Étude de réponse histologique du cancer du sein HER2+ après chimiothérapie néoadjuvante associant taxane et trastuzumab

G Model

GYOBFE-2950; No. of Pages 7 Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ xxx (2016) xxx–xxx

Disponible en ligne sur

ScienceDirect www.sciencedirect.com

Article original

E´tude de re´ponse histologique du cancer du sein HER2+ apre`s chimiothe´rapie ne´oadjuvante associant taxane et trastuzumab Evaluation of breast HER2+ cancer pathologic response after a taxan plus trastuzumab-based chemotherapy L. Komguem a,*, P. Guilbert b, M. Doublier c, F. Guillemin c a

Alix de champagne, service de gyne´cologie-obste´trique, CHU de Reims, 45, rue Cognaq-Jay, 51100 Reims, France Service de radiothe´rapie, institut de cance´rologie Jean-Godinot, 1, avenue du Ge´ne´ral-Koenig, 51100 Reims, France c Service de chirurgie, institut de cance´rologie Jean-Godinot, 1, avenue du Ge´ne´ral-Koenig, 51100 Reims, France b

I N F O A R T I C L E

R E´ S U M E´

Historique de l’article : Rec¸u le 1er mars 2016 Accepte´ le 3 juin 2016 Disponible sur Internet le xxx

Objectifs. – Le but de notre e´tude est d’e´valuer la re´ponse histologique comple`te apre`s une chimiothe´rapie ne´oadjuvante associant un taxane a` du trastuzumab pour des patientes ayant e´te´ prises en charge pour des cancers du sein a` l’institut Jean-Godinot entre 2012 et 2014, et d’e´valuer les facteurs associe´s a` cette re´ponse histologique comple`te. Me´thodes. – E´tude re´trospective avec analyse des parame`tres cliniques, radiologiques et anatomopathologiques avant et apre`s chimiothe´rapie ne´oadjuvante. L’analyse statistique e´tait re´alise´e par le logiciel XL-STAT, le test de Mann-Whitney-Wilcoxon pour les variables quantitatives et des tests de Fisher exact pour les variables qualitatives, le test du coefficient de corre´lation des rangs de Spearman. Re´sultats. – Le taux de re´ponse histologique comple`te est de 38,8 %. Le facteur pronostique associe´ a` une re´ponse histologique comple`te est un Ki-67 > 44 %. Conclusion. – Le taux de re´ponse histologique comple`te correspond a` la moyenne basse internationale. L’importance des donne´es manquantes n’a pas permis de de´gager d’autre facteur pronostique qu’un Ki67 > 44 %. ß 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

Mots cle´s : Cancer du sein Chimiothe´rapie ne´oadjuvante Trastuzumab Re´ponse histologique comple`te

A B S T R A C T

Keywords: Breast cancer Neoadjuvant chemotherapy Trastuzumab Pathologic complete response

Objectives. – In our study, we aimed to assess the pathologic complete response after neo-additive chemotherapy that contains a taxan associated to trastuzumab for patients treated from breast cancer at the institute Jean-Godinot between 2012 and 2014, and to evaluate factors associated to this pathologic complete response. Methods. – Retrospective study with clinical, anatomopathologic and radiologic parameters analysis before and after new adjuvant chemotherapy. The statistical analysis was done on logiciel XL-STAT, the Mann-Whitney-Wilcoxon for quantitative variables and Fisher exact tests for qualitative variables, the Spearman rang test. Results. – The rate of pathologic complete response is 38.8%. The prognostic factor associated to pathologic complete response is a Ki-67 > 44%. Conclusion. – The pathologic complete response rate corresponds to international lower rate; because of the lack of several data, we found out only one prognostic factor, Ki-67 > 44%. ß 2016 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (L. Komguem). http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2016.06.007 1297-9589/ß 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

Pour citer cet article : Komguem L, et al. E´tude de re´ponse histologique du cancer du sein HER2+ apre`s chimiothe´rapie ne´oadjuvante associant taxane et trastuzumab. Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2016.06.007

G Model

GYOBFE-2950; No. of Pages 7 L. Komguem et al. / Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ xxx (2016) xxx–xxx

