État de l’art et perspectives de l’irradiation partielle et accélérée du sein en 2014

Cancer/Radiothérapie 18 (2014) 693–700

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Revue générale

État de l’art et perspectives de l’irradiation partielle et accélérée du sein en 2014 State of the art and perspectives of accelerated partial breast irradiation in 2014 M.-È. Chand-Fouché , J.-M. Hannoun-Lévi ∗ Pôle de radiothérapie, centre Antoine-Lacassagne, université Nice-Sophia, 33, avenue de Valombrose, 06189 Nice cedex, France

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : Rec¸u le 7 janvier 2014 Rec¸u sous la forme révisée le 4 mars 2014 Accepté le 26 mars 2014 Mots clés : Irradiation partielle et accélérée Cancer du sein Curiethérapie Irradiation intra-opératoire Radiothérapie hypofractionnée Toxicité

r é s u m é L’irradiation partielle et accélérée du sein se positionne dans l’arsenal thérapeutique du cancer du sein dans un processus de désescalade thérapeutique et de projet de personnalisation des soins. Cette étude fait le point sur les données actuellement disponibles et notamment les résultats des essais de phase III randomisés ayant comparé irradiation partielle et accélérée du sein et irradiation totale du sein. Actuellement, six de ces essais proposent des résultats sur l’efficacité et/ou sur la toxicité. Les études non randomisées ont globalement montré les résultats escomptés : faibles taux de rechute et de toxicité locales. Les premiers résultats des études randomisées de phase III ont montré des résultats encourageants en termes de contrôle local alors que la toxicité est variable en fonction de la technique d’irradiation partielle et accélérée du sein utilisée. Cependant, le suivi de la majorité des études reste insuffisant. Le strict respect des indications d’irradiation partielle et accélérée du sein est vraisemblablement un point-clé du succès thérapeutique et les résultats à venir devraient permettre de mieux définir ces critères de sélection. © 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

a b s t r a c t Keywords: Accelerated partial breast irradiation Breast cancer Brachytherapy Intra-operative radiotherapy Hypofractionated radiotherapy Toxicity

In the frame of treatment de-escalation and personalization, accelerated partial breast irradiation is taking its place in the breast cancer therapeutic options. This study analyzed the results of phase III randomized trials having compared accelerated partial breast irradiation versus whole breast irradiation. Currently, among those trails, six proposed some results regarding efficacy and/or toxicity. Globally, the non-randomized studies confirmed the expected results showing a low rate of local recurrence and toxicity. The first results of the phase III randomized trials showed encouraging data in terms of local control while the toxicity varied mainly according to the accelerated partial breast irradiation technique used. However, the follow-up of the majority of these studies remains insufficient. The strict respect of accelerated partial breast irradiation indications likely represents one of the key factors of the therapeutic success. The next results could allow proposing a better definition of the accelerated partial breast irradiation selection criteria. © 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction

∗ Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected], hannoun [email protected] (J.-M. Hannoun-Lévi).

La prise en charge du cancer du sein connaît, depuis ces quatre dernières décennies, un bouleversement majeur, tant sur le versant diagnostique que thérapeutique, ces deux progressions étant étroitement intriquées. Une révolution dans la gestion locorégionale a été la validation du traitement conservateur dans les premiers stades par plusieurs essais randomisés prospectifs et une grande

http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.03.010 1278-3218/© 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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méta-analyse [1–6]. L’ensemble de ces essais a proposé après une chirurgie mammaire partielle, l’irradiation de la totalité du sein, ne compromettant pas les chances de contrôle local par rapport à la mastectomie et permettant même un bénéfice de taux de survie spécifique de 5,4 % à 15 ans par rapport à la chirurgie partielle seule [6–8]. Malgré ces résultats satisfaisants, il faut certainement poursuivre la réflexion. D’un point de vue théorique, et dans le cadre de la vision moderne du traitement « personnalisé », il ne paraît pas toujours adapté d’appliquer la même radiothérapie à toutes les patientes, avec en particulier une place pour la désescalade thérapeutique. D’un point de vue pratique, l’observance de l’irradiation de la totalité du sein ne se révèle pas toujours aisée, selon l’activité et l’âge des patientes, leur éloignement par rapport aux centres de traitement et l’organisation géographique et financière du pays considéré. Dans certaines régions du monde, du fait de ces problèmes d’accessibilité et de coût, l’observance de la radiothérapie postopératoire n’est pas optimale et certaines patientes choisissent la mastectomie afin d’éviter de longs, fréquents et couteux déplacements [9–11]. Le développement de schémas hypofractionnés a permis de réduire l’importance des problèmes posés par l’irradiation classique (cinq fractions de 2 Gy par semaine) [12–14]. Issue de l’ensemble de cette réflexion, l’irradiation partielle et accélérée du sein a connu ses premiers développements dans les années 1980 [15,16]. Suivant la même désescalade que la chirurgie, elle suppose que, pour certaines patientes, seule l’irradiation du lit d’exérèse tumoral est suffisante pour obtenir le même taux de contrôle local que celui obtenu avec l’irradiation de la totalité du sein [17,18]. Cette hypothèse est essentiellement fondée sur les données de grands essais randomisés ayant comparé chirurgie partielle seule versus chirurgie partielle suivie de radiothérapie. Seuls deux essais ont analysé le site des rechutes locales en montrant que 85 à 90 % de ces évènements survenaient à proximité du site tumoral initial [19,20]. De plus, le risque de survenue d’un cancer dans un autre quadrant s’est révélé similaire à celui de développer un cancer controlatéral [19]. Dans l’étude de l’European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 22881-10882 (boost versus no boost), les rechutes ont également majoritairement concerné le site tumoral initial [21]. Le complément d’irradiation de ce lit d’exérèse tumoral a permis une réduction de 59 % du risque relatif de rechute locale, soulignant un point stratégique important : l’escalade de dose est nécessaire dans un volume circonscrit au lit tumoral initial. Dans cet article, nous présentons une revue concise des résultats des principales études rétrospectives puis une analyse détaillée des résultats des grands essais randomisés actuellement disponibles ayant comparé l’irradiation de la totalité du sein à l’irradiation partielle et accélérée du sein.

