Etude de la secretion somatotrope de sommeil. Application au deficit somatotrope partiel chez l'enfant

Rev. E.E.G. Neurophysiol. clin,, 16 (1986) 9-19

9

© Elsevier, Paris

ETUDE APPLICATION

DE LA SECRETION AU DEFICIT

SOMATOTROPE

SOMATOTROPE

DE SOMMEIL.

PARTIEL

CHEZ

L'ENFANT

M. T I B E R G E * , U. C A L V E T * , P. R O C H I C C I O L I * * , B. S A B L A Y R O L L E S * * et L. A R B U S * *Service d'Explorations Fonctionnelles Neurologiques, CHU Rangueil, 53, chernin du Vallon, 31054 Toulouse Cedex **Service de P~diatrie, CHU Rangueil, 53, chemin du Vallon, 31054 Toulouse Cedex (France) (Re~u le 5-6-1985; acceptd le 15-1-1986)

R~sum~ - Les auteurs ont 6tudi6 la s6cr6tion somatotrope de sommeil chez 122 enfants pr6sentant un retard de crois-

sance sup6rieur ~ - 2 6carts-types par rapport ~tla croissance moyenne. Les tests pharmacologiques diurnes ont montr6 73 r6ponses normales, et 49 r6ponses interm6diaires ou dissoci6es orientant vers un d6ficit partiel de s6cr6tion de STH. L'6tude de la s6cr6tion de sommeil montre chez les enfants normaux une r6ponse s6cr6toire sup6rieure ~ celle des tests pharmacologiques avec une r6ponse s6cr6toire tardive dans 20% des cas. Dans le groupe suspect de d6ficit partiel, l'6tude de la s6cr6tionde sommeilpermet de mettre en 6vidence27 enfants pr6sentant une s6cr6tionnormale, et d'isoler un groupe de d6ficit partiel vrai (22 enfants) qui devrait b6n6ficier d'un traitement par l'hormone de croissance humaine. Summary - Study of the somatotropic secretion during sleep : application to the partial somatotropic deficit in children. The authors studied somatotropic secretion during sleep in 122 children who had a backward growth of at last 2 standard deviations from the mean growth. Diurnalpharmacological tests showed 73 normal responses, 49 intermediate or dissociated responses orienting toward a partial deficit o f STH secretion. The study o f sleep secretion shows, among normal children, a secretory response superior to those pharmacological tests with a late secretory response in 20% o f cases. In the group o f children suspected o f having a partial deficit, the study o f sleep secretion permits to discover 27 children presenting a normal secretion, and to isolate a group o f real partial deficit (22 children) who shouM have a treatment with the human growth hormone,

P a r m i les causes endocriniennes du retard statural, le d6ficit en h o r m o n e de croissance (STH) occupe u n e place de choix. Les explo-

Le b u t de n o t r e travail est d'dtudier, dans u n groupe d ' e n f a n t s prdsentant u n retard stat u r a l sup6rieur ~t - 2 DS, c'est-/t-dire d ' a u m o i n s deux 6carts-types par r a p p o r t fi la croissance m o y e n n e (Semp6 et al., 1979), les carac-

rations actuelles de la s6cr6tion s o m a t o t r o p e sont bas6es sur diffdrentes 6preuves p h a r m a cologiques qui ne r e n d e n t pas forc6ment c o m p t e de la s6cr6tion physiologique de l ' h o m m e . I1 para~t donc int6ressant d ' 6 t u d i e r la s6cr6tion de S T H dans les c o n d i t i o n s physiologiques, en particulier p e n d a n t le sommeil.

t6res de la s6cr6tion physiologiqne de sommeil (intensit6 des pics de s6cr6tion avec leur corr61ation avec les stades de sommeil, 6valuation de la c o n c e n t r a t i o n int6gr6e de S T H par m i n qui est le r a p p o r t de la surface int6gr6e totale la dur6e de l'6preuve), et de c o m p a r e r ces r6sultats avec ceux des tests p h a r m a c o l o giques ( i n s u l i n e - a r g i n i n e , g l u c a g o n - p r o p r a -

Introduction

Tir6s-~-part: M. Tiberge ~ l'adresse ci-dessus.

lO

M. T1BERGE

nolol, c l o n i d i n e , c l o n i d i n e - b e t a x o l o l , clonidine- T R H - LHRH).