2

1. Introduction

2.4. Parame`tres e´tudie´s

Le cancer du sein en France est au premier rang du cancer chez la femme, son incidence standardise´e en diminution depuis 2005, est aux alentours de 88 pour 100 000 personnes-anne´es (48 763 nouveaux cas en 2012 en France) [1]. Les avance´es de la biologie mole´culaire ont permis la distinction de 3 diffe´rents biotypes : les tumeurs triple ne´gatif, les HER2 surexprime´ et les tumeurs avec re´cepteurs hormonaux et sans surexpression du HER2. Le human epidermal receptor (HER) est une superfamille de 4 re´cepteurs a` la tyrosine kinase implique´e dans la re´gulation de la prolife´ration et la survie des cellules e´pithe´liales, HER 1, HER2, HER 3 et HER 4 [2]. Le HER2 est un re´cepteur orphelin (sans ligand) surexprime´ dans 15–20 % des cancers du sein [1–14] ; il est surexprime´ dans 22 % des cancers non avance´s, 35 % des cancers localement avance´s et me´tastatiques et dans 40 % des cancers inflammatoires [9]. Ces tumeurs sont tre`s agressives et diagnostique´es le plus souvent a` un stade localement avance´ ou me´tastatique [5]. Les cancers localement avance´s ou inflammatoires repre´sentent 10 % des nouveaux cas de cancer [2,4,8,9]. Le trastuzumab a initialement e´te´ utilise´ dans le traitement du cancer du sein me´tastatique [5,13]. Plusieurs e´tudes re´centes montrent que lorsqu’une chimiothe´rapie ne´oadjuvante associe´e au trastuzumab est re´alise´e, le taux de re´ponse histologique comple`te est augmente´ [8,9]. La re´ponse histologique comple`te (PCR) est un facteur pronostique de survie globale et de survie sans re´cidive, particulie`rement pour les cancers HER2+ et triple ne´gatifs (6 a` 9 fois plus de re´cidive en cas de non PCR [3,15]). Le but de notre e´tude e´tait d’e´valuer la PCR pour des patientes ayant e´te´ prises en charge pour des cancers du sein a` l’institut JeanGodinot entre 2012 et 2014, et d’e´valuer les facteurs associe´s a` cette PCR. 2. Me´thodes

Les caracte´ristiques ge´ne´rales des patients e´tudie´s e´taient l’aˆge, la gestite´, la parite´, le statut me´nopausique, et les ante´ce´dents de cancer du sein. L’e´tude portait e´galement sur les modalite´s du diagnostic : mammographie, e´chographie mammaire, e´chographie axillaire, IRM mammaire, cytologie ganglionnaire (cytoggl), et mise en place de clip repe`re. Les caracte´ristiques cliniques, radiologiques, et anatomopathologiques analyse´es e´taient : la taille clinique, la centricite´, la taille radiologique, le type histologique, le grade Scarff Bloom Richardson (SBR) modifie´, l’index mitotique (IM), le Ki67, et le statut des re´cepteurs hormonaux. L’analyse a e´te´ comple´te´e par une e´valuation des types de protocole, du timing de re´e´valuation, et des modalite´s radiologiques de re´e´valuation post-chimiothe´rapie ne´oadjuvante. La re´ponse radiologique se de´clinait en progression en cas d’augmentation en taille ou en nombre ; stabilite´ en cas de diminution infe´rieure ou e´gale a` 25 % ; re´ponse partielle en cas de diminution supe´rieure a` 25 % ; re´ponse comple`te en cas de disparition de la le´sion. Le traitement chirurgical e´tait soit conservateur, soit radical, avec un curage axillaire syste´matique. La chirurgie a e´te´ re´alise´e a` l’institut Jean-Godinot (IJG) en moyenne un mois apre`s la fin de traitement CNA. Le traitement postope´ratoire e´tait personnalise´ et associait radiothe´rapie mammaire ou locore´gionale, hormonothe´rapie, immunothe´rapie et chimiothe´rapie. L’objectif principal e´tait de de´terminer le taux de re´ponses histologiques comple`tes de´fini par ypT0/isypN0, T0 correspondant a` une absence de carcinome infiltrant ou in situ, Tis correspondant a` la pre´sence de carcinome in situ et N0 a` l’absence de le´sion cance´reuse ganglionnaire. Les objectifs secondaires e´taient de de´terminer les facteurs associe´s a` une re´ponse histologique comple`te, la concordance entre re´ponse histologique comple`te et re´ponse radiologique.