2. Résultats des études rétrospectives et prospectives non randomisées L’irradiation partielle et accélérée du sein, proposée à un sousgroupe de patientes bien défini, vise, face à l’irradiation de la totalité du sein, plusieurs objectifs : efficacité au moins identique en termes de taux de contrôle local, toxicité mammaire identique ou diminuée, toxicité sur les organes à risque (cœur, poumons) diminuée, voire supprimée, accessibilité et observance améliorées, rentabilité médico-économique. Pour atteindre ces objectifs, l’irradiation partielle et accélérée du sein doit au moins répondre à deux impératifs : la sélection des candidates et le choix de la technique utilisée. Plusieurs sociétés savantes ont publié des recommandations pour le choix des patientes [22–24]. En ce qui concerne les techniques, l’irradiation peut être délivrée pendant l’opération, par des photons de faible énergie ou des électrons, ou après, avec insertion du

dispositif de délivrance de la dose en peropératoire pour la curiethérapie (interstitielle ou avec ballonnet) ou, de fac¸on plus classique, en utilisant la radiothérapie externe conformationnelle tridimensionnelle, avec ou sans modulation d’intensité. À ce jour, en termes de médecine basée sur les preuves, la justification de l’irradiation partielle et accélérée du sein repose majoritairement sur des études rétrospectives, des séries appariées, ou des études prospectives de phase II [25]. 2.1. Curiethérapie interstitielle C’est la technique la plus ancienne, qui bénéficie donc d’un recul important. Les séries les plus récentes concernent des cohortes de 45 à 274 patientes, avec un suivi médian de 5,25 à 11,1 ans [26,27]. Les doses délivrées à bas débit de dose sont de l’ordre de 45 à 50 Gy et celles à haut débit de dose généralement de 32 à 34 Gy en huit à dix fractions. Dans l’essai prospectif de phase II germano-autrichien qui a inclus 274 patientes avec un suivi médian de 5,25 ans, le taux de rechute locale à cinq ans était de 2,9 %, avec un résultat cosmétique bon ou excellent de 92 % et des taux de fibrose et cytostéatonécrose de respectivement 19,3 et 4,7 % [26]. Dans l’étude rétrospective hongroise de 45 patientes avec un suivi médian de 11,1 ans, le taux de rechute locale était de 4,4 % à cinq ans et 9,3 % à dix et 12 ans [27]. Les résultats cosmétiques étaient bons ou excellents dans 77,8 % des cas, le taux de fibrose de grade 3 et celui de cytostéatonécrose étaient tous deux de 2,2 %. En France, l’essai de phase II Gerico-03 a concerné 40 patientes âgées de plus de 70 ans. À un an, les taux de toxicité globale de grade 1, 2 et 3 étaient de 59 %, 28 % et 2 % et le résultat cosmétique bon/excellent dans 87 % des cas [28]. 2.2. Curiethérapie par ballonnet Elle est essentiellement représentée par le Mammosite® . Elle a été essentiellement utilisée aux États-Unis à partir de 2002, date d’approbation de ce dispositif par la Food and Drug Administration. Les études prospectives ont un suivi plus limité, allant de 13 à 65 mois [29–33]. Les doses correspondent à celles administrées en curiethérapie interstitielle de haut débit de dose. Il a été rapporté les résultats d’une étude de phase II de 25 patientes âgées d’au moins 60 ans avec un suivi médian de 13 mois : absence de rechute locale, 68 % d’érythèmes, 52 % de séromes, 32 % d’inflammation, 20 % d’hématomes, 8 % d’infections sévères, 8 % de télangiectasies, 84 % de résultats cosmétiques bons/excellents. Les auteurs soulignaient que dans l’obtention de ces résultats très satisfaisants intervenait la sélection stricte des patientes et la rigueur méthodologique : drain pré-pectoral pour éviter les poches d’air et respect d’une épaisseur cutanée prudente (médiane de 20 mm) C’est la première étude qui a évalué la qualité de vie des patientes, retrouvant des taux de base satisfaisants et un impact durant la première année sur l’émotion et le bien-être social [29]. La série de l’American Society of Breast Surgeons (ASBS) est la plus importante avec 1440 patientes et un suivi médian de 54 mois [30]. Le taux actuariel de rechute locale à cinq ans était de 3,04 %, le résultat cosmétique était excellent/bon dans 90,6 % des cas, il y avait 13 % de séromes symptomatiques et 2,3 % de cytostéatonécroses. L’étude de la FDA a le suivi médian le plus long avec 65,2 mois et montrait qu’aucune des 36 patientes n’a été atteinte de rechute locale, avec un résultat cosmétique excellent/bon dans 83,3 % des cas [31]. Le taux d’infection a été de 9,3 %, le taux de séromes de 32,6 % et celui de cytostéatonécroses asymptomatiques de 9,3 %. Les autres études prospectives ont retrouvé des résultats globalement aussi bons [32]. Cependant, deux grandes études rétrospectives étaient moins encourageantes [33,34]. Celle de Smith et al. a comparé 6952 patientes après curiethérapie, à 85 783 patientes après

