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Etude de la synthese et de la structure de nouvelles pyrazolones-5
Tetrahedron Letters No. 26, pp 2245 - 2248, 1976.
Perbamon Press.
Printed in GreRt Britain.
ETUDE DE LA SYNTHESE ET DE LA STRUCTURE DE NOU'VELLES PYRAZOLONES-5 Gilles AUZOU*, Richard RIPS et Joseph LIKFOP&IAN(1) Unite de Pharmacologic Chimique de 1'I.N.S.E.R.M. 17, rue du Fer $ Moulin 75005 Paris. (Received in France 8 March 1976; received in UK for publication 18 May 1976) Synthese et utilisation d'aryloxyacetoaodtates nir de nouvelles
[(tert-butyl-n ph&oxy)-1
d'&thyle pour obte-
methyl] -3' pyrazolones-5'.
L'identifioation de la forme hydroxy-5 pyrazole dans le dimethylsulfoxyde (DMSO) et dans le methanol est obtenue par resonance magnetique '3, , L'heterocycle pyrazolone a Bte decrit sous sept formes tautomeres souvent rassemblees sous une forme zwitterion (2). GAGNON et co11 etude spectroscopique W monoaubstitudes
(3) proposerent,
B la suite d'une
et IR la structure hydroxy-5 pyrazole pour lea pyrazolones
en position 3 et phdnylges en 4. JONES (4) montra par RMN que seule la
forme cetonique Btait possible pour la trimethyl-3,4,4 pyrazoline-2 one-5. KATRITZKY et MAINE (5), puis ELGUERO et co11 (6) rejetbrent la formule d'un zwitterion et insist&rent sur l'importance de la forme sous laquelle sont Btudies oes composds : B l'dtat solide ou en solution concentree ou diluee. 11s montrerent que lee pyrazolones ne portant aucune substitution sur les azotes peuvent exister sous differentes formes tautombres selon la nature du solvant utilise pour effectuer l'dtude spectroscopique, clusions confirmees par d'autres auteura (7)(B)(9).
con-
N ous avons tenu oompte de oes
observations pour Studier la structure de nouvelles pyrazolones-5
substitu6es en
position 3. La synthese de oes composes a 6th effeotuee par action de l'hydrate d'hydrazine (10) sur des ethers-esters cetoniques qui a'obtiennent aisement, contrairement k ce qui avait et& decrit
(II),
le
de
fert-bUtylph&ate
lorsqu'on fait r6agi.r le i3chloroacdtoacetate
sodium
dans
tel que le dimethylformamide
Blede
IX-I BOlVant
aprOtiqUe
de
COnEhante
di6leCtriqUe
(DMF)(72).
0-CH -C-;H2 2 II N
0-CH2-CO-CH2-COO-C2H5
TABLEAU I
d'ethyle avec
R=
Eb C*/mmHg
Rdt $
F DC
Rdt $
2
H
168/0,5
66
230
5095
3
H
176/0,15
523%
208
52,8
4
H
ISO/O,5
60
220
45
181/0,08
5392
175
5232
tert Bu
3
Allyle
2245
1
I
IR(‘3) effectuee
L’e’tude
dine
(seuls
SolVants
dans la r&ion
$ 1'8tat solide et en solution dans le DMSO et la p-y-,-i_
solubilisant no8 composes) confirme l'absence de vibration
de 1700 cm",
deja
obaervk
pour
des
n&o,
pyrazolones-5 moncsubstituGes
en
Position 3 (6)(7)(14)(15). L'etude UV(16) effect&e maxima
k 222
nm
en solution methanolique montre surtout la preeenoe
dlun
9800) qui permet d'envisager la presence dthydroyy-5 pyrasole
(6=
(3)
(6)(17).
L'Btude RMN 'H ('8) de spectres effect&s
dans le DMSO d6 (reference TMS) fait
apparartre :
- h 4,9 ppm zu1 singulet qui Correspond aux protons m&hyl&iques gulet a 5,5 ppm qui correspond au proton ethylkique
(-o-C&),
et
un
sin-
situ6 en position 4 de l'h&te-
recycle ; - un signal large B IO,6 ppm
qui
correspond
par
integration
B deux
protons,
et qui
peut Btre attribue aux protons de -OH et de NH ; l'echange par D20 a'effectuant trks rapidement empkhe
une attribution plus precise.