2.1. Patientes

2.5. Analyse statistique

La liste exhaustive de patientes ayant rec¸u du trastuzumab en traitement ne´oadjuvant a e´te´ e´tablie a` partir du fichier de de´livrance du produit de la pharmacie de l’institut Jean-Godinot. Ces patientes e´taient aˆge´es de plus de 18 ans, avaient un cancer du sein sur-exprimant le HER2, le stade TNM variait entre T2N0M0 et T4d, et e´taient naı¨ves de tout traitement sur la le´sion conside´re´e, avec une tumeur multi- ou unicentrique, prises en charge entre 2012 et 2014 ; 49 dossiers de patientes prises en charge chirurgicalement a` l’issue d’une chimiothe´rapie ne´oadjuvante (CNA) associe´e a` du trastuzumab ont e´te´ e´tudie´s.

Les calculs statistiques ont e´te´ re´alise´s a` l’aide du logiciel XLSTAT. Les statistiques descriptives sont pre´sente´es sous la forme moyenne  e´cart-type et me´diane [1er quartile ; 3e quartile] pour les variables quantitatives et effectif (%) pour les variables qualitatives. Les deux groupes « re´ponse comple`te » et « absence de re´ponse comple`te » ont e´te´ compare´s avec des tests de Mann-WhitneyWilcoxon pour les variables quantitatives et des tests de Fisher exact pour les variables qualitatives. Le seuil de significativite´ a e´te´ fixe´ a` p < 0,05. Les liaisons entre deux variables quantitatives ont e´te´ teste´es par un test du coefficient de corre´lation des rangs de Spearman.

2.2. Le´sion Le diagnostic histologique initial e´tait de´termine´ sur un pre´le`vement biopsique dans des laboratoires d’anatomopathologie de la re´gion de Champagne-Ardenne. Le statut HER2+ correspondait a` un score en immuno-histochimie (IHC) e´gal a` 3, ou une hybridation in situ en fluorescence (FISH) positive (FISH re´alise´ lorsque IHC = 2+). L’analyse de´finitive de la pie`ce ope´ratoire e´tait re´alise´e a` l’institut Jean-Godinot. 2.3. Traitement ne´oadjuvant Le traitement classiquement se´quentiel comportait du FEC 100 (5 Fluorouracil, Epirubicine, Cyclophosphamide) en 3 ou 4 cycles suivis du trastuzumab en association a` un taxane. Le trastuzumab e´tait ensuite poursuivi pour un total de 18 injections.

3. Re´sultats Entre 2012 et 2014, 49 patients atteints d’un cancer du sein HER2 surexprime´ ont rec¸u une chimiothe´rapie (CNA) associe´e a` du trastuzumab a` l’institut Jean-Godinot. 3.1. Analyse descriptive 3.1.1. Caracte´ristiques ge´ne´rales Elles sont re´sume´es dans le Tableau 1. L’aˆge moyen au moment du diagnostic e´tait de 50 ans, la gestite´ de 2,3 en moyenne et la parite´ moyenne de 1,9. Vingt-deux (44,9 %) patientes e´taient me´nopause´es, 24 (49 %) ne l’e´taient pas et pour 3 (6,1 %) patientes le statut e´tait inconnu. Trois patientes (6,1 %) avaient des

Pour citer cet article : Komguem L, et al. E´tude de re´ponse histologique du cancer du sein HER2+ apre`s chimiothe´rapie ne´oadjuvante associant taxane et trastuzumab. Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2016.06.007

G Model

GYOBFE-2950; No. of Pages 7 L. Komguem et al. / Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ xxx (2016) xxx–xxx Tableau 1 Caracte´ristiques ge´ne´rales des patientes et de leurs le´sions initiales. Aˆge 50,5  11,0 49,8 [43,0 ; 56,6] Me´nopause Oui Non Non pre´cise´ Ante´ce´dent de cancer du sein Oui Non Non pre´cise´ Taille clinique 46  20 45 [20 ; 53] Centricite´ Unicentrique Multicentrique Taille radiologique 34  21 29 [20 ; 43] Type histologique Canalaire Lobulaire Re´cepteurs hormonaux positifs Oui Non Non pre´cise´ Grade Scarf Bloom Richardson (SBR) SBR 2 SBR 3 Non pre´cise´ Index mitotique 1 2 3 Non pre´cise´ Ki-67 37  23 33 [20 ; 53] CCIS de haut grade Oui Non Non pre´cise´

