Technique d’irradiation partielle du sein : radiothérapie externe et curiethérapie

Cancer/Radiothérapie 20 (2016) 587–594

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Technique d’irradiation partielle du sein : radiothérapie externe et curiethérapie Partial breast irradiation technique with external beam radiation therapy and brachytherapy M.-E. Chand-Fouché ∗ , D. Lam Cham Kee , M. Gautier , J.-M. Hannoun-Levi Département de radiothérapie, centre Antoine-Lacassagne, 33, avenue de Valombrose, 06189 Nice cedex, France

i n f o

a r t i c l e

Mots clés : Irradiation partielle et accélérée du sein Cancer du sein Curiethérapie Radiothérapie externe partielle Techniques d’irradiation partielle Irradiation en modulation d’intensité

r é s u m é L’expérience actuelle de l’irradiation partielle et accélérée du sein permet de distinguer au moins deux pré-requis indispensables au succès thérapeutique : le strict respect de ses indications et l’emploi d’une technique parfaitement évaluée et maîtrisée. Les techniques permettant de délivrer une irradiation partielle et accélérée du sein postopératoire sont la curiethérapie interstitielle, la curiethérapie endocavitaire et la radiothérapie externe. Après sélection appropriée des candidates, toutes les modalités d’irradiation nécessitent une définition la plus exacte possible du volume-cible et le respect de critères dosimétriques propres à chaque technique. Les données à venir des essais randomisés devraient permettre d’approfondir la connaissance de tous ces paramètres et d’apporter des réponses concernant la comparaison des différentes techniques. ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ © 2016 Societ oncologique (SFRO). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous ´ ´ droits reserv es.

a b s t r a c t Keywords: Accelerated partial breast irradiation Breast cancer Brachytherapy Partial breast external beam radiotherapy Partial breast irradiation techniques Intensity modulation radiation therapy

Accelerated Partial Breast Irradiation (APBI) appears to be an efficient therapeutic modality provided that it uses strict selection criteria and a reliable and well-managed technique. The techniques that enable to deliver postoperative APBI are interstitial brachytherapy, endocavitary brachytherapy and external beam radiation therapy. Once an appropriate selection of the candidates is made, each radiation technique needs an exact target volume definition and a strict compliance with its own dosimetric constraints. Results of ongoing randomized trials should increase our knowledge of all these parameters, and give us responses about the comparison of the different techniques. ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ © 2016 Societ oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction L’irradiation partielle et accélérée du sein est souvent considérée comme une innovation dans la prise en charge des cancers du sein, à l’ère de la désescalade thérapeutique et de la personnalisation des soins. Elle est en fait, évaluée depuis près de 30 ans. En effet, tout en prouvant régulièrement son impact majeur dans le traitement des cancers du sein, la radiothérapie a dans le même temps montré ses limites et ses inconvénients : contraintes de temps, de

∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : mec [email protected] (M.-E. Chand-Fouché).

distance et de coûts avec l’étalement des traitements, l’accessibilité des centres, le retentissement social et économique et la toxicité à long terme [1–4]. Ainsi, l’irradiation partielle et accélérée du sein est d’abord apparue comme l’alternative de choix pouvant pallier aux inconvénients majeurs représentés par l’irradiation de la totalité du sein. L’irradiation partielle et accélérée du sein suppose que l’irradiation limitée au lit d’exérèse tumoral est suffisante pour obtenir le même contrôle local qu’avec l’irradiation de la totalité du sein. Cette hypothèse est essentiellement fondée sur les résultats des essais randomisés comparant chirurgie partielle seule et chirurgie partielle suivie l’irradiation de la totalité du sein, ayant montré que 85–90 % des rechutes survenaient dans ou à proximité du site tumoral initial [5,6]. L’étude de l’European Organization for

http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2016.07.087 ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ ´ ´ 1278-3218/© 2016 Societ oncologique (SFRO). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv es.

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Research and Treatment of Cancer (EORTC) 22881-10882 a également montré que les rechutes concernent majoritairement le site tumoral initial et que l’escalade de dose est nécessaire dans un volume circonscrit au lit tumoral initial, avec un gain significatif de taux contrôle local à 20 ans [7]. Avec la découverte de lésions plus précocement, la définition de différents sous-types moléculaires et les immenses progrès technologiques, l’irradiation partielle et accélérée du sein a pu être pleinement développée, présentée alors comme une modalité d’irradiation plus adaptée à un groupe bien défini de patientes. Elle fait déjà l’objet de nombreuses études qui retrouvent globalement les résultats escomptés : faibles taux de rechute et de toxicité locales et moindre toxicité à distance, avec toutefois des disparités selon les études et notamment selon les techniques utilisées [8]. Actuellement, l’irradiation partielle et accélérée du sein est évaluée dans au moins huit essais randomisés si l’on exclut les deux essais d’irradiation peropératoire. L’expérience actuelle de l’irradiation partielle et accélérée du sein permet de distinguer au moins deux pré-requis indispensables au succès thérapeutique : le strict respect des indications d’irradiation partielle et accélérée du sein et l’emploi d’une technique parfaitement évaluée et maîtrisée. Nous allons, ainsi, détailler dans ce travail les différentes techniques d’irradiation partielle et accélérée du sein utilisées, en excluant l’irradiation peropératoire qui a déjà fait l’objet d’un précédent exposé. 2. Techniques d’irradiation partielle et accélérée du sein postopératoires Deux grandes techniques permettent de délivrer une irradiation partielle et accélérée du sein en situation postopératoire : la curiethérapie et la radiothérapie externe. L’avantage majeur de cette situation est la connaissance des résultats anatomopathologiques définitifs avant l’administration du traitement. Les techniques de curiethérapie ont la possibilité d’insérer leur dispositif de délivrance de la dose pendant l’opération, en bénéficiant ainsi aussi des avantages des techniques d’irradiation peropératoires : visualisation de la cavité tumorale et délivrance de la dose très tôt après l’exérèse chirurgicale.