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irradiation de la totalité du sein [33]. Après un suivi médian de 3,03 ans, le taux de mastectomies a été significativement plus élevé après l’irradiation partielle et accélérée du sein, 3,95 contre 2,18 % (p < 0,001), sans que les auteurs ne précisent si la mastectomie était réalisée pour rechute locale ou toxicité [35]. Il y avait après l’irradiation partielle et accélérée du sein également significativement plus de complications, infections, douleur, cytostéatonécroses et fractures costales. Une autre étude rétrospective a comparé les résultats obtenus chez 29 648 patientes après curiethérapie (15,8 %) ou irradiation de la totalité du sein, et il a été retrouvé à un an, plus de complications après l’irradiation partielle et accélérée du sein, 35,2 contre 18,4 % [34]. Dans ce cas également, les nombreux biais liés en grande partie au caractère rétrospectif de l’étude rendent l’interprétation des résultats délicate.

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avec un suivi médian de 4,8 ans. Parmi les 192 patientes, 37,5 % pouvaient être classées dans le groupe « suitable » de l’American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO), 46,4 % dans le groupe « cautionary » et 16,1 % dans le groupe « unsuitable ». À cinq ans, il n’a été observé aucune rechute locale ni régionale. Deux pourcent de métastases à distance, 99 % de taux de survie spécifique, 92 % de taux de survie globale, 81 % de résultats cosmétiques bons ou excellents, 7,5 % de fibroses de grade 3 et 7,6 % de télangiectasies ont été rapportés [42]. En 2007, un essai d’escalade de dose a été débuté à l’institut Gustave-Roussy, 31 patientes ont rec¸u 40 Gy en dix fractions et cinq jours et 17 patientes 42 Gy en dix fractions et cinq jours [43]. Avec un suivi médian de 19 mois, il a été constaté significativement plus de toxicité aiguë après 42 Gy, laissant supposer qu’il serait préférable de ne pas aller au-delà de 40 Gy.