Dane la pyridine d
les m&mea signaux sont 1Bgitrement deplaces vers lea champs 5' on observe 1 'absence de signal Qthylenique B faibles. Enfin dans le methanol d 4’
5,5 PPm. Ce phencmene dil & un &change rapide provoque par la solvant ne permet Pas I'identification des formes tautomeres presentes. A ce stade, et en accord aveo les rkultats
publi&
2 oe joUr (6 B 9)(19)(20),
deux formes tautomeres restent possibles. L'equilibre I
aeplac& vers
la droite
que
la molecule
se trouve
&
@
1’Btat
z
est d'autant plus
solide ou en solution da.w
des solvants basiques (DMSO, pyridine).
Afin de determiner avec plus de precision si la structure de ces composes correspond bien, dans certaines conditions, B. la forme hydroxy-5 pyrazole (II), nous avons 13C de ces pyrazolonea. L'interprbpoursuivi cette Btuae par l'examen du spectre RMN tation de ce dernier devrait nous permettre d'une part, de confirmer la position des doubles liaisons en quantite
$-3'et
4:5'sur
l'h&&ocycle,
d'autre
part,
de decider
de l'absence
de la forme C=O.
dkelable
La struoture hydroxy-5 pyrasole est confirm&e par le deplacement chimique du car-Bone 4' de
i*h.5t&rocple
la position ei
faible
de oe oarbone du
carbone
41
(d0ublet serait &&as
situ6 voiaine
%
88,8 ae
97
ppm) ppm
le DMSO nous apparalt
; dans le oas d'une (22)*.
un
d6placemetl-t
incompatible
aVBC
forme
cetonique
0hi~i~1.1.3
la
PreSenOe
aUs_
arune
ckonique en quantite decelable. Cette resonance & champ &eve s'explique aisemen* P=C r'ac*ion du groure hydro~~le BEC le carbone ,L3aqua enchaznement &olique(Zj). forme
* Nous avons converti ces valeurs pour obtenir des deplacements par rapport au TMS.
No.
26
2247
TABLEAU
613C
et attribution des sigciaux pour R 1527
5
Pyrazolone
II
cx 62(s)
6
c3’ 141,4(s)
C5’ 159,4(8)
c4’ 88,8(a)
Phkwle C1 159,6(s)
Solvant
c2 137,4(s)
c3 126,2(d)
c4 120,4(a)
: DMSO a6
Nous ovons &alement
&alish
29:7(q)
le spectra RMN 13 C de ce compos4 dans le methanol d4 cetonique NH (I) qui se trouve de fa-
dans ce solvent (5)(6)(19).
Nous avons oonstate l'absenae d'un signal dthyl&ique nous con&Are
C
c7 34,4(a)
sur un spectre "off resonance".
pouvoir observer la forme tautomke
Fan pr&pond&ante
‘6 112,7(a)
s : singulet, d : doublet, q : quadruplet.
Signaux et couplages observk
en esp&ant
c5 127(a)
B attribuer L l'h&8rooycle
(88,8 ppm) qui aurait pu
la forme CR (forme C=O avec. double liaison
en 2'-j'), le signal du CH2 en position 4’
pouvant dtre masque par le aeptuplet in-
tense clu methanol d4. Mais oette absence de signal pouvait Btre provoqde
par
l'dohange de lfhyarog&ne BthylBnique avec le deuterium au solvant, le carbone C4, ne pouvant pas, ams l'interf&ence
ces oonditions, b&dficier
de l'effet Overhauser. Pour attdnuer
au phdnomine d'dchange 6ventuel , nous avons effect&
un spectre aa5
un
m6lange CDJOD-CHJOH 50-50. Le spectre apparaet, dans ces conditions, superposable B oelui effect&
dans le DMSO d6 et en parficulier, noun retrouvons le pit au carbone
Bthylenique (C,,) & 89 ppm : la forme hydroxy-5 ment aux don&es
pyrazole apparart dono, et oontraire-
clasaiques, largement prt+pond&ante m&me dans ce solvant. Toutefois,
l'utilisation du m&than01 ne permet pas d'exclure la pdsenoe
de l'autre forme (I) en
raison de la t&s
forte intensite clu signal de CDJOD. Grace B la dsonance magrdtique 13C, nous avons pu mettre en &idence
structure hydroxy-5
pyrazole est la forma la plus stable sow
que la
laquelle existe lee
tert butyl-n ph&oxy)-I methyl) -3’ pyrazolones-5', oeoi ind&pendamment de la nature F au solvat utilise (DMSO, dthanol). L'existenoe de oette seule forme observable dans le methanol au detriment de la forme NH (I) montre que les theories avancees dans la litthrature, basees sur des observations faites en Uv, IR et RMN 'H (5)(6)(lY) n'&aient
pas &n&alisables.