22 (44,9) 24 (49) 3 (6,1) 3 (6,1) 42 (85,7) 4 (8,2)

42 (85,7) 7 (14,3)

46 (94) 3 (6) 19 (38,8) 28 (57,1) 2 (4,1) 21 (42,8) 24 (49) 4 (8,2) 13 18 6 12

La le´sion e´tait de grade SBR 2 chez 21 (42,8 %) patientes, 3 chez 24 (49 %) patientes et non renseigne´ chez 4 (8,2 %). L’index mitotique (IM) de 1, 2, 3, non renseigne´ chez respectivement 13 (26,5 %), 18 (36,7 %), 6 (12,3 %), 12 (24,5 %) patientes. Le ki 67 e´tait en moyenne de 37 avec une me´diane a` 33 [20 ; 53]. Du carcinome canalaire in situ de haut grade e´tait retrouve´ dans 7 (14,3 %) des cas, absent dans 23 (46,9 %) des cas et non recherche´ dans 19 (38,8 %) cas. 3.1.4. Stade TNM initial Le stade TN initial variait entre T1 et T4d, N0 a` N3 ; le M n’e´tait pas accessible pour toutes les patientes. Les distributions du T et celle du N sont illustre´es sur la Fig. 1. 3.1.5. Protocoles de CNA Le protocole 3 FEC+ 3 taxote`re suivis de 3 trastuzumab e´tait rec¸u par 41 (83,7 %) patientes ; 6 (12,2 %) des patientes ont rec¸u 4cycles de chaque. Deux (4,1 %) ont rec¸u un protocole diffe´rent ou associant du lapatinib (TYVERB) et ou de la cape´citabine (XELODA). 3.1.6. Timing de re´e´valuation Les patientes e´taient re´e´value´es cliniquement et ou radiologiquement au milieu ou a` la fin de la CNA dans 18 (36,7 %) et 27 (55,1 %). Quatre (8,2 %) patientes n’ont pas e´te´ re´e´value´es. 3.1.7. Modalite´s de re´e´valuation La mammographie e´tait re´alise´e de nouveau chez 15 patientes sur 49 (30,6 %), l’e´chographie mammaire chez 34 sur 49 (69,4 %),

(26,5) (36,7) (12,3) (24,5)

7 (14,3) 23 (46,9) 19 (38,8)

Les statistiques descriptives sont pre´sente´es sous la forme moyenne  e´cart-type et me´diane [1er quartile ; 3e quartile] pour les variables quantitatives et effectif (%) pour les variables qualitatives. CCIS : carcinome canalaire in situ.

ante´ce´dents de cancer du sein, 42 (85,7 %) n’en avaient pas et pour 4 (8,2 %) l’information n’a pas e´te´ retrouve´e dans les dossiers. 3.1.2. Modalite´s du diagnostic Dans notre cohorte, une mammographie initiale a e´te´ retrouve´e pour 89,8 % des patientes alors que 10,2 % des patientes n’en a pas eu. L’e´chographie mammaire e´tait re´alise´e chez 94 % des patientes et non re´alise´e chez 6 %. L’IRM mammaire e´tait re´alise´e pour 53 % des patientes. Parmi les patientes, 87,7 % ont eu une e´chographie axillaire et 46,9 % ont eu une mise en place de clip repe`re intratumoral. La cytologie ganglionnaire e´tait positive dans 8,2 % des cas, ne´gative dans 59,2 % des cas et non re´alise´e chez 32,6 % des cas. 3.1.3. Caracte´ristiques cliniques, radiologiques et anatomopathologiques de la le´sion initiale Elles sont re´sume´es dans le Tableau 1. La taille clinique moyenne e´tait de 46 mm avec une me´diane a` 45 [20 ; 53]. Le cancer e´tait unicentrique dans 87,7 % des cas et multicentrique chez 7 patientes. La taille radiologique e´tait en moyenne de 34 pour une me´diane a` 29 [20 ; 43]. Le type histologique e´tait canalaire (CCI) pour 46 (94 %) patientes et lobulaire (CLI) pour 3 (6 %). Les re´cepteurs hormonaux e´taient positifs chez 19 (38,8 %) patientes, ne´gatifs pour 28 (57,1 %) et inaccessibles pour 2 (4,1 %) patientes.

3

Fig. 1. Distribution des stades T et N.