Initialement, étaient utilisées des techniques de bas débit de dose avec la mise en place de fils d’iridium 192 dans les tubes vecteurs. Quelques équipes utilisent toujours le bas débit de dose avec l’insertion sous contrôle échographique d’implants permanents d’iode 125 ou de palladium 103 [12,13]. Les techniques actuellement les plus employées sont celles de chargement différé de débit pulsé ou de haut débit de dose, au moyen de projecteurs de sources miniaturisées d’iridium 192 ou de cobalt 60. Elles représentent ainsi une grande avancée en radioprotection et permettent de plus, l’optimisation de la dose. Enfin, le développement de la dosimétrie tridimensionnelle ne peut qu’améliorer les performances de la technique, même si cela n’est pas clairement démontré comme en gynécologie. 2.2. Curiethérapie endocavitaire à entrée unique Afin de bénéficier des avantages balistiques de la curiethérapie tout en rendant ses applications plus simples et moins invasives, a été développé au début des années 2000 aux États-Unis un applicateur de curiethérapie par ballonnet, le MammoSite® . Il correspond à un ballonnet en silicone connecté à un cathéter de 15 cm à double canal, un contrôlant l’insufflation du ballonnet, et l’autre le passage de la source d’iridium 192 de haut débit de dose ne permettant ainsi qu’une distribution de dose sphérique. Le système a ensuite évolué avec un ballonnet de forme elliptique puis avec plusieurs canaux. Le dispositif Contura® est à peu près semblable avec un ballonnet et quatre canaux en plus du canal central. D’autres dispositifs hybrides tendent à encore améliorer la conformation au volume-cible : les dispositifs Strut-Adjusted Volume Implant (SAVI) et ClearPath avec une seule entrée, un cathéter central mais également plusieurs cathéters périphériques venant se disposer au contact de toute la cavité tumorale [14]. 2.3. Curiethérapie électronique La curiethérapie électronique correspond également à un dispositif de curiethérapie par ballonnet mais n’a pas recours à des radio-isotopes, ce qui peut être intéressant en termes de radioprotection, et permet la mobilité éventuelle de l’appareil. Le système Axxent (Xoft® ) utilise une source miniaturisée de rayons X de 50 kV.

2.1. Curiethérapie interstitielle

2.4. Radiothérapie externe : conformationnelle tridimensionnelle (RC-3D), modulation d’intensité (RCMI)

La curiethérapie interstitielle a été la première technique d’irradiation des cancers du sein et s’est avérée également la technique de choix dès la fin des années 1980 lors du développement du concept d’irradiation partielle du sein. Elle consiste en la mise en place de matériel vecteur à travers la région mammaire concernée, soit dans le temps opératoire juste après la tumorectomie et les données anatomopathologiques extemporanées, soit à distance de l’acte chirurgical, généralement dans les trois à six semaines comme pour l’irradiation de la totalité du sein. Dans ce deuxième cas, l’implantation peut être guidée par la visualisation préalable de la cavité tumorale et/ou des clips par radiographie, scanographie ou échographie. Les règles d’implantation diffèrent d’un continent à l’autre. En Europe, elles obéissent le plus souvent au système de Paris, avec des implants parallèles et équidistants dans tout le lit tumoral [9]. L’espacement entre les cathéters est généralement entre 13 et 15 mm [10]. Aux États-Unis, le matériel vecteur est généralement inséré dans toute la périphérie du lit tumoral. Selon les habitudes de chaque équipe, le volume mammaire et le site tumoral, l’implantation peut être guidée par un dispositif de contention mammaire quadrillé pour l’insertion des tubes vecteurs ou « template technique » ou se faire avec la seule évaluation manuelle de l’opérateur ou « free hand technique » [11].

La radiothérapie externe occupe depuis les années 1970 une place majeure et indiscutable dans la prise en charge des cancers mammaires de tous stades. Dès la fin des années 1980, elle est évaluée au Royaume-Uni comme technique d’irradiation mammaire partielle, avec alors, des résultats plutôt dissuasifs [15,16]. Avec le perfectionnement technologique représenté par les accélérateurs linéaires, les collimateurs multilames, la dosimétrie tridimensionnelle, la modulation d’intensité et la planification inverse, la radiothérapie externe a pu ensuite de nouveau susciter l’intérêt dans l’irradiation partielle et accélérée du sein. Elle a l’avantage d’être non invasive et faisable dans tous les centres de radiothérapie. Comme pour l’irradiation de la totalité du sein, la technique la plus évaluée reste la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle (RC-3D). Plusieurs études ont également évalué la radiothérapie avec modulation d’intensité (RCMI) qui a elle-même connu plusieurs perfectionnements ces dernières années avec initialement l’utilisation de faisceaux statiques, puis dynamiques, d’arcthérapies volumétriques, et enfin de systèmes hélicoïdaux avec la tomothérapie. Pour ces derniers cas, seules des données dosimétriques sont disponibles. Il en est de même pour la radiothérapie stéréotaxique et la protonthérapie [17].