2.3. Irradiation peropératoire L’irradiation peropératoire par photons de basse énergie a débuté en 1998 à Londres [36]. Dans la première étude de faisabilité, cette irradiation délivrant 18 à 20 Gy par photons de 50 kV, a constitué un boost anticipé chez des patientes candidates à une irradiation de la totalité du sein postopératoire. Avec un suivi médian de 60,5 mois, chez les 299 patientes, âgées de 28 à 83 ans, sans critère de sélection sur la taille tumorale, le grade ou le statut ganglionnaire, le taux de rechute locale à cinq ans était de seulement 1,73 % [37]. L’irradiation peropératoire par électrons a été débutée en 1999 à Milan [38]. Dans cette étude prospective, 1822 patientes âgées de 33 à 83 ans, atteintes d’une tumeur unicentrique de moins de 2,5 cm d’après l’imagerie, ont rec¸u après quadrantectomie et évaluation ganglionnaire, une irradiation peropératoire du lit d’exérèse de 21 Gy par électrons [39]. Avec un recul médian de trois ans, les taux de vraies rechutes locales (dans le lit tumoral), de nouveau cancer primitif homolatéral et de carcinome controlatéral étaient respectivement de 2,3, 1,3 et de 1 %. Les taux de dissémination métastatique à distance et de décès liés au cancer du sein étaient respectivement de 1,4 et de 1,5 %. La toxicité a été peu fréquente : fibrose modérée dans 1,8 % des cas, liponécrose dans 4,2 %, hématome dans 5,5 %, infection dans 1,3 % et sérome dans 12,9 %. Dans 78,7 % des cas, aucun effet secondaire n’a été mis en évidence. En 2004, une étude de phase II a été débutée à Montpellier : 42 patientes âgées d’au moins 65 ans ont rec¸u une irradiation peropératoire du lit d’exérèse de 21 Gy par électrons [40]. Avec un suivi médian de 72 mois, il a été observé 9,5 % de rechutes locales, des taux de survie sans maladie à cinq ans de 92,7 %, de survie globale de 100 % et 98 % des patientes étaient satisfaites et recommandaient la procédure. Les résultats cosmétiques étaient bons ou excellents à cinq ans dans 85,7 % des cas selon les patientes et de 92,6 % selon le médecin. 2.4. Irradiation postopératoire externe L’irradiation partielle et accélérée du sein externe est l’approche la plus ancienne avec la curiethérapie interstitielle. Mais si l’on ne considère que les techniques « modernes », radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle, avec ou sans modulation d’intensité, avec définition précise du lit opératoire, les études ont encore assez peu de recul [25]. L’équipe de Boston a rapporté les résultats d’une irradiation partielle et accélérée du sein conformationnelle tridimensionnelle de 32 Gy en huit fractions chez 98 patientes [41]. Avec le plus long suivi médian de 71 mois, les auteurs présentaient un taux actuariel de rechute locale à cinq ans de 5 %, avec un pronostic plus favorable si des récepteurs aux œstrogènes étaient exprimés et significativement défavorable si la tumeur était « triple négative ». L’équipe du William Beaumont Hospital a récemment publié la série la plus conséquente de patientes

3. Résultats des études prospectives randomisées de phases III La grande majorité des essais randomisés de phase III ont été mises en place dans le début des années 2000 et les premiers résultats commencent à être publiés. Néanmoins, il est intéressant de noter que, dès la fin des années 1980, deux essais de phase III randomisaient déjà l’irradiation de la totalité du sein l’irradiation partielle et accélérée du sein. L’étude du Christie Hospital a concerné 708 patientes, irradiées soit dans la totalité du sein, soit dans une partie par électrons à une dose de 40 à 42,5 Gy en huit fractions [44]. Avec un suivi médian de 65 mois, les taux actuariels à huit ans de survie globale étaient similaires, respectivement 71,2 et 72,7 % Les taux de rechute locale ont en revanche été de 11 % contre 15 % pour les carcinomes canalaires infiltrants et de 8 % contre 34 % pour les lobulaires infiltrants. L’étude du Yorkshire Breast Cancer Group a inclus 174 patientes, l’irradiation partielle et accélérée du sein a été délivrée par les photons ␥ du télécobalt ou des électrons délivrant une dose de 55 Gy en 20 fractions [45]. Cette étude a été fermée prématurément faute de recrutement. Avec un suivi médian de 8 ans, le taux de rechute locorégionale a été de 9 % après irradiation de la totalité du sein contre 24 % après irradiation partielle et accélérée. Actuellement, l’irradiation partielle et accélérée du sein est évaluée dans au moins neuf essais randomisés, dont les résultats sont connus pour six (Tableaux 1 et 2). L’essai hongrois a été le premier essai randomisé conduit avec des critères rigoureux : sélection des patientes, définition du lit tumoral avec des clips, application d’une marge de sécurité de 2 cm, description précise de la technique d’irradiation [46]. Il a inclus 258 patientes âgées de plus de 40 ans, atteintes d’un carcinome de stade T1 unifocal, non lobulaire, de grade1-2, sans composante intracanalaire extensive, avec des saines négatives, de stade pN0-1mi. Cent-trente patientes ont rec¸u 50 Gy en 25 fractions par photons d’un appareil de télécobalthérapie ou de 6 à 9 MV d’un accélérateur linéaire. L’irradiation partielle et accélérée du sein a été majoritairement délivrée par une technique de curiethérapie de haut débit de dose de 36,4 Gy en sept fractions (88 patientes) ou par des électrons de 6 à 15 MeV à une dose de 50 Gy en 25 fractions (40 patientes). Avec un suivi médian de 66 mois, les taux actuariels de rechute locale à cinq ans étaient respectivement de 3,4 et 4,7 % (p NS), ceux survie sans maladie de 90,3 et 88,3 % (p NS) et ceux de survie globale de 91,8 et 94,6 % (p NS). Les taux d’excellents/bons résultats cosmétiques ont été significativement meilleurs après L’irradiation partielle et accélérée du sein (77,6 % contre 62,9 %). La réactualisation à dix ans de cette étude a été récemment publiée avec des résultats confirmant les données initiales : absence de différence en termes de taux de rechute locale (5,1 % contre 5,9 %), de taux de survie sans maladie (84 % contre 85 %) et de survie globale (82 % contre 80 %) [47]. De plus, les auteurs ont noté la persistance