26
2248
BIBLIOGRAPHIE
(1) Joseph LIKFORMAN, U.E.R. de Chimie Therapeutique, Universitk PARIS XI, rue Jean-Baptiste ClLment, 92290 ChOtenay Mdabry. (2) G. DE STEVENS, A. mLAMANDARIS,
P. WENKE et L. DORMAN, J.Amer.Chem.Soc., 81, 6292
(1959). (3) P.C. GAGNON, J.L. BOIVIN et R.J. PAQUIN, Can.J.Chem., 2,
1025 (1953).
(4) R.J. JONES, A.J. RYAN, s. STERHUELL et S.E. WRIGHT, Tetrahedron, 2, (5) A.R. KATRITZKY et F.W. MAINE, Tetrahedron, 0,
299 (1964).
(6) J. ELGUERO, R. JACQUIER et G. TARRAGO, Bull.Soc.Chim., (7) C. SABATE-ALDUS et J. IIEMATRE, Bull.Soc.Chim., (8) G.A. NEWMAN et P.J.S. PAUWELS, Tetrahedron, 6,
1497 (1963).
3772 (1967).
4159 (1969). 1571 (1970).
(9) A. MAQUESTIAU, Y. Van HAVERBEKE et R. JACQUEYRE, Bull.Soc.Chim.Belq.,
I7
so,
(1971). (10)
L. KNORR, &.,
(11)
M. SOWLET,
16, 2597 (1883). Bull.Soc.Chim., a,
553 (1921).
(12) 0,57 mole de NaH et 0,45 mole de tert-butylphdnol
sont agit8eS &. frOid danS
225 ml de DMF. Lorsque le d6gagement d'hydrogbne est termin lentement 0,15 mole de ichloroacetoacktate maintient l'agitation pendant dew
on ajoute & froid
d'Bthyle frafchement distill6 et on
heures. La temphrature interne au melange r&
aotionnel ne doit pas depasser 60". Apr&s neutralisation par H 3PO 4 B 50 $ l'ester organique est extrait par CH2CL2 et distill6 sous 0,5 mm Hg. (13) Spectres effect&s -1 10-4 mole.1 .
sur un appareil Perkin-Elmer IR 457. Concentrations
(14) S. REFN, Spectrochim. Acta, I&
:
40 (1961).
(15) V.G. VINOKUROV, V.S. TROITSKAYA, 1.1. GRANDBERG et A. PENTIN, J.Gen.Chem.(URSS)_, 2,
253 (1963).
(16) Spectres effectds (17) H. DORN,Jmt.Chem., (18) Spectres effeotds
sur un appareil Varian 635 M. Concentrations 115,382
: low4
mole.l-'.
(1973).
sur un appareil Jeol C 60 HL. Temperature 19 'C.
(19) A. MAQUESTIAU, Y. Van HAVERBEKE et R. JACQUEYRE, Bull.Soo.Chim.Bel@;., 82, 233 (1973). (20) L.N. KULKOVSKAYA, N.N. SHAPIT'XO, I.Ya. KVITKO, Yu.N. KOSHELEV et E.M. SOF'INA, J.OrR.Chem.(URSSl, 2, 821 (1973). (21) Spectres effect&s
SUT un appareil Varian CFT 20 en utilissnt apr&s accumulation
(6150 impulaions) la technique de transformation de Fourier. (22) J. FEENEY, G.A. NEWMAN et P.J.S. PAUWELS, J.Chem.Soc.(O), (23) J.B. STOTHERS, Carbon-13 NMR Spectroscow,
1842 (1970).