Mat6riel

et

m 6 t h o d e

L'6tude, rdalis6e de 1981 fi 1985, porte sur 122enfants(c~ = 90; 9 = 32) f i g 6 s d e 3 / t 14 ans. Ils pr6sentent tous un retard statural sup6rieur /i - 2 D S (m = - 3 , 1 + 1 , 4 D S ) associ6 fl un retard de maturation osseuse (m = 8,75 + 3,8 ans). Les enfants sont rdpartis en 3 groupes en fonction de leur r6ponse fl 2 tests pharmacologiques diff6rents. Soixante-treize d'entre eux pr6sentaient des r6ponses normales aux tests pharmacologiques ( > 11 ng/ml). Ils constituent le groupe d'enfants normaux (c'est-/t-dire sans anomalie endocrinienne d6celable). Les 49 autres pr6sentaient des r6ponses anormales, ce qui pouvait faire envisager la possibilit6 d'un d6ficit partiel en STH tel qu'il a 6t6 d6fini par Rappaport et Czernichow (1978) et repris par Bernard (1983): - 12 enfants avaient des r6ponses dissoci6es avec un pic de STH infdrieur ou 6gal fl 11 ng/ml au premier test et une r6ponse normale (pic > 11 ng/ml) au deuxi+me test : 37 enfants avaient des r6ponses interm6diaires avec un pic maximum de STH compris entre 5 et 10 ng/ml. Nous avons pratiqu6 chez chaque enfant deux enregistrements polygraphiques de sommeil classique avec enregistrement en simultan6 de I'EEG, I'EOG, I'EMG, I'ECG, et de la respiration. L'enregistrement a 6t6 effectu6 sur un appareil de type A L V A R 16 canaux dont la vitesse de d6roulement de papier 6tait de 10 mm par sec. La premi6re nuit est une nuit d'habituation qui ne sera pas prise en compte dans les r6sultats. La deuxi6me nuit est coupl6e fl l'6tude de la s6crdtion de S T H :

et al.

fl 18 h, un cath6ter est mis en place au niveau d'une veine du pli du coude; - fl 20 h, mise en place des 61ectrodes de polygraphie, adaptation d'une longue tubulure (lectrocath), et mise en place d'une perfusion de chlorure de sodium fl 9% h6parin6. Ces diff6rentes manipulations sont effectu6es avant l'enregistrement, afin d'61iminer l'effet du stress qui perturbe la qualit6 d~ sommeil. L'enregistrement d6bute fl 21 h: 2 ml de sang sont pr61ev6s au d6but toutes les 15 min (TO fl T6) puis toutes les 20 min de 21 h fl 7 h du matin. Les pr61~vements sont centrifug6s et le s6rum congel& La STH est dos6e par m6thode radioimmunologique fl double anti-corps. La sensibilit6 du dosage est de 0,25 _ 0,02 ng/ml. Les trac6s EEG sont analys6s selon les crit6res de Rechtschaffen et Kales (1968), les r6sultats sont repr6sent6s sur un hypnogramme coupl~ fl la s6cr6tion. Nous avons 6tudi6 les param~tres suivants : - la dur6e totale de l'enregistrement (DTE) ; - la dur6e totale du sommeil (DTS); - l'index d'efficacit6 du sommeil (rapport DTS/DTE) ; la latence d'endormissement (temps entre d6but de l'enregistrement et d6but du stade I) ; le temps de veille intra-sommeil ou VIS (dur6e totale des 6veils nocturnes) qui n'est pas pris en compte dans le calcul de la DTS; - le nombre de cycles du sommeil; - les dur6es absolues et relatives (rapport dur6e absolue du stade/DTS) du stade I; du stade II; du stade I I I ; du stade IV et du stade SP. En ce qui concerne les s6cr6tions somatotropes, nous avons 6tudi6: - la valeur du pic maximum et le stade d' apparition; - le nombre de pics sup6rieurs fl 5 n g / m l ; la surface int6gr6e totale (nous en avons

SECRETION SOMA TOTROPE DE SOMMEIL

d6duit la concentration int6gr6e de STH par ± i n en rapportant la surface int6gr6e totale ~t la dur6e de l'6preuve); la corr61ation entre les pics de s6cr6tion somatotrope et les stades de sommeil; la dur6e du cycle induisant le pic maximum de STH ; le d61ai d'apparition du pic m a x i m u m de S T H par rapport: h l'endormissement, au d6but du cycle induisant ce pic, ~ l'entr6e en stade III dans les cycles induisant le pic maximum; - la dur6e entre le d6but du stade III et la fin du cycle induisant le pic maximum de STH.