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Tableau 1 Critères de sélection des candidates à une IPAS selon différentes sociétés savantes.

Âge Mutation BRCA Taille tumorale Unicentrique Unifocale Marges Grade Emboles RH Histologie CCIS pur Intracanalaire extensif CLIS Statut ganglionnaire (GS ou CA) CT néoadjuvante

ASBS (2008) [18]

ASTRO (2009) [19]

GEC-ESTRO (2010) [20]

ABS (2013) [21]

≥ 45 ans si invasif ≥ 50 ans si in situ – ≤ 3 cm – –

≥ 60 ans

> 50 ans

≥ 50 ans

Non mutées ≤ 2 cm Oui Oui clinique ≤ 2 cm au total ≥ 2 mm Tous Absents + Canalaire et autres favorables Non Non Possible pN0 (i−, i+) Non

– ≤ 3 cm Oui Oui

– ≤ 3 cm – –

≥ 2 mm Tous Absents Tout Canalaire et autres favorables Non Non Possible pN0 (i−, i+) Non

Négatives

Négatives – – Toutes Oui – – pN0 –

Absents Tout Toutes Oui – – pN0 –

RH : récepteurs hormonaux ; CCIS : carcinoma canalaire in situ ; CLIS : carcinome lobulaire in situ ; GS : ganglion sentinelle ; CA : curage axillaire ; CT : chimiothérapie.

3. Indications Les essais randomisés qui ont validé le traitement radiochirurgical conservateur ont tous utilisé une irradiation de la totalité du sein. La meilleure connaissance des facteurs prédictifs de rechute locale et à distance devrait permettre de proposer une prise en charge adaptée aux différents groupes pronostiques et notamment une désescalade thérapeutique aux patientes à faible risque. Plusieurs sociétés savantes ont ainsi publié des recommandations pour la sélection des patientes candidates à une irradiation partielle et accélérée du sein [18–21]. Les critères retenus figurent dans le Tableau 1. Ces classifications sont toutefois susceptibles d’évoluer sur plusieurs points. En effet, elles sont déjà remises en cause, notamment celle de l’American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) évaluée par plusieurs études qui, à l’exception d’une, ne l’ont pas jugé tout à fait pertinente [22,23]. Il convient certainement de mieux distinguer les éléments prédictifs de rechute locale « vraie » dans et à proximité du lit tumoral, de ceux prédictifs de rechute plus à distance dans le reste du sein, et enfin des situations à risque de rechutes ganglionnaire et métastatique. Sur un plan pratique, l’immense majorité des indications d’irradiation partielle et accélérée du sein peut être prise en charge par curiethérapie ou radiothérapie externe selon l’expertise de chacun. Les localisations tumorales en bordure de glande ne pourront pas toujours être traitées avec une technique de curiethérapie, surtout avec les dispositifs de ballonnet, sans prendre de risques très importants de toxicité cutanée et/ou pariétale. Les cas où l’irradiation à distance doit être réduite au maximum, en raison de maladies associées cardiaques ou pulmonaires, devraient par contre être traités préférentiellement en curiethérapie qui peut s’affranchir des marges du volume-cible prévisionnel (PTV) et dont le gradient de dose est difficilement égalable. 4. Volume-cible La détermination la plus exacte possible du volume-cible est bien-sûr toujours un point-clé de l’efficacité thérapeutique. Elle l’est d’autant plus pour l’irradiation partielle et accélérée du sein qui vise un traitement restreint au volume mammaire à risque. 4.1. Curiethérapie interstitielle Des règles de définition et délinéation du volume-cible pour l’irradiation partielle et accélérée du sein en curiethérapie interstitielle ont été récemment proposées par le Groupe européen de