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Tableau 1 Études randomisées de phase III rapportant les résultats d’efficacité en termes de contrôle local et de survie. Études

n

Critères d’inclusion

Suivi médian (années)

Protocoles d’irradiation

Résultats

Taux de récidives locales (%) Budapest [47]

TARGIT-A [49]

258

2451

> 40 ans T1 unifocal non lobulaire grade1-2 sans composante intracanalaire extensive Marges chirurgicales saines pN0-1(mi)

≥ 45 ans T1-2 unifocal non lobulaire sans composante intracanalaire extensive Marges chirurgicales saines pN0-1

5,5

2,5

ITS

50 Gy/25 fractions

IPAS

HDD 36,4 Gy/7 fractions ␥/e- 50 Gy/25 fractions 50 Gy/25 fractions ± boost

4,7

94,6

1,3

94,7

IORT 50 kV 20 Gy/1 fraction 50 Gy/25 fractions ±10 Gy

3,3

96,1

0,4

96,9

IORT e21 Gy/1 fraction

4,4

96,8

ITS

IPAS ELIOT [50]

1305

48–75 ans T1-2 < 2,5 cm unicentrique pN0

5,8

ITS

IPAS

3

Taux de survie globale (%) 91,8

ITS : irradiation de la totalité du sein ; IPAS : irradiation partielle et accélérée du sein ; HDD : curiethérapie de haut débit de dose ; ␥ : photons gamma de télécobalt ; e− : électrons ; IORT : irradiation intra-opératoire.

d’une différence significative de résultat cosmétique excellent/bon en faveur de l’irradiation partielle et accélérée du sein (81 % contre 63 %). Malgré la rigueur méthodologique de l’étude par rapport à celles publiées jusque-là, il faut souligner le nombre relativement faible de patientes et la disparité du groupe traité par irradiation partielle et accélérée du sein traité selon deux modalités tout à fait différentes. Les premiers résultats de l’essai Targeted Intraoperative Radiotherapy (TARGIT-A) ont été publiés en 2010 avec 2232 patientes âgées d’au moins 45 ans, atteintes d’un carcinome mammaire non lobulaire de stade T1-T2 et pN0-1 unifocal, sans composante intracanalaire extensive, avec des marges saines [48]. Ces patientes ont rec¸u soit une irradiation de la totalité du sein de 50 Gy en 25 fractions, avec ou sans boost, soit une irradiation partielle et accélérée du sein peropératoire de 20 Gy par photons de 50 kV, éventuellement suivie d’une irradiation de la totalité du sein selon les critères de gravité découverts pendant l’opération sur le compte-rendu histologique définitif. Le taux actuariel à 4 ans de rechute locale n’était pas significativement différent (0,95 % contre 1,20 % [IPAS]), la toxicité de grades 3-4 (selon la classification du Radiation Therapy Oncology Group, RTOG), en revanche, significativement plus importantes après irradiation de la totalité du sein (2,1 % contre 0,5 %). La réactualisation des données avec un suivi médian de 2,5 ans et 2451 patientes a été récemment publiée [49]. Le taux de rechute homolatérale après irradiation partielle et accélérée du sein est multiplié par 2,5 par rapport à l’irradiation de la totalité du sein (3,3 % contre 1,3 % ; p NS). Le taux de rechute globale (locorégionales et à distance) était supérieur après irradiation partielle et accélérée du sein : 8,2 % contre 5,7 %. En revanche, le taux de décès est significativement plus faible dans le bras irradiation partielle et accélérée du sein (3,9 % contre 5,3 %), notamment concernant les décès non liés au cancer du sein (causes cardiovasculaires et seconds cancers). Les premiers résultats de l’essai Electron Intra-Operative Therapy (ELIOT) ont été publiés récemment [50]. Ils concernaient 1305 patientes âgées de 48 à 75 ans, atteintes d’une tumeur unicentrique de moins de 2,5 cm recevant soit une irradiation de la totalité du sein de 50 Gy en 25 fractions, avec ou sans boost de 10 Gy), soit une irradiation partielle et accélérée du sein peropératoire