Pour citer cet article : Komguem L, et al. E´tude de re´ponse histologique du cancer du sein HER2+ apre`s chimiothe´rapie ne´oadjuvante associant taxane et trastuzumab. Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2016.06.007

G Model

GYOBFE-2950; No. of Pages 7 L. Komguem et al. / Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ xxx (2016) xxx–xxx

4

l’IRM 11 sur 49 (22,5 %) et l’e´chographie axillaire chez 25 des 49 patientes (51 %). 3.1.8. Re´ponse radiologique Elle est re´sume´e dans le Tableau 2. Une progression e´tait observe´e chez 2 (4,1 %) patientes, une stabilite´ chez 2 patientes et une re´gression partielle chez 28 (57,1 %) des patientes. La re´gression radiologique comple`te a e´te´ observe´e chez 10 patientes soit un taux de 20,4 % et 7 (14,3 %) patientes n’ont eu aucune re´e´valuation radiologique. 3.2. Traitement chirurgical Une mastectomie plus curage axillaire a e´te´ re´alise´e chez 29 patientes (59,2 %) et une tumorectomie plus curage axillaire a e´te´ re´alise´e chez 20 patientes soit 40,8 %. 3.3. Anatomopathologie de´finitive Une re´ponse histologique comple`te a e´te´ obtenue pour 19 patientes (38,8 %) ; celle-ci se de´finissait par ypT0N0 (14 patientes, 28,6 %) et ypTisypN0 (5 patientes, 10,2 %). La re´ponse histologique e´tait partielle voir inexistante pour 30 patientes (62,2 %) et se de´clinait comme pre´sente´ sur la Fig. 2. 3.3.1. Caracte´ristiques anatomopathologiques Les caracte´ristiques anatomopathologiques des le´sions sur pie`ces ope´ratoires sont re´sume´es dans le Tableau 3. L’histologie de´finitive se de´clinait en 28 CCI, 1 CLI et 20 histologies inaccessibles. Il s’agissait d’un grade 1, 2, 3, dans respectivement 4,1 %, 36,7 %, 14,3 % des cas. Les donne´es e´taient inaccessibles dans 44,9 % des cas. Vingt et une le´sions re´siduelles pre´sentaient des embols lymphatiques et/ou veineux, 13 n’en avaient pas. Les re´cepteurs hormonaux e´taient positifs pour 8 le´sions re´siduelles, ne´gatifs pour 15 le´sions, non pre´cise´ pour 4 et non accessible pour 22. Le statut HER2 e´tait positif pour 19 pie`ces ope´ratoires et ne´gatif 6. Du carcinome canalaire in situ CCIS de haut grade e´tait retrouve´ dans 21 (42,9 %) le´sions, non retrouve´ dans 23 (49,9 %) le´sions, non pre´cise´ pour 5 pie`ces ope´ratoires (10,2 %). 3.3.2. Facteurs associe´s a` une re´ponse histologique comple`te : analyse comparative Une analyse comparative entre le groupe re´ponse histologique compe`te et absence de re´ponse histologique comple`te, a e´te´ faite pour de´terminer les variables associe´es a` une PCR. Pour les variables aˆge, gestite´, parite´, les moyennes comparatives entre le groupe absence de PCR et le groupe PCR e´taient respectivement de 48,72  8,83 vs 53,44  13,55 pour l’aˆge, 2,1  1,64 vs 2,6  1,12 pour la gestite´, 1,78  1,31 vs 2,11  1,41 pour la parite´ ; les p respectifs e´tait 0,2 pour l’aˆge, 0,28 pour la gestite´, 0,42 pour la parite´. Pour les variables tailles cliniques et radiologiques initiales, les moyennes comparatives entre le groupe absence de PCR et le groupe PCR e´taient respectivement 46,04  1,32 vs 46,69  20,48 pour la taille clinique avec un petit p = 0,8 et 34,75  23,01 vs 33,73  18,66 pour la taille radiologique avec un petit p = 0,92. Tableau 2 Re´ponse radiologique. Progression Stabilite´ Re´gression partielle Re´gression comple`te Non pre´cise´

Fig. 2. Effectif ypTNM par stade T. 2 2 28 10 7

(4,1 %) (4,1 %) (57,1 %) (20,4 %) (14,3 %)