Academic Press, 183 (1972).
Perbamon Press.
Printed in GreRt Britain.
ETUDE DE LA SYNTHESE ET DE LA STRUCTURE DE NOU'VELLES PYRAZOLONES-5 Gilles AUZOU*, Richard RIPS et Joseph LIKFOP&IAN(1) Unite de Pharmacologic Chimique de 1'I.N.S.E.R.M. 17, rue du Fer $ Moulin 75005 Paris. (Received in France 8 March 1976; received in UK for publication 18 May 1976) Synthese et utilisation d'aryloxyacetoaodtates nir de nouvelles
[(tert-butyl-n ph&oxy)-1
d'&thyle pour obte-
methyl] -3' pyrazolones-5'.
L'identifioation de la forme hydroxy-5 pyrazole dans le dimethylsulfoxyde (DMSO) et dans le methanol est obtenue par resonance magnetique '3, , L'heterocycle pyrazolone a Bte decrit sous sept formes tautomeres souvent rassemblees sous une forme zwitterion (2). GAGNON et co11 etude spectroscopique W monoaubstitudes
(3) proposerent,
B la suite d'une
et IR la structure hydroxy-5 pyrazole pour lea pyrazolones
en position 3 et phdnylges en 4. JONES (4) montra par RMN que seule la
forme cetonique Btait possible pour la trimethyl-3,4,4 pyrazoline-2 one-5. KATRITZKY et MAINE (5), puis ELGUERO et co11 (6) rejetbrent la formule d'un zwitterion et insist&rent sur l'importance de la forme sous laquelle sont Btudies oes composds : B l'dtat solide ou en solution concentree ou diluee. 11s montrerent que lee pyrazolones ne portant aucune substitution sur les azotes peuvent exister sous differentes formes tautombres selon la nature du solvant utilise pour effectuer l'dtude spectroscopique, clusions confirmees par d'autres auteura (7)(B)(9).
con-
N ous avons tenu oompte de oes
observations pour Studier la structure de nouvelles pyrazolones-5
substitu6es en
position 3. La synthese de oes composes a 6th effeotuee par action de l'hydrate d'hydrazine (10) sur des ethers-esters cetoniques qui a'obtiennent aisement, contrairement k ce qui avait et& decrit
(II),
le
de
fert-bUtylph&ate
lorsqu'on fait r6agi.r le i3chloroacdtoacetate
sodium
dans
tel que le dimethylformamide
Blede
IX-I BOlVant
aprOtiqUe
de
COnEhante
di6leCtriqUe
(DMF)(72).
0-CH -C-;H2 2 II N
0-CH2-CO-CH2-COO-C2H5
TABLEAU I
d'ethyle avec
R=
Eb C*/mmHg
Rdt $
F DC
Rdt $
2
H
168/0,5
66
230
5095
3
H
176/0,15
523%
208
52,8
4
H
ISO/O,5
60
220
45
181/0,08
5392
175
5232
tert Bu
3
Allyle
2245
1
I
IR(‘3) effectuee
L’e’tude
dine
(seuls
SolVants
dans la r&ion
$ 1'8tat solide et en solution dans le DMSO et la p-y-,-i_
solubilisant no8 composes) confirme l'absence de vibration
de 1700 cm",
deja
obaervk
pour
des
n&o,
pyrazolones-5 moncsubstituGes
en
Position 3 (6)(7)(14)(15). L'etude UV(16) effect&e maxima
k 222
nm
en solution methanolique montre surtout la preeenoe
dlun
9800) qui permet d'envisager la presence dthydroyy-5 pyrasole
(6=
(3)
(6)(17).
L'Btude RMN 'H ('8) de spectres effect&s
dans le DMSO d6 (reference TMS) fait
apparartre :
- h 4,9 ppm zu1 singulet qui Correspond aux protons m&hyl&iques gulet a 5,5 ppm qui correspond au proton ethylkique
(-o-C&),
et
un
sin-
situ6 en position 4 de l'h&te-
recycle ; - un signal large B IO,6 ppm
qui
correspond
par
integration
B deux
protons,
et qui
peut Btre attribue aux protons de -OH et de NH ; l'echange par D20 a'effectuant trks rapidement empkhe
une attribution plus precise.