curiethérapie et European Society of Therapeutic Radiation Oncology (GEC-ESTRO) [24,25]. Deux situations sont distinguées : les chirurgies à cavité ouverte où le lit d’exérèse peut être plus facilement visualisé avec la présence de sérome et les chirurgies à cavité fermée où la définition du volume-cible est beaucoup plus complexe. La détermination du lit tumoral exige la connaissance de données préopératoires, notamment celles de l’imagerie, et de données peropératoires représentées par le type de chirurgie, la situation de la cicatrice par rapport au lit tumoral, le nombre et la localisation des clips. Les données postopératoires avec les résultats anatomopathologiques et notamment la mesure précise des marges d’exérèse dans les six directions permettent ensuite d’établir le volume-cible anatomoclinique (Clinical Target Volume [CTV]), qui correspond au lit tumoral estimé avec expansion de 2 cm moins les marges de sécurité dans chaque direction. 4.2. Curiethérapie par ballonnet Comme pour la curiethérapie interstitielle, la cavité tumorale peut être directement visualisée en peropératoire ou retrouvée ensuite par échographie. Le volume-cible anatomoclinique est représenté par le volume du ballonnet avec expansion de 1 cm. Une conformation correcte du ballonnet à la cavité de tumorectomie est obtenue quand moins de 10 % du volume-cible prévisionnel est rempli d’air ou de sérome. Il est nécessaire de respecter une distance de 5 à 7 mm par rapport à la surface cutanée [26]. 4.3. Radiothérapie externe Pour l’irradiation partielle et accélérée du sein, en irradiation externe, il n’existe pas de consensus général. La plupart des équipes considèrent que l’établissement de protocoles de contourage et l’utilisation de clips ou fiduciaires sont le minimum requis pour diminuer les erreurs et les variabilités entre les observateurs [27]. Il existe malgré tout de grandes disparités dans la fac¸on de placer ces clips ou repères fiduciels et le remodelage mammaire peut rendre ensuite la reconstruction du lit tumoral un peu hasardeuse et donc très subjective. Certains ont suggéré l’utilisation de scanographies préopératoires, mais toutes les tumeurs ne sont pas bien visibles et la fusion avec la scanographie postopératoire peut ne pas être contributive selon le type de chirurgie et les remaniements mammaires. D’autres équipes ont tenté de repérer le lit tumoral par IRM, échographie ou TEP-scanographie, sans résultats très concluants. Les marges varient selon les études, le volume-cible anatomoclinique correspond souvent au lit tumoral et 10 à 15 mm, et le volume-cible prévisionnel au volume-cible anatomoclinique et 5 à

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Tableau 2 Contraintes de doses retenues par les principaux essais d’irradiation partielle et accélérée du sein conformationnelle tridimensionnelle. OAR

RTOG 0319 [36]

RTOG 0413 [37]

RAPID [38]

SHARE [39]

Sein homolatéral

V100 % < 35 % V50 % < 60 % Dmax < 3 %

V95 % < 25 % V50 % < 50 % Dmax < 3 %

V20 : 8–45 %

Sein controlatéral

V100 < 25 % V50 < 50 % Dmax < 3 %

Poumon homolatéral

D10 % < 30 %

D15 % < 30 %

D10 % < 30 % D20 % < 10 %

V20 Gy < 1,3 % V10 Gy < 5,7 % V5 Gy < 12,3 %

Poumon controlatéral

D10 % < 5 %

D15 % < 5 %

–

V20Gy < 1 % V10 Gy < 2 % V5 Gy < 3 %

Cœur Sein droit Sein gauche

V5 % < 5 % V5 % < V5 % en ITS

V5 % < 5 % V5 % < 40 %

V5 % < 5 % V10 % < 5 % V15 % < 5 % (QII)

V20 Gy < 0,5 % V10 Gy < 1 % V5 Gy < 4,1 %

Thyroïde

Dmax < 3 %

Dmax < 3 %

Dmax < 3 %

Dmax < 3 %

Dmax < 3 %

OAR : organes à risque ; ITS : irradiation de la totalité du sein ; QII : quadrant inféro-interne ; Dmax : dose maximale ; Dx % : dose x %M du volume ; Vx % : volume recevant x % de la dose ; VxGy : volume recevant x Gy.

10 mm. Dans tous les cas, le volume-cible anatomoclinique exclut la peau soit 5 mm sous le contour externe, et exclut la paroi thoracique. Enfin, des essais d’irradiation partielle et accélérée du sein préopératoire sont en cours, avec pour l’instant au moins l’avantage d’une plus grande fiabilité dans la définition du volume-cible [28]. 5. Dosimétrie 5.1. Curiethérapie interstitielle Dans les études, les doses prescrites à bas débit de dose ou débit pulsé sont de l’ordre de 45 à 50 Gy et à haut débit de dose généralement de 32 à 34 Gy, en bifractionnement, avec au moins 6 heures d’intervalle entre les fractions, sur 4 ou 5 jours. Certains paramètres dosimétriques sont essentiels car corrélés à l’efficacité et la toxicité tardive. L’isodose 100 % doit couvrir au moins 90 % du volume-cible anatomoclinique. Le rapport du volume recevant 150 % de la dose prescrite (V150) sur le volume recevant 100 % de la dose prescrite (V100) ou Dose Non-Uniformity Ratio (DNR) doit être inférieur ou égal à 35 %. La dose maximale cutanée doit être inférieure à 60–70 % de la dose prescrite [29]. Les manchons d’hyperdosage, qui représentent 200 % de la dose prescrite, doivent avoir des diamètres strictement inférieurs à 10 mm et ne doivent jamais confluer. 5.2. Curiethérapie par ballonnet Le schéma thérapeutique est similaire, le plus souvent 34 Gy en dix fractions et cinq jours. La position du cathéter central et/ou des canaux périphériques est le seul paramètre pouvant influencer la distribution de dose. 5.3. Radiothérapie externe En radiothérapie externe, la majorité des études utilisent la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle, avec une balistique qui varie selon les équipes et bien-sûr selon les situations cliniques. La position de décubitus dorsal est la plus fréquente, elle ne nécessite pas d’équipement particulier et est plus confortable pour la majorité des patientes. L’approche la plus utilisée a été initialement décrite au William Beaumont Hospital, avec trois à cinq faisceaux non coplanaires [30,31]. L’équipe du Massachussets General Hospital a proposé une technique plus simple avec deux mini-faisceaux tangentiels de photons de 6 ou 10 MV et un faisceau direct d’électrons de 6 à 22 MeV, dont la contribution est aux alentours de 20 % [32]. L’équipe de New York a utilisé une