Le Ki-67 e´tait 30,55  23,55 pour le groupe absence de PCR vs 44,8  21,61 pour le groupe PCR ; le p = 0,037. Les analyses comparatives entre le groupe PCR et le groupe absence de PCR pour le statut me´nopausique, l’unicentricite´, le

Pour citer cet article : Komguem L, et al. E´tude de re´ponse histologique du cancer du sein HER2+ apre`s chimiothe´rapie ne´oadjuvante associant taxane et trastuzumab. Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2016.06.007

G Model

GYOBFE-2950; No. of Pages 7 L. Komguem et al. / Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ xxx (2016) xxx–xxx Tableau 3 Anatomopathologie de´finitive. Type histologique CCI CLI Non accessible Grade SBR 1 2 3 Non accessible Index mitotique 1 2 3 Non accessible Embols lymphatiques et vasculaires Oui Non Non pre´cise´ Re´cepteurs hormonaux positifs Oui Non Non accessible Non pre´cise´ Statut ganglionnaire N N+ CCIS de haut grade Oui Non Non pre´cise´ HER2+ Oui Non Non pre´cise´

5

Tableau 4 Comparaison entre facteurs cliniques, radiologiques, anatomopathologiques et re´ponse histologique comple`te. 28 (57,1) 1 (2,1) 20 (40,8) 2 18 7 22

(4,1) (36,7) (14,3) (44,9)

19 2 6 22

(38,8) (4,1) (12,2) (44,9)

21 (42,8) 13 (26,5) 15 (30,7) 8 15 22 4

(16,3) (30,6) (44,9) (8,2)

33 (67,35) 16 (32,65) 21 (42,9) 23 (49,9) 5 (10,2) 19 (39,6) 6 (12,5) 23 (47,9)

CCI : carcinome canalaire in situ ; CLI : carcinome lobulaire in situ ; SBR : Scarff Bloom Richardson ; HER2 : human epidermal growth factor receptor 2 ; CCIS : carcinome canalaire in situ.

type histologique initial retrouvaient des petits p respectifs a` 0,36, 0,69, 0,55. Pour le grade SBR, l’index mitotique, la positivite´ des re´cepteurs hormonaux, la pre´sence de CCIS de haut grade, il re´sulte de l’analyse comparative, des petits p respectifs e´gaux a` 0,14, 0,92, 0,45 et 0,58. Pour les facteurs cytologie ganglionnaire positive, stade N et protocole de chimiothe´rapie, les petits p sont respectivement e´gaux a` 0,15, 0,92, 0,70. Ces re´sultats sont re´sume´s dans le Tableau 4. Les re´sultats de l’e´tude de liaison entre variables sont re´sume´s dans le Tableau 5. La taille histologique est corre´le´e a` la taille radiologique post-chimiothe´rapie. 3.4. Traitement adjuvant Douze (24,5 %) patientes ont rec¸u une radiothe´rapie mammaire, 34 (69,4 %) une radiothe´rapie locore´gionale et 3 (6,12 %) n’ont pas e´te´ irradie´es. Une hormonothe´rapie a e´te´ prescrite pour 28 (57,1 %), dont 25 (51 %) du tamoxife`ne et 3 (6,1 %) un anti-aromatase, 21 (42,9 %) n’e´taient pas e´ligibles a` l’hormonothe´rapie. Quarante-six (94,87 %) patientes n’ont pas rec¸u de chimiothe´rapie adjuvante contre 3 (5,13 %) patientes. Le trastuzumab e´tait poursuivi pour 47 (95,9 %) patientes. Le lapatinib constituait l’immunothe´rapie pour 1 (2,05 %) patiente. Une patiente n’a pas rec¸u d’immunothe´rapie. 4. Discussion 4.1. Description de l’ensemble de la population Notre population a un effectif correct qui correspond a` celui des e´tudes unicentriques re´trospectives de´ja` re´alise´es [5,11,13]. Par ailleurs, les caracte´ristiques de la population correspondent a` celles

Parame`tres et re´ponse histologique comple`te Variable quantitative

Non (30)