Dane la pyridine d
les m&mea signaux sont 1Bgitrement deplaces vers lea champs 5' on observe 1 'absence de signal Qthylenique B faibles. Enfin dans le methanol d 4’
5,5 PPm. Ce phencmene dil & un &change rapide provoque par la solvant ne permet Pas I'identification des formes tautomeres presentes. A ce stade, et en accord aveo les rkultats
publi&
2 oe joUr (6 B 9)(19)(20),
deux formes tautomeres restent possibles. L'equilibre I
aeplac& vers
la droite
que
la molecule
se trouve
&
@
1’Btat
z
est d'autant plus
solide ou en solution da.w
des solvants basiques (DMSO, pyridine).
Afin de determiner avec plus de precision si la structure de ces composes correspond bien, dans certaines conditions, B. la forme hydroxy-5 pyrazole (II), nous avons 13C de ces pyrazolonea. L'interprbpoursuivi cette Btuae par l'examen du spectre RMN tation de ce dernier devrait nous permettre d'une part, de confirmer la position des doubles liaisons en quantite
$-3'et
4:5'sur
l'h&&ocycle,
d'autre
part,
de decider
de l'absence
de la forme C=O.
dkelable
La struoture hydroxy-5 pyrasole est confirm&e par le deplacement chimique du car-Bone 4' de
i*h.5t&rocple
la position ei
faible
de oe oarbone du
carbone
41
(d0ublet serait &&as
situ6 voiaine
%
88,8 ae
97
ppm) ppm
le DMSO nous apparalt
; dans le oas d'une (22)*.
un
d6placemetl-t
incompatible
aVBC
forme
cetonique
0hi~i~1.1.3
la
PreSenOe
aUs_
arune
ckonique en quantite decelable. Cette resonance & champ &eve s'explique aisemen* P=C r'ac*ion du groure hydro~~le BEC le carbone ,L3aqua enchaznement &olique(Zj). forme
* Nous avons converti ces valeurs pour obtenir des deplacements par rapport au TMS.
No.
26
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TABLEAU
613C
et attribution des sigciaux pour R 1527
5
Pyrazolone
II
cx 62(s)
6
c3’ 141,4(s)
C5’ 159,4(8)
c4’ 88,8(a)
Phkwle C1 159,6(s)
Solvant
c2 137,4(s)
c3 126,2(d)
c4 120,4(a)
: DMSO a6
Nous ovons &alement
&alish
29:7(q)
le spectra RMN 13 C de ce compos4 dans le methanol d4 cetonique NH (I) qui se trouve de fa-
dans ce solvent (5)(6)(19).
Nous avons oonstate l'absenae d'un signal dthyl&ique nous con&Are
C
c7 34,4(a)
sur un spectre "off resonance".
pouvoir observer la forme tautomke
Fan pr&pond&ante
‘6 112,7(a)
s : singulet, d : doublet, q : quadruplet.
Signaux et couplages observk
en esp&ant
c5 127(a)
B attribuer L l'h&8rooycle
(88,8 ppm) qui aurait pu
la forme CR (forme C=O avec. double liaison
en 2'-j'), le signal du CH2 en position 4’
pouvant dtre masque par le aeptuplet in-
tense clu methanol d4. Mais oette absence de signal pouvait Btre provoqde
par
l'dohange de lfhyarog&ne BthylBnique avec le deuterium au solvant, le carbone C4, ne pouvant pas, ams l'interf&ence
ces oonditions, b&dficier
de l'effet Overhauser. Pour attdnuer
au phdnomine d'dchange 6ventuel , nous avons effect&
un spectre aa5
un
m6lange CDJOD-CHJOH 50-50. Le spectre apparaet, dans ces conditions, superposable B oelui effect&
dans le DMSO d6 et en parficulier, noun retrouvons le pit au carbone
Bthylenique (C,,) & 89 ppm : la forme hydroxy-5 ment aux don&es
pyrazole apparart dono, et oontraire-
clasaiques, largement prt+pond&ante m&me dans ce solvant. Toutefois,
l'utilisation du m&than01 ne permet pas d'exclure la pdsenoe
de l'autre forme (I) en
raison de la t&s
forte intensite clu signal de CDJOD. Grace B la dsonance magrdtique 13C, nous avons pu mettre en &idence
structure hydroxy-5
pyrazole est la forma la plus stable sow
que la
laquelle existe lee
tert butyl-n ph&oxy)-I methyl) -3’ pyrazolones-5', oeoi ind&pendamment de la nature F au solvat utilise (DMSO, dthanol). L'existenoe de oette seule forme observable dans le methanol au detriment de la forme NH (I) montre que les theories avancees dans la litthrature, basees sur des observations faites en Uv, IR et RMN 'H (5)(6)(lY) n'&aient
pas &n&alisables.