position en décubitus ventral pour minimiser les mouvements de la cible liés à la respiration, et permettant de plus une importante épargne pulmonaire et cardiaque [33]. Les doses totales sont le plus souvent de 38,5 à 40 Gy en bifractionnement, avec intervalle d’au moins 6 heures entre les fractions, pendant cinq jours. En 2007, un essai d’escalade de dose a été débuté à l’institut GustaveRoussy, 31 patientes ont rec¸u 40 Gy en dix fractions et cinq jours et 17 patientes 42 Gy en dix fractions et cinq jours [34]. Avec un suivi médian de 19 mois, il a été constaté significativement plus de toxicité aiguë après 42 Gy, laissant supposer qu’il serait préférable de ne pas aller au-delà de 40 Gy. Les contraintes retenues concernent le volume-cible prévisionnel, qui doit recevoir 95 à 105–107 % de la dose prescrite, le sein traité dont le V100 ne doit pas excéder 25–35 %, le sein controlatéral qui ne doit recevoir aucune dose au-delà de 3 %, le poumon homolatéral avec une dose dans 10 % du volume (D10 %) < 30 %, le poumon controlatéral avec une D10 % < 5 %, le cœur avec un volume recevant 5 % de la dose (V5 %) < 5 % si irradiation du sein droit et V5 < 40 % si sein gauche, et la thyroïde avec Dmax (dose maximale) < 3 % [35]. Le Tableau 2 reprend les critères dosimétriques retenus pour un plan de traitement de qualité, de l’essai de faisabilité du radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 0319 aux essais randomisés de radiothérapie externe en cours [36–39]. La radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI) permet un gain en homogénéité de la dose au sein du volume-cible prévisionnel et une meilleure épargne des organes à risque. L’expérience clinique repose sur la RCMI « statique » avec planification directe. Les autres modalités d’irradiation ne disposent pour le moment que d’évaluations dosimétriques. L’arcthérapie volumétrique modulée semble encore plus performante avec de surcroît, un gain significatif en unités moteur et en temps de traitement [40]. L’appareil de tomothérapie hélicoïdale bénéficie d’un système d’imagerie embarquée.

6. Données cliniques 6.1. Curiethérapie interstitielle Les séries rétrospectives et prospectives les plus récentes ont donné les résultats escomptés en termes de rechute locale, survie globale et satisfaction cosmétique [41–43]. Dans l’essai prospectif de phase II germano-autrichien qui a inclus 274 patientes avec un suivi médian de 5,25 ans, le taux de rechute locale à cinq ans était de 2,9 %, avec un résultat cosmétique bon ou excellent dans 92 %

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des cas et des taux de fibrose et cytostéatonécrose de respectivement 19,3 et 4,7 % [41]. Dans l’étude rétrospective hongroise de 45 patientes avec un suivi médian de 11,1 ans, le taux de rechute locale était de 4,4 % à cinq ans et 9,3 % à dix et 12 ans [42]. Les résultats cosmétiques étaient bons ou excellents dans 77,8 % des cas, le taux de fibrose de grade 3 et celui de cytostéatonécrose étaient tous deux de 2,2 %. Une étude rétrospective nic¸oise a concerné 70 patientes d’âge médian 80,7 ans [43]. À 5 ans, il a été un des taux de contrôle local, de survie sans récidive, de survie globale et de satisfaction cosmétique de respectivement 98,1 %, 97,9 %, 93,2 % et 95,7 %.

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publié la série la plus conséquente de patientes avec un suivi médian de 4,8 ans [51]. Parmi les 192 patientes, 37,5 % pouvaient être classées dans le groupe « suitable » de l’ASTRO, 46,4 % dans le groupe « cautionary » et 16,1 % dans le groupe « unsuitable ». À cinq ans, il a été observé l’absence de rechute locale ou régionale, 2 % de métastases à distance, 99 % de taux de survie spécifique, 92 % de taux de survie globale, 81 % de résultats cosmétiques bons ou excellents, 7,5 % de fibroses de grade 3 et 7,6 % de télangiectasies.