par électrons de 21 Gy. Le taux actuariel à cinq ans de rechute locale était significativement supérieur après irradiation partielle et accélérée du sein (4,4 % contre 0,4 %), avec plus de « vraies » rechutes locales (2,5 % contre 0,4 %), et plus de rechutes homolatérales dans d’autres quadrants (1,9 % contre 0 %). Il a également été constaté plus de récidives ganglionnaires (1 % contre 0,3 %) et plus de récidives tumorales loco-régionales (5,4 % contre 0,8 %) après irradiation partielle et accélérée du sein. Apparaissent non significativement différentes, les survenues de tumeur mammaire controlatérale (1,1 % contre 1,7 %), de métastases à distance (5,1 % contre 4,8 %), d’autres cancers primitifs (2,5 % contre 3,2 %) et de décès toutes causes confondues (3,2 % contre 3,1 %). En revanche, pour les sous-groupes des tumeurs « suitable » selon les critères de l’ASTRO [23] et luminales A inférieures ou égales à 1 cm, les taux de rechutes locales étaient comparables (1,4 %). Ainsi, les auteurs expliquaient ces résultats par l’absence de sélection stricte des patientes (sélection faite uniquement sur l’âge et la taille tumorale à l’imagerie). Suivant ces mêmes considérations, Leonardi et al. ont repris les données de l’essai prospectif publié en 2010 en utilisant les critères de l’ASTRO et du Groupe européen de curiethérapie de l’European Society of Radiation Oncology (Gec-ESTRO) pour l’IPAS [22,23,51,52]. Les auteurs ont estimé de nouveau que les recommandations de ces deux sociétés savantes apparaissaient pertinentes puisqu’il a été retrouvé une différence significative en termes de taux de contrôle local entre les trois groupes, et un taux de métastases significativement plus important dans les groupes « unsuitable » et « contraindication », entraînant un impact sur la survie. L’étude du Gec-ESTRO a recruté 1300 patientes âgées d’au moins 40 ans, atteintes d’un carcinome invasif de taille inférieure ou égale à 3 cm, de stade pN0 ou pNmi, avec des marges des marges d’au moins 2 mm, recevant soit une irradiation de la totalité du sein de 50 à 50,4 Gy, avec ou sans boost de 10 Gy, soit une curiethérapie interstitielle de haut débit de dose de 32 Gy en huit fractions ou 30,3 Gy en sept fractions, ou de débit de dose pulsé de 50 Gy à 0,6 à 0,8 Gy/h [53]. Les résultats de toxicité à un an pour 1193 patientes ont été présentés au congrès de l’ESTRO de 2012 [54]. En termes de toxicité aiguë, il a été retrouvé une différence significative pour l’épidermite grade 1 à 3 en faveur de l’irradiation partielle et

Tableau 2 Études randomisées de phase III rapportant les résultats de toxicité et les résultats cosmétiques. Études

1193

Critères d’inclusion

≥ 40 ans T1-2 ≤ 3 cm pN0-1(mi) marges chirurgicales ≥ 2 mm

Suivi médian (années)

1

Protocoles d’irradiation

ITS

IPAS

NSABP B39 [56]

RAPID [57]a

4300

2135

≥ 18 ans CCI/CCIS T1-2 ≤ 3 cm ≤ 3N+ Marges chirurgicales > 0

≥40 ans CCI/CCIS T1-2 ≤ 3 cm pN0 Marges chirurgicales > 0 non BRCA1/2

3,4

3

Toxicité

50–50,4 ± 10 Gy

HDD 32–30,3 Gy PDR 50 Gy

ITS

50–50,4 ± 10–16 Gy

IPAS

HDD 34 Gy/10 fractions RC3D 38,5 Gy 50 ± 10 42,5 Gy

ITS

IPAS

RC3D 38,5 Gy

Grade 1 (%)

Grade 2 (%)

Grade 3 (%)

Épidermite : 49,5

–

Épidermite : 7,1

Hématome : 1,8

–

Atrophie cutanée : 72,3 Hyperpigmentation : 72,7 Épidermite : 18,2

Atrophie cutanée : 3,7 Hyperpigmentation : 0,65 –

Hématome : 0,8 – –

Hématome : 18,8

–

Atrophie cutanée : 77,8 Hyperpigmentation : 78,5 –

Atrophie cutanée : 1,1 Hyperpigmentation : 0,65 Fibrose ≤ 12

Épidermite : 0,2 Hématome : 0,6 – – Fibrose ≤ 3

3

17*

12

30

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Gec-ESTRO [54]

n

n : nombre de patients ; CCI : carcinome canalaire invasif ; CCIS : carcinome canalaire in situ ; ITS : irradiation de la totalité du sein ; IPAS : irradiation partielle et accélérée du sein ; HDD : curiethérapie de haut débit de dose ; PDR : pulsed dose rate ; RC3D : radiothérapie externe conformationnelle tridimensionnelle. a Évaluation cosmétique faite pour l’ITS : par l’infirmier 17 %/la patiente 18 %/l’oncologue 17 % (moyenne = 17 %). Évaluation cosmétique faite pour l’IPAS : par l’infirmier 29 %/la patiente 26 %/l’oncologue 35 % (moyenne 30 %).