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Groupe d'enfants normaux ( n = 73) Etude de la sdcrOtion somatotrope (Tableau I): - la valeur moyenne du pic m a x i m u m est de 26,3 ng/ml (valeur moyenne aux tests pharmacologiques : 23,5 ng/ml) ; - cycle de survenue: chez 58 enfants (80°7o des cas), le pic maximum apparaTt au cours du premier cycle, n o t a m m e n t au cours des stades de sommeil lent profond, stades III et IV (40%), mais aussi au cours du stade II (36%), ou des autres stades de sommeil (4°/0). I1 est/~ remarquer que certains enfants pr6sentent leur pic maximum au cours du stade 0 (veille), ou du stade I du premier cycle, mais ces pics de s6cr6tion surviennent toujours aprbs une r6action d'6veil due ~ une mauvaise tol6rance du cath6ter.

-

-

-

R ~ s u l t a t s

Nous envisagerons successivement les 3 groupes d'enfants d6finis par les tests pharmacologiques. Tableau I. Etude du sommeil

Sleep study

Groupe 1

DTE (min) DTS (min) VIS (min) -DTS - (070) DTE Stade I: dur6e (min) °70 Stade II: dur6e (±in) °7o Stades III + IV: dur6e (±in) °70 Stade SP: dur6e (min) % Nombre de cycles

Groupe 2

Groupe 3

503 423 80 84

+ _+ ± +

52 71 54 8

455 299 156 62

± 128 + 113 + 96 + 26

458 300 154 65

± + _+ +

49 11,8 194 47,4

± + +_ ±

23 5,3 46 6,7

53 19,4 126 40

+ ___ ± ±

32 13,1 143 47,5

97,3 23 76,9 17,8 3,7

± + +_ ± +

26,3 6 28,4 5,4 1,3

89 31,4 30 9,4 2

85 29,4 40 10,9 2

35 16 71 13

_+ 39 ± 14,5 ± 26 ± 5,8 +_ 1

98 118 114 23

Groupe 4

522 388 113 75

± _+ ± +

± 17 _+ 11,5 + 60 ± 11,9

32 8,2 166 42,9

± 40 ± 9,4 + 34 ___ 7,3 ± 1

19,9 31,2 69,5 17,6 3,7

90 86 82 13

Groupe 5

499 429 69 84

+ 118 + 139 _+ 56 ± 12

+ 21 + 5 ± 46 ± 5,9

54 13,4 195 44,1

+ 35 + 8,2 _+ 88 + 9,4

+_ _+ ± _+ ±

125 29,2 55,2 11,5 3

± 30 +_ 4 + 38 ± 5,4 ± 1,6

22,7 4,7 23 2,9 1

Groupe 1 : enfants n o r m a u x ; groupe 2 : d6ficit partiel vrai ; groupe 3 : faux ddficit partiel; groupe 4 : dissoci6 normos6cr6tant; groupe 5 : d i s s o c i 6 hypos6cr6tant.

Group 1: normal children; group 2: true partial deficit; group 3: false partial deficit; groupe 4: children presenting a dissociated response and a normal secretion; group 5: children presenting a dissociated response and a decreased secretion.

M. TIBERGE et al.

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Chez 15 enfants (20% des cas), l'apparition du pic m a x i m u m se fait au cours d'autres cycles de sommeil, notamment en sommeil paradoxal (11 enfants, soit 73%); ou au cours du stade IV (4 enfants, soit 26%). I1 semble donc que l'on puisse isoler deux types de s6cr6tion: une s6cr6tion pr6coce, en d6but de nuit, qui se fait au cours du premier cycle et qui appara~t surtout au cours du sommeil lent profond, et une s6cr6tion tardive en fin de nuit qui appara~t surtout en sommeil paradoxal (Fig. 1 et 2). Par ailleurs, la concentration int6gr6e du STH est en moyenne de 5,65 + 3,52 n g / m l / m i n . Evaluation des stades de sommeil Nos r6sultats montrent qu'il n ' y a aucune perturbation quantitative ni qualitative du sommeil chez les enfants de ce groupe (Tableau II). Etude du groupe d~ficit partiel en S T H (n = 37) Etude de la s~crOtion de S T H au cours de la nuit (Tableau I). La valeur moyenne du pic m a x i m u m est de 16,6 +__ 9 n g / m l et la concentration int6gr6e de 4,3 + 2,5 n g / m l / m i n . L'6tude de la s6cr6tion de S T H au cours du sommeil permet de scinder ce groupe en 3 sous-groupes:

- 12 enfants hypos6cr6tants vrais avec un pic m a x i m u m ~t 8,9 + 2,5 n g / m l et une concentration int6gr6e de 2 _+ 0,8 n g / m l / m i n . Le hombre de pics de STH sup6rieurs ~i 5 n g / m l est de 1,5 + 1. Ces enfants ont une s6cr6tion retard6e par rapport au d6but du cycle mais plus pr6coce par rapport l'endormissement; - 19 enfants normo-s6cr6tants avec un pic m a x i m u m de 23,6 + 9,6 n g / m l et une c o n c e n t r a t i o n int6gr6e de 6,1 _+ 2,2 n g / m l / m i n (faux d6ficit partiel). Le nombre de pics sup6rieurs & 5 ng/ml est de 3,5 + 2 ; - 6 enfants discordants avec un pic maxim u m normal et une concentration int6gr6e diminu6e. Evaluation du sommeil (Tableau II) Les enfants du groupe d6ficit partiel vrai ont des anomalies quantitatives du sommeil avec une diminution de la DST, une augmentation du nombre et de la dur6e des 6veils nocturnes, et une diminution de la dur6e du sommeil paradoxal. Les enfants du groupe faux d6ficit partiel pr6sentent, eux aussi, des modifications quantitatives du sommeil avec diminution de la DST et augmentation du nombre d'6veils. Etude du groupe dissocid (n = 12)

Tableau II. Etude de la s6cr6tion somatotrope

Study o f the growth hormone secretion

Pic max. (ng/ml) Concentration int6gr6e (ng/ml/min) N o m b r e de pics > 5 ug/ml

Groupe 1

Groupe 2

Groupe 3

26,3 _+ 4,2

8,9 +_ 2,5

23,6 -+ 5,2

28

-+ 9,6

9

6,1 +_ 2,2

6

_+ 1,6

2,2 _+ 0,3

3,5 _+ 1,2

3,4 _+ 1,2

5,6 -+ 3,5

2

+_ 0,8

2,7 -+ 1

1,5 + 1

Groupe 4

Groupe 5

_+ 2

1,7 +_ 1

13

SECRETION SOMA TOTROPE DE SOMMEIL

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M. T I B E R G E et al.

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SECRETION- SOMA TOTROPE DE SOMMEIL

Etude de la sdcr~tion de S T H au cours de la nuit

Le nombre de pics d e STH sup6rieurs /~ 5 ng/ml est de 3,4 _+ 1,2. La valeur moyenne du pic maximum est de 21,7 + 12,1 ng/ml et celle de la concentration int6gr6e de 4,74 +_ 2,3 ng/ml/min. En fair, ce groupe dissoci6 n'est plus uniforme apr6s l'&ude de la s6cr6tion du STH au cours de la nuit, et les r6sultats obtenus peuvent ~tre scind6s en 2 sous-groupes: premier sous-groupe de 4 enfants hypos6cr6tants (pic maximum inf6rieur/t 11 ng/ml ; concentration int6gr6e de 2,2 +_ 0,3 ng/ml/min) ; un deuxi6me sous-groupe de 8 enfants normos6cr6tants (pic maximum sup6rieur /~ 11 ng/ml et concentration int6gr6e normale de 6 _+ 1,6 ng/ml/min). Dans ce groupe, le ddlai d'apparition (DA) du pic maximum est retard6 par rapport/~ l'endormissement (pic tardif). Cependant, le pic survient rapidement apr6s le stade III induisant le pic et rapidement apr6s le d6but du cycle (Tableau III). -

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15

Evaluation du s o m m e i l

Les enfants du groupe dissoci6 normos6cr6tant et hypos6cr6tant ont des param6tres polygraphiques normaux (Tableau II). En conclusion, l'6tude de la s6cr6tion de STH au cours du sommeil permet d'individualiser 3 groupes diff6rents: - un groupe (n = 100) avec s6crdtion normale de STH comprenant bien stir les 73 enfants du groupe normal, mais surtout 19 enfants (51%o) du groupe d6ficit partiel (donc faux d6ficit partiel), et enfin 8 enfants (66,6%) du groupe dissoci6. Chez ces enfants, le pic maximum est sup6rieur /~ 11 ng/ml et la concentration int6gr6e de S T H est s u p 6 r i e u r e ou 6gale ~t 2,9 n g / m l / m i n ; un groupe (n = 16) pr6sentant un d6ficit partiel vrai, comprenant 12 enfants (33%) du groupe d6ficit partiel, et 4 enfants (33,3%) du groupe dissoci& On retrouve des perturbations quantitatives et qualitatives du sommeil uniquement dans le groupe d6ficit partiel. Les param6tres de -

Tableau 111. Corr61ation du pic maximum de s6cr6tion de STH avec les stades de sommeil

Correlation between maximum peak o f somatotropic secretion and sleep stages

Dur6e du cycle induisant le pic (min) DA/endormissement (rain) DA/d6but du cycle (min) DA/stade III induisant le pic (min) Dur6e entre le d6but du stade III induisant le pic et la fin du cycle (min) DA: D61ai &apparition.