7. Données techniques et résultats des essais randomisés en cours

6.2. Curiethérapie par ballonnet Les études prospectives ont essentiellement évalué le Mammosite® , elles ont un suivi plus limité, allant de 13 à 65 mois [44–47]. Une étude Franc¸aise de phase II a concerné 25 patientes âgées d’au moins 60 ans avec un suivi médian de 13 mois et a montré une absence de rechute locale, 68 % d’érythèmes, 52 % de séromes, 32 % d’inflammation, 20 % d’hématomes, 8 % d’infections sévères, 8 % de télangiectasies, 84 % de résultats cosmétiques bons/excellents [44]. Les auteurs ont précisé l’importance de la sélection stricte des patientes et de la rigueur méthodologique avec pose d’un drain pré-pectoral pour éviter les poches d’air et respect d’une épaisseur cutanée prudente (médiane de 20 mm). C’est la première étude qui a évalué la qualité de vie des patientes, retrouvant des taux de base satisfaisants et un impact durant la première année sur l’émotion et le bien-être social. La série de l’American Society of Breast Surgeons (ASBS) est la plus importante avec 1440 patientes et un suivi médian de 54 mois [45]. Le taux actuariel de rechute locale à cinq ans a été de 3,04 %, le résultat cosmétique a été bon ou excellent dans 90,6 % des cas, il a été décrit 13 % de séromes symptomatiques et 2,3 % de cytostéatonécroses. L’étude de la Food and Drug Administration (FDA) a le suivi médian le plus long avec 65,2 mois : aucune des 36 patientes n’a été atteinte de rechute locale, avec un résultat cosmétique bon ou excellent dans 83,3 % des cas [46]. Le taux d’infection a été de 9,3 %, le taux de séromes de 32,6 % et celui de cytostéatonécroses asymptomatiques de 9,3 %. Les autres études prospectives ont retrouvé des résultats similaires [47]. Cependant, deux grandes études rétrospectives appariées ont rapporté des résultats qui, malgré de nombreux biais évidents, ont alarmé la communauté médicale [48,49]. L’une a comparé les résultats obtenus chez 6952 patientes après curiethérapie Mammosite® , à ceux obtenus chez de 85 783 après irradiation de la totalité du sein [48]. Après un suivi médian de 3,03 ans, le taux de mastectomies a été significativement plus élevé après IPAS, 3,95 contre 2,18 % (p < 0,001), sans que les auteurs ne précisent si la mastectomie était réalisée pour rechute locale ou toxicité. Il y avait également, après irradiation partielle et accélérée du sein, significativement plus de complications, infections, douleur, cytostéatonécroses et fractures costales. L’autre étude a comparé les résultats obtenus chez 29 648 patientes après curiethérapie (15,8 %) ou irradiation de la totalité du sein [49]. Il a été retrouvé à un an, plus de complications après irradiation partielle et accélérée du sein, 35,2 % contre 18,4 %. 6.3. Radiothérapie externe L’équipe de Boston a rapporté les résultats d’une irradiation partielle et accélérée du sein conformationnelle tridimensionnelle de 32 Gy en huit fractions chez 98 patientes suivies 71 mois [50]. Le taux actuariel de rechute locale à cinq ans a été de 5 %, avec un pronostic plus favorable si des récepteurs aux œstrogènes étaient exprimés et significativement défavorable si la tumeur était « triple négative ». L’équipe du William Beaumont Hospital a récemment

Le Tableau 3 représente la méthodologie globale des principaux essais randomisés en cours. L’essai Hongrois est le premier essai randomisé conduit avec des critères rigoureux : sélection des patientes, définition du lit tumoral avec des clips, application d’une marge de sécurité de 2 cm, description précise de la technique d’irradiation [52]. Le groupe traité par irradiation partielle et accélérée du sein l’a été, pour les deux tiers, avec une technique de curiethérapie de haut débit de dose de 36,4 Gy en sept fractions et pour le tiers restant par électrons de 6–15 MeV à la dose de 50 Gy en 25 fractions. Le groupe traité par irradiation de la totalité dus sein a rec¸u 50 Gy en 25 fractions dans la totalité du sein puis un boost dans le lit d’exérèse tumoral pour 10 Gy de plus [53]. Les derniers résultats ont été publiés en 2013 avec 258 patientes et un suivi médian de 10,2 ans. Aucune différence significative n’est apparue entre les deux groupes, irradiation partielle et accélérée du sein et irradiation de la totalité dus sein, que ce soit en termes de rechute locale 5,9 % contre 5,1 %, survie sans récidive 85 % contre 84 % ou survie globale 80 % contre 82 %, et les résultats cosmétiques se sont avérés significativement meilleurs après irradiation partielle et accélérée du sein avec 81 % de résultats bons ou excellents contre 63 % après irradiation de la totalité du sein. Les 633 patientes de l’essai du GEC-ESTRO ont rec¸u une irradiation partielle et accélérée du sein avec une technique de curiethérapie interstitielle de haut débit de dose de 32 Gy en huit fractions ou 30,3 Gy en sept fractions, ou de débit de dose pulsé de 50 Gy (sur l’isodose de référence de 0,6–0,8 Gy/h) [29]. Le bras avec une irradiation de la totalité du sein était que dans l’essai Hongrois. Les premiers résultats ont été publiés cette année avec au total 1193 patientes suivies 6,6 ans. Là encore, aucune différence n’a été observée entre les deux groupes avec respectivement après irradiation partielle et accélérée du sein et après irradiation de la totalité du sein, avec respectivement 1,44 % et 0,92 % pour les rechutes locales, 0,48 % et 0,18 % pour les rechutes régionales, 0,80 % et 0,93 % pour les rechutes métastatiques, 95,03 % et 94,45 % pour la survie sans récidive, et 97,27 % et 95,55 % pour la survie globale. Il n’a pas été observé de toxicité de grade 4, aucune différence en toxicité cutanée tardive de grade 2 ou 3, 3,23 % contre 5,66 %, ni de toxicité sous-cutanée tardive de grade 2 ou 3, 7,59 % contre 6,33 %, ni de fibrose de grade 3, 0 contre 0,23 %. Il y a eu après irradiation partielle et accélérée du sein significativement moins de douleurs mammaires : 1,14 % versus 3,17 %. Les auteurs ont précisé que ces données de toxicité feront l’objet d’une publication ultérieure. L’essai du National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) et du RTOG 0413 est le seul qui évalue plusieurs modalités d’irradiation partielle et accélérée du sein : la curiethérapie interstitielle haut débit de dose de 34 Gy en dix fractions, la curiethérapie par Mammosite® de 34 Gy en dix fractions et la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle de 38,5 Gy en dix fractions [37]. Pour le moment, seules les données de toxicité à 41 mois des 1386 patientes ayant rec¸u une irradiation partielle et accélérée du sein conformationnelle tridimensionnelle ont été communiquées. Elles sont encourageantes avec des taux de fibrose