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accélérée du sein, et pour l’hématome grade 1 en défaveur de l’irradiation partielle et accélérée du sein. Il n’y a pas de différence significative pour la douleur et l’infection. A un an, se révélaient significatives en défaveur de l’irradiation de la totalité du sein, l’atrophie cutanée grades 1-2 et l’hyperpigmentation grades 1–2. L’essai du National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) et du RTOG 0413 a recruté 4300 patientes, âgées d’au moins 18 ans, atteintes d’un carcinome invasif ou in situ de moins de 3 cm, de stade pN0-1et avec des marges saines [55]. Trois modalités d’irradiation partielle et accélérée du sein étaient proposées : curiethérapie interstitielle de haut débit de dose de 34 Gy en dix fractions, curiethérapie par MammositeTM de 34 Gy en dix fractions ou irradiation conformationnelle tridimensionnelle de 38,5 Gy en dis fractions. Les données de toxicité à 41 mois des 1386 patientes ayant rec¸u une irradiation partielle et accélérée du sein conformationnelle tridimensionnelle ont été présentées au congrès de l’ASCO de 2011. Les auteurs ont rapporté des taux de fibrose de grade 2 d’au plus 12 %, de grade 3 d’au plus 3 % et aucune toxicité de grade 4–5 [56]. D’autres essais randomisés évaluent une irradiation partielle et accélérée du sein externe. Les premiers résultats de toxicité de l’essai Randomized Trial of Accelerated Partial Breast Irradiation (RAPID) concernent 2135 patientes âgées d’au moins 40 ans, atteintes d’un carcinome invasif ou in situ de moins de 3 cm, ayant rec¸u soit une irradiation de la totalité du sein de 50 Gy en 25 fractions avec ou sans boost de10 Gy ou 42,5 Gy en 16 fractions, soit une irradiation partielle et accélérée du sein de 38,5 Gy en dix fractions et cinq jours [57]. L’évaluation de la toxicité cosmétique à trois ans était significativement en défaveur de l’irradiation partielle et accélérée du sein, qu’elle ait été faite par l’infirmière (29 % contre 17 %), par la patiente (26 % contre 18 %) ou par l’oncologue (35 % contre 17 %). Cette signification a également été retrouvée pour la toxicité tardive de grade 1–2 (12 % contre 3 %). Les résultats des autres essais, IMPORT-LOW (irradiation partielle et accélérée du sein conformationnelle tridimensionnelle), IRMA (irradiation partielle et accélérée du sein conformationnelle tridimensionnelle) sont en attente [58,59]. L’essai franc¸ais Share est le dernier grand essai ouvert [60]. Il prévoit le recrutement de 2796 patientes âgées d’au moins 50 ans ménopausées, atteintes d’un carcinome invasif d’au plus 2 cm, avec des marges de plus de 2 mm, de stade pN0 ou i+. L’irradiation partielle et accélérée du sein est conformationnelle tridimensionnelle de 40 Gy en dix fractions, l’irradiation de la totalité du sein est soit classique, pour les seins volumineux, de 50 Gy en 25 fractions avec un boost de 16 Gy, soit hypofractionnée pour les seins de volume réduit der 42,5 Gy en 16 fractions ou 40 Gy en 15 fractions. L’essai rencontre pour le moment des difficultés de recrutement.

4. Discussion Comme en témoigne ce travail, l’irradiation partielle et accélérée du sein fait actuellement l’objet de multiples études dans le monde entier. Présentée par certains comme la thérapeutique de choix dans la prise en charge conservatrice locorégionale de certains cancers du sein à faible risque de rechute locale, ou décriée par d’autres réclamant plus de résultats à long terme, elle suscite désormais l’intérêt de toute la communauté oncologique. Elle correspond à une tendance globale en oncologie qui vise à « traiter moins » mais plus précisément et plus efficacement avec à terme une amélioration de l’indice thérapeutique. La radiothérapie, notamment, voit apparaître un nouveau credo : « moins de volume et plus de dose ». Le volume peut diminuer grâce aux progrès diagnostiques, à une meilleure connaissance de la maladie, et au dépistage. L’escalade de dose est souvent la règle pour l’éradication tumorale. Petit volume et forte dose sont les principes de base de la curiethérapie et de la