DA : Delay o f appearance.

Groupe 2

Groupe 3

Groupe 4

Groupe 5

203 +_ 116 180 _+ 141 141 _+ 103

220 +_+ 140 155 _+ 142 87 + 63

93 + 37 275 _+ 129 79 _+ 47

178 _+ 91 220 _+ 114 107 _+ 52

72 +_ 63

74 _+ 50

43 _+ 18

134 _+ 72

140 + 136

57 _+. 18

39 _+

6

109 +_ 90

16

M. TIBERGE et al.

s6cr6tion de la STH sont diminu6s et inf6rieurs 5 la normale; - un groupe (n = 6) discordant, c'est-g-dire avec un pic maximum de STH normal mais avec une concentration int6gr6e diminu6e. I1 n ' a pas de perturbation du sommeil.

- d a n s notre 6tude, nous avons observ6 des pics maximum de STH au cours du sommeil paradoxal dans 200/0 des cas (tous groupes confondus). Par ailleurs, il existe une corr61ation n6garive entre la dur6e du sommeil paradoxal et la valeur du pic maximum de STH.

Discussion Corrdlation pic m a x i m u m - c y c l e de s o m m e i l IntdrOt de l'dtude de la sOcrdtion de S T H au cours du s o m m e i l clans l'exploration des retards staturaux De nombreux auteurs se sont int6ress6s ~t la corr61ation entre la survenue du pic maximum de STH et le stade de sommeil chez l'enfant normal. Takahashi et al. (1968), Parker et al. (1969), Sassin et al. (1969), Quabbe et al. (1971), Quabbe (1977), ont montr6 qu'il existait une relation 6troite entre les pics de STH et les phases de sommeil profond (stades III et IV). Dans des travaux ult6rieurs, Pawel et al. (1972) ont montr6 que la s6crdtion somatotrope de sommeil 6tait induite par l'entrde en stade III. Boyar (t978) 6met pour sa part quelques r6serves quant/~ l'6troite relation entre la survenue des pics de STH et les phases de sommeil lent, car il constate l'apparition de pics en dehors de ces phases. Les r6sultats de notre 6tude vont dans ce sens, puisque le pic maximum de STH est apparu dans 40% des cas seulement en stade III et IV dans notre groupe d'enfants normaux. En ce qui concerne la relation entre s6cr6tion somatotrope et sommeil paradoxal, les donn6es de la litt6rature sont assez contradictoires : - pour H o n d a et al. (1969), la s6cr6tion de STH serait inhibde par les phases de sommeil paradoxal ; -Weill (1980) constate l'apparition des d6charges nocturnes de STH contemporaines du sommeil paradoxal;

Dans notre 6tude, le pic maximum de STH survient dans 80% des cas au cours du premier cycle. La majorit6 des auteurs, notamment Sultan et al. (1980), mentionne 6gatement la survenue du pic maximum dans les deux premi6res heures suivant l'endormissement. N6anmoins, il ressort de notre 6tude que 20% des enfants pr6sentent un pic de s6cr6tion tardif et il est n6cessaire de r6aliser un enregistrement polygraphique de sommeil avec prdl6vements sanguins toute la nuit pour ne pas m6connaTtre la survenue de ces pics; nous sommes, sur ce point, tout ~ fait en accord avec Cacciari et al. (1978), et Bernard (t983). Cependant, nous sommes en d6saccord avec Sultan et al. (1980) qui pr6conisent une 6tude sur les deux premieres heures de la nuit, ce qui m6connaTt les pics tardifs de s6cr6tion et ne permet pas le calcul de la concentration int6gr6e.

Concentration intdgrde Dans notre 6tude, nous avons consid6r6 la concentration intdgrde de STH comme un crithre &4valuation de la s6cr6tion de STH de sommeil. Thomson et al. (1972) rapportent comme valeur normale 5,6 +_ 3,6 n g / m l / m i n chez des adolescents de sexe masculin au cours du nycht6mhre. Nos r6sultats, qui portent sur le sommeil, sont voisins (valeur moyenne : 5,8

SECRETION SOMA TOTROPE DE SOMMEIL

de croissance et de pubert6. Arlnales de P~diatr. 27, 145-151 Takahashi Y., Kipnis D.M. & Dataghaday W.H. (1968) Growth hormone secretion during sleep. J. Clin. Investig. 47, 2079-2089 Thompson R.G., Rodriguez A., Kowarski A.,

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