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2248
BIBLIOGRAPHIE
(1) Joseph LIKFORMAN, U.E.R. de Chimie Therapeutique, Universitk PARIS XI, rue Jean-Baptiste ClLment, 92290 ChOtenay Mdabry. (2) G. DE STEVENS, A. mLAMANDARIS,
P. WENKE et L. DORMAN, J.Amer.Chem.Soc., 81, 6292
(1959). (3) P.C. GAGNON, J.L. BOIVIN et R.J. PAQUIN, Can.J.Chem., 2,
1025 (1953).
(4) R.J. JONES, A.J. RYAN, s. STERHUELL et S.E. WRIGHT, Tetrahedron, 2, (5) A.R. KATRITZKY et F.W. MAINE, Tetrahedron, 0,
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(6) J. ELGUERO, R. JACQUIER et G. TARRAGO, Bull.Soc.Chim., (7) C. SABATE-ALDUS et J. IIEMATRE, Bull.Soc.Chim., (8) G.A. NEWMAN et P.J.S. PAUWELS, Tetrahedron, 6,
1497 (1963).
3772 (1967).
4159 (1969). 1571 (1970).
(9) A. MAQUESTIAU, Y. Van HAVERBEKE et R. JACQUEYRE, Bull.Soc.Chim.Belq.,
I7
so,
(1971). (10)
L. KNORR, &.,
(11)
M. SOWLET,
16, 2597 (1883). Bull.Soc.Chim., a,
553 (1921).
(12) 0,57 mole de NaH et 0,45 mole de tert-butylphdnol
sont agit8eS &. frOid danS
225 ml de DMF. Lorsque le d6gagement d'hydrogbne est termin lentement 0,15 mole de ichloroacetoacktate maintient l'agitation pendant dew
on ajoute & froid
d'Bthyle frafchement distill6 et on
heures. La temphrature interne au melange r&
aotionnel ne doit pas depasser 60". Apr&s neutralisation par H 3PO 4 B 50 $ l'ester organique est extrait par CH2CL2 et distill6 sous 0,5 mm Hg. (13) Spectres effect&s -1 10-4 mole.1 .
sur un appareil Perkin-Elmer IR 457. Concentrations
(14) S. REFN, Spectrochim. Acta, I&
:
40 (1961).
(15) V.G. VINOKUROV, V.S. TROITSKAYA, 1.1. GRANDBERG et A. PENTIN, J.Gen.Chem.(URSS)_, 2,
253 (1963).
(16) Spectres effectds (17) H. DORN,Jmt.Chem., (18) Spectres effeotds
sur un appareil Varian 635 M. Concentrations 115,382
: low4
mole.l-'.
(1973).
sur un appareil Jeol C 60 HL. Temperature 19 'C.
(19) A. MAQUESTIAU, Y. Van HAVERBEKE et R. JACQUEYRE, Bull.Soo.Chim.Bel@;., 82, 233 (1973). (20) L.N. KULKOVSKAYA, N.N. SHAPIT'XO, I.Ya. KVITKO, Yu.N. KOSHELEV et E.M. SOF'INA, J.OrR.Chem.(URSSl, 2, 821 (1973). (21) Spectres effect&s
SUT un appareil Varian CFT 20 en utilissnt apr&s accumulation
(6150 impulaions) la technique de transformation de Fourier. (22) J. FEENEY, G.A. NEWMAN et P.J.S. PAUWELS, J.Chem.Soc.(O), (23) J.B. STOTHERS, Carbon-13 NMR Spectroscow,
1842 (1970).
Academic Press, 183 (1972).