majorité des techniques innovantes de radiothérapie externe telles la stéréotaxie [61]. « Ciblage plus performant » doit correspondre à « efficacité supérieure » et/ou « moindre toxicité » aux organes sains adjacents. En effet, malgré les progrès techniques constatés, la toxicité tardive notamment cardiovasculaire reste un problème préoccupant après l’irradiation de la totalité du sein [62]. L’autre tendance forte est la personnalisation des traitements. Tout comme il est sûrement inapproprié d’appliquer une désescalade thérapeutique à toutes les patientes, il est certainement tout aussi inadapté de proposer une irradiation de la totalité de la glande mammaire à toutes les patientes. Restent à définir les critères de sélection précis permettant d’individualiser ce groupe de patientes pouvant bénéficier de cette désescalade thérapeutique. Les études d’irradiation partielle et accélérée du sein publiées, bien qu’essentiellement non randomisées et/ou ne comportant qu’un nombre relativement faible de patientes, ont globalement donné les résultats escomptés : faible taux de rechute locale et faible toxicité locale à court et long terme. Les premières données des études de phase III confirment plutôt ces résultats, avec toutefois quelques disparités selon les études et avec bien sûr un recul encore insuffisant. En termes d’efficacité, les résultats de l’irradiation intra-opératoire peuvent laisser perplexe, comptetenu des différences constatées face à l’irradiation de la totalité du sein. En tout cas, c’est possiblement la technique qui nécessite la sélection de patientes la plus stricte, et c’est justement en pré- ou peropératoire que cette sélection est la plus difficile. En termes de toxicité, la radiothérapie externe semble donner les moins bons résultats, alors que les techniques peropératoires et de curiethérapie, sous réserve d’un respect strict des indications et des critères dosimétriques concernant la toxicité cutanée et pariétale, donnent les meilleurs résultats trophiques locaux et s’affranchissent des risques à distance, notamment cardio-vasculaires ou carcinologiques. À propos du respect des indications plus propres à chaque technique, il faut rappeler que la localisation tumorale dans le sein (quadrants, proximité de la peau ou de la paroi thoracique) ainsi que la taille du sein sont des points restrictifs pour l’irradiation intra-opératoire en photons et la curiethérapie par ballonnet. Alors qu’en dehors de cas extrêmes, ces restrictions ne s’appliquent ni à la curiethérapie interstitielle, ni à l’irradiation peropératoire par électrons. Toujours en termes de toxicité et même si le concept reste récent et controversé, il faut tenir compte de l’expérience du second traitement conservateur. Dans l’étude du groupe sein du Gec-ESTRO, 217 patientes, ayant initialement bénéficié d’un traitement conservateur, ont eu une deuxième chirurgie partielle au moment de la rechute avec curiethérapie haut débit ou bas débit de dose du lit d’exérèse tumoral. Avec un suivi médian de 3,9 ans après la rechute homolatérale, le taux actuariel de seconde rechute locale était de 5,6 % à cinq ans et 7,2 % à dix ans. Les taux actuariels de survie globale étaient de 88,7 % à cinq ans et 76,4 % à dix ans, le taux de complications de grades 3-4 de 11 % et le résultat cosmétique bon ou excellent de 85 % [63]. Donc, non seulement ce concept d’irradiation limitée au lit tumoral semble efficace, mais également faisable sans toxicité rédhibitoire, même en situation de ré-irradiation. L’analyse des résultats à venir des grands essais randomisés en cours devrait permettre de mieux définir les indications d’irradiation partielle et accélérée du sein qui restent un pointclé du succès thérapeutique car les recommandations définies par les sociétés savantes, en particulier l’ASTRO et le Gec-ESTRO, pourraient ne pas être assez discriminantes en termes de rechute locale [64]. En termes de santé publique, l’observance et l’accessibilité de l’irradiation partielle et accélérée du sein pourraient constituer un avantage certain. L’intérêt du traitement restera néanmoins discutable dans les cas de patientes âgées atteintes de tumeur de

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pronostic très favorable, ne nécessitant peut-être pas d’irradiation adjuvante. En effet, Hughes et al. ont récemment publié une actualisation à dix ans des données de l’essai du Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9343 ayant randomisé chez les patientes de plus de 70 ans atteintes d’un cancer du sein de stade I exprimant des récepteurs hormonaux l’utilisation de tamoxifène associée ou non à une radiothérapie postopératoire [65]. Les auteurs ont conclu qu’il est possible de ne proposer qu’une hormonothérapie pour cette catégorie de patiente, sous-entendant que la radiothérapie pourrait être supprimée dans la mesure où aucune différence en termes de probabilité de survie globale n’a été observée entre les deux groupes (67 % après radiothérapie contre 66 % après tamoxifène seul) alors que la radiothérapie réduisait toujours significativement le taux de contrôle local (98 % contre 90 %). Il pourrait, en fait, être suggéré que l’irradiation partielle et accélérée du sein chez les patientes âgées présentant un cancer du sein à faible risque de rechute locale serait être un compromis acceptable entre « absence d’irradiation postopératoire » et « irradiation classique » sur cinq à six semaines [28]. À notre connaissance, aucun essai ne prévoit de randomiser irradiation partielle et accélérée du sein et observation chez les patientes âgées. D’un point de vue médico-économique, la diminution des déplacements permise par l’irradiation partielle et accélérée du sein devrait être rentable, Les études de coût sont divergentes, une étude américaine récente a retrouvé ce bénéfice [66], mais ces évaluations ne sont pas transposables d’un pays à l’autre. 5. Conclusion L’irradiation partielle et accélérée du sein est vraisemblablement l’option de choix dans des cas sélectionnés. Dans l’attente des données des grands essais en cours, et de recul suffisant au moins pour certaines approches, il semble, pour le moment, que le critère essentiel soit non l’emploi d’une technique idéale, mais plutôt l’utilisation à bon escient d’une technique parfaitement maîtrisée. L’efficacité et surtout la toxicité semblent en effet être conditionnées par l’expérience de la technique employée et la définition de critères dosimétriques rigoureux qui doivent être encore affinés par des études prospectives.

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