivalent de plasma n o r m a l est done l~g~rem e n t i n f ~ r i e u r e : 25 m l / k g / j o u r en m o y e n n e . Dans la totalit~ de ces 24 o b s e r v a t i o n s ,de c h i r u r g i e chez r h ~ m o p h i l e , ']es suites op~ratoires ont ~t~ satisfaisantes. I1 n ' a ~t~ observ~ a u c u n e h~morragie sauf chez 2 h~mophiles p a r suite d ' u n r e l ~ c h e m e n t trop pr~coee d u traitement. Dans ces deux cas l'h~mostase fur obtenue p a r u n renforcem e a t d u t r a i t e m e n t substitutif et p a r sa p r o l o n g a t i o n .
DE TRANSFUSION SANGUINE
243 TABLEAU V
Chirurgie chez l'hdmophile B
CAs
A6E OU POIDS
1.
25 arts !
2.
28 anl
3.
41 KS
4.
58 K~
5.
30 K~
F. IX I
15 %
INTERVENTION
Allongement d'Achille 1 % Altongement d'Achille % Ablation sequestre 15 % Gastrectomie 1 % Rectotomle Laparatomie Lomboto. mie
P.P.S.B. EQuiv.
AFPORT
I)UR~E TRAITEMENT en j o u r s
P.P.S.B. NIIRE
7
48
9,540
9,540
13
58
11,700
14,950
8
49
9,850
13,150
14
76
13,920
14,820
30
83
16,840
18,640
FLACONS
PLASMA
en litres
TOTAL EQuiv. PLASMA
en litres
UTILISATION DES FRACTIONS CHEZ L'HI~MOPHILE EN DEtIORS DE L& CHIRURGIE
En d e h o r s de la c h i r u r g i e , l ' u t i l i s a t i o n d e s f r a c t i o n s co agulantes d o i t 8tre r~serv6e, p o u r d e s r a i s o n s d'~conomie, h des i n d i c a t i o n s limit6es : les a c c i d e n t s h 6 m o r r a g i q u e s dont la gravit6 i m m 6 d i a t e n6cessite d ' o b t e n i r r a p i d e m e n t p u i s de m a i n t e n i r un t a u x 61ev6 de f a c t e u r a n t i - h 6 m o p h i l i q u e . 1°) H ~ m o r r a g i e s a b o n d a n t e s i n a c c e s s i b l e s ~ l'h6mostase locale : hem o r r a g i e s digestives, h ~ m o r r a g i e s i n t r a et r~tro-p6riton6ales, h~matomes extensif.., etc. 2 °) H ~ m o r r a g i e s d a n g e r e u s e s p a r l e n r si6ge : h 6 m o r r a g i e s c~r6brom6ning~es, h~matomes des cavit6s faciales et d u cou, h6matomes compressifs des m e m b r e s . 3 °) A titre p r 6 v e n t i f lors de t r a u m a t i s m e s i m p o r t a n t s , crfiniens en particulier.
R~sum6
Nous avons r a p p e l 6 le m o d e .de p r e p a r a t i o n de la p r o d u c t i o n d e f r a c t i o n s dites ~ coagulantes p h i l i q u e A (Fr. I-A) et fraction a n t i h 6 m o p h i l i q u e tats obtenus chez 17 h~mophiles A, 2 m a l a d i e s de
et l ' a m p l e u r c r o i s s a n t e >> : f r a c t i o n anti-h6moB (P.P.S.B.). Les r~sulW i l l e b r a n d et 5 h~mo-
244
SOCII~T~ NATIONALE
p h i l e s B s o u m i s h d e s i n t e r v e n t i o n s c h i r u r g i c a l e s s o n t a n a l y s 6 s . D a n s la t o t a l i t 6 d e s cas, l ' i n t e r v e n t i o n et l e s s u i t e s o p 6 r a t o i r e s se s o n t ~d6roul6es sans complications h6morragiques. Nous remcrcions tr6s vivement MM. D. ALAGILLE,F. ~OCTON et coll. Jean BERNARD,Y. SULTAN,~I. J. LA~RIEU et coll., E. A. LOELIGER eg coil, (Pays-has), M. S A M ~ et coll. F. SIcuIEn et coll. qui ont bien voulu nous communiquer tes observations de leurs malades et nous ont autoris~s /t publier les r6su~ltats obtenus apr~s injection de ~ractions <~ coagulantes 7>.