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Tableau 3 Méthodologie des principaux essais randomisés d’irradiation partielle et accélérée du sein excluant l’irradiation peropératoire. Essais Hongrois 1996 [52]

Patientes (n) 258

GEC-ESTRO 2004 [29]

1300

NSABP B39/RTOG 0413 2005 [37]

4300

Essai Italien 2005 [56]

520

RAPID 2006 [38]

2135

IMPORT-LOW 2006 [57]

1935

IRMA 2007 [55] SHARE 2010 [39]

2796

Critères d’inclusion

Protocole ITS

Protocole IPAS

> 40 ans T1 unifocale, G1-2 Non lobulaire, pNO-pNmi, marges négatives ≥ 40 ans Carcinome invasif T ≤ 3 cm, pNO-pNmi, marges ≥ 2 mm ≥ 18 ans T < 3 cm, marges négatives, CCIS ou invasif, ≤ 3 N+ > 40 ans T ≤ 2,5 cm unifocale, 0 EIC, marges > 5 mm ≥ 40 ans CCIS ou invasif T ≤ 3 cm, marges négatives, pN0, non BRCA 1/BRCA 2 ≥ 50 ans Carcinome invasif non lobulaire ≤ 3 cm, marges ≥ 2 mm, pN0 ou i+ ≥ 49 ans pT1-2 (< 3 cm), marges ≥ 2 mm, pN0-N1 ≥ 50 ans, ménopausées carcinome invasif T ≤ 2 cm, marges > 2 mm, pN0 ou i+

Selon protocoles institutionnels

MIB 36,4 Gy/7 f ou électrons 50 Gy/25 f

50–50,4 Gy/25–28 f ± 10 Gy

MIB HDR 32 Gy/8 f/4 j ou 30,3/7 f PDR 50 Gy/0,6–0,8 Gy/h MIB 34 Gy/10 f (5–10 j) MMS 34 Gy/10 f RC-3D 38,5 Gy/10 f (5–10 j) RCMI 30 Gy/5 f/2sem

50–50,4 Gy/25–28 f ± 10–16 Gy 50 Gy/25 f + 10 Gy/5 f

42,5 Gy/16 f/22 j (petits seins) ou 50 Gy/25 f/35 j ± 10 Gy/4–5 f

RC-3D 38,5 Gy/10 f (5–8 j) intervalle 6–8 h

IMRT 40 Gy/15 f/21 j

RCMI Bras 1 : ITS 36 Gy/15 f + IPAS 40 Gy/15 f Bras 2 : IPAS : 40 Gy/15 f RC-3D 38,5 Gy/10 f (3,85 Gy × 2/j) intervalle ≥ 6 h RC-3D 40 Gy/10 f (4 Gy × 2/j) intervalle ≥ 6 h

45 Gy/18 f ou 50 Gy/25 f ou 50,4 Gy/28 f 42,5 Gy/16 f/22 j ou 40 Gy/15 f (petits seins) ou 50 Gy/25 f/35 j + 16 Gy

ITS : irradiation de la totalité du sein ; IPAS : irradiation partielle et accélérée du sein ; MIB : curiethérapie multi-cathéters ; HDR : haut débit de dose ; PDR : débit de dose pulsé ; MMS : Mammosite® ; RC-3D : radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle ; RCMI : radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité ; GEC-ESTRO : Groupe européen de curiethérapie et European Society of Therapeutic Radiation Oncology ; RTOG : Radiation Therapy Oncology Group ; NSABP : National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project ; RAPID : Randomized Trial of Accelerated Partial Breast Irradiation.

de grade 2 d’au plus 12 %, de grade 3 d’au plus 3 % et aucune toxicité de grades 4–5 [54]. L’essai Randomized Trial of Accelerated Partial Breast Irradiation (RAPID) concerne 2135 patientes âgées d’au moins 40 ans, atteintes d’un carcinome invasif ou in situ de moins de 3 cm, ayant rec¸u soit une irradiation de la totalité du sein selon deux schémas possibles : 50 Gy en 25 fractions avec ou sans boost de 10 et 42,5 Gy en 16 fractions, soit une irradiation partielle et accélérée du sein conformationnelle tridimensionnelle de 38,5 Gy en dix fractions et cinq jours [38]. Comme l’essai précédent, seuls les premiers résultats de toxicité ont été publiés, mais ils sont cette fois plutôt dissuasifs. L’évaluation de la toxicité cosmétique à trois ans s’est révélée significativement en défaveur de l’irradiation partielle et accélérée du sein, qu’elle ait été faite par l’infirmière (29 % contre 17 %), par la patiente (26 % contre 18 %) ou par l’oncologue (35 % contre 17 %). La toxicité tardive de grades 1–2 est également apparue significativement supérieure dans le bras irradiation partielle et accélérée du sein : 12 % contre 3 %. L’essai IRMA utilise le même schéma de 38,5 Gy en 10 fractions de 3,85 Gy deux fois par jour à au moins six heures d’intervalle [55]. Les résultats n’ont pas encore été communiqués. Le Franc¸ais SHARE est le dernier grand essai ouvert [39]. Il prévoit le recrutement de 2796 patientes âgées d’au moins 50 ans, ménopausées, atteintes d’un carcinome invasif d’au plus 2 cm, avec des marges de plus de 2 mm, de stade pN0 ou i+. L’irradiation partielle et accélérée du sein est également conformationnelle tridimensionnelle, de 40 Gy en dix fractions. L’irradiation de la totalité du sein est soit classique de 50 Gy en 25 fractions avec un boost de 16 Gy, soit hypofractionnée pour les seins non volumineux de 42,5 Gy en 16 fractions ou 40 Gy en 15 fractions. Les résultats sont également en attente. Deux essais de phase III évaluent l’irradiation partielle et accélérée du sein avec modulation d’intensité [56,57]. Dans l’essai Italien publié, 260 patientes ont rec¸u une irradiation de la totalité du sein conformationnelle tridimensionnelle de 50 Gy en 25 fractions suivie d’un boost avec modulation d’intensité de 30 Gy en cinq fractions

et deux semaines [56]. Il n’apparaît pas de différence significative à 5 ans, avec respectivement après irradiation de la totalité du sein et après d’irradiation partielle et accélérée du sein 1,4 % et 1,5 % de rechutes locales, 1,9 % et 1,5 % de rechutes locorégionales, 1,8 % et 1,5 % de disséminations métastatiques et 96,6 % et 99,4 % de survies globales. Toutes les données de toxicité étaient significativement meilleures pour l’irradiation partielle et accélérée du sein avec 19,9 % de toxicité cutanée aiguë de tout grade contre 66,5 % pour l’irradiation de la totalité du sein, 4,5 % de toxicité cutanée tardive de tout grade contre 11,2 %, et 95,1 % de résultats cosmétiques excellents (évaluation du médecin) contre 89,6 %. Dans l’essai Britannique IMPORT-LOW, les 2018 patientes âgées de plus de 50 ans et atteintes de tumeur inférieure ou égale à 3 cm, ont rec¸u une RCMI [57]. Deux bras « tests » ont été comparés à une irradiation de la totalité du sein de 40 Gy en 15 fractions : le bras 1 dans lequel la totalité du sein rec¸oit 36 Gy en 15 fractions et le lit tumoral 40 Gy en 15 fractions, et le bras 2 dans lequel le lit tumoral rec¸oit 40 Gy en 15 fractions. Les premières données à 5 ans correspondent aux résultats escomptés : faibles taux de rechute locale et faible toxicité dans tous les bras avec plus de satisfaction cosmétique des patients dans les bras « tests », notamment celui d’irradiation partielle et accélérée du sein seule. Ces données viennent seulement d’être communiquées à l’European Cancer Organisation (ECCO) et ne sont pas encore publiées. 8. Comparaison des différentes techniques Il n’existe actuellement aucune donnée clinique permettant d’établir une quelconque différence entre les techniques d’irradiation partielle et accélérée du sein. Seul l’essai du NSABP et du RTOG 0413 randomise différentes modalités d’irradiation partielle et accélérée du sein face à l’irradiation de la totalité du sein. Certains avantages ou inconvénients découlent du procédé d’irradiation lui-même. La curiethérapie permet de s’affranchir des marges du volume-cible prévisionnel et de la pénombre par rapport à la radiothérapie externe, et permet à l’heure actuelle

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une épargne des organes à distance que seule l’irradiation intraopératoire arrive pour le moment à concurrencer. La curiethérapie interstitielle permet une optimisation de la dose plus adaptée à un volume-cible anatomoclinique défini selon les marges anatomopathologiques par rapport à la curiethérapie endocavitaire. La radiothérapie externe, surtout en modulation d’intensité, permet une meilleure homogénéité de la dose, avec un impact potentiel sur les risques de toxicité tardive. Elle est aussi capable a priori de s’adapter à toute situation anatomique. Concernant les techniques les plus innovantes, des études comparatives dosimétriques laissent entrevoir une place potentielle pour la stéréotaxie et la protonthérapie, avec cependant encore beaucoup d’incertitudes quant aux applications cliniques [58–60].

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9. Conclusion [20]

Depuis les dernières études randomisées publiées, l’irradiation partielle et accélérée du sein confirme sa place dans l’arsenal thérapeutique des cancers du sein. Cependant, de nombreuses données restent à affiner tant dans la sélection exacte des candidates, que dans la technique employée. La curiethérapie a actuellement l’expérience la plus probante, mais elle n’est pas toujours réalisable, selon les situations cliniques et selon la formation des praticiens. Les autres techniques notamment la radiothérapie externe doivent alors trouver toute leur place. La qualité de la technique employée est certainement le véritable pré-requis et mérite d’être mieux définie : courbe d’apprentissage, nombre minimum de patients par an, critères dosimétriques exacts. Déclaration de liens d’intérêts

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Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. [25]

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