Oui (19)

p

ˆ ge A Gestite´ Parite´ Taille clinique Taille radiologique Ki-67

48,72  8,83 2,1  1,64 1,78  1,31 46,04  1,32 34,75  23,01 30,55  23,55

53,44  13,55 2,6  1,72 2,11  1,41 46,69  20,48 33,73  18,66 44,8  21,61

0,20 0,28 0,42 0,8 0,92 0,037

Variable qualitative Me´nopause Oui Non Na Unicentricite´ Non Oui Histologie initiale CCI CLI Grade SBR initial 2 3 Na IM 1 2 3 Na RH Non Oui Na CCIS Non Oui Na Cytoggl positive Non Oui Na N N0 N1 N3 NX Protocole de CNA 3FEC + 3TXT-T 4FEC + 4TXT-T Autres

0,36 12 15 3

10 9 0

25 5

17 2

29 1

17 2

16 12 2

5 12 2

8 11 3 8

5 7 3 4

10 19 1

9 9 1

12 5 13

11 2 6

1 17 12

3 12 4

5 19 1 5

2 13 0 4

24 4 2

17 2 0

0,69

0,55

0,14

0,92

0,45

0,58

0,15

0,92

0,70

CCIS : carcinome canalaire in situ ; CCI : carcinome canalaire infiltrant ; CLI : carcinome lobulaire infiltrant ; SBR : Scarff Bloom Richardson ; IM : index mitotique ; Cytoggl : cytologie ganglionnaire ; RH : re´cepteurs hormonaux ; Na : non accessible ; CNA : chimiothe´rapie ne´oadjuvante ; FEC : 5-Fluorouracile Epirubicine Cyclophosphamide ; TXT : taxote`re ; T : trastuzumab.

des indications connues de CNA [1,4]. La taille moyenne de la le´sion initiale 46 mm est celle retrouve´e dans les e´tudes [11]. Comme dans l’e´tude d’Ame´lia B [11], nous retrouvons 38,8 % de le´sions ayant des re´cepteurs hormonaux positifs (40,7 % pour Ame´lia B). Notre taux de re´ponse histologique comple`te 38 % diffe`re peu de la moyenne internationale actuelle qui est autour de 40 % (entre 16 et 65 %) [2,3,5,8,9,14,15], et est identique a` la PCR moyenne de la me´ta-analyse de Antonis Valachis et al. [5]. Nous ne pouvons dissocier re´ponse mammaire et re´ponse axillaire du fait de la non syste´matisation de la cytoponction ganglionnaire en cas d’ade´nopathie suspecte ; le statut N du TNM e´tait inconnu pour 9 patientes sur 49. Le seul facteur pre´dictif associe´ a` une PCR retrouve´ dans notre e´tude est le Ki-67 > 44 %. Le nombre important de donne´es

Pour citer cet article : Komguem L, et al. E´tude de re´ponse histologique du cancer du sein HER2+ apre`s chimiothe´rapie ne´oadjuvante associant taxane et trastuzumab. Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2016.06.007

G Model

GYOBFE-2950; No. of Pages 7 L. Komguem et al. / Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ xxx (2016) xxx–xxx

6

Tableau 5 Corre´lation entre taille radiologique post-chimiothe´rapie et taille histologique. Variable en mm Taille radiologique post-CNA Taille histologique de la le´sion

Taille radiologique post-CNA

Taille histologique de la le´sion 0,417 (0,008)

0,417 (0,008)

CNA : chimiothe´rapie ne´oadjuvante.

manquantes n’a pas permis une analyse contributive de liaison entre variables. Dans la litte´rature d’autres facteurs pronostiques sont retrouve´s, comme la ne´gativite´ des re´cepteurs hormonaux, le grade SBR e´leve´ [16,17]. Nous avons retrouve´ une corre´lation avec un p = 0,008 entre la taille radiologique post-chimiothe´rapie et la taille histologique, ce qui permet une bonne orientation dans le type de la chirurgie. Nous n’avons pas pu e´tudier la survie sans re´cidive et encore moins la survie globale en raison d’un recul insuffisant. Les axes d’ame´lioration de la prise en charge a` l’institut JeanGodinot sont nombreux. Sur le plan diagnostique, seulement 87,7 % d’e´chographies axillaires et 68,4 % de cytoponctions/ biopsies ganglionnaires re´alise´es, l’e´valuation de la re´ponse axillaire, facteur pronostique de re´cidive est donc impossible ; par ailleurs, la re´e´valuation ganglionnaire post-CNA, avec comme pre´requis l’e´valuation initiale, permettrait d’e´viter les curages axillaires syste´matiques (67 % de N dans notre e´tude en postCNA). Dans notre cohorte, 36,7 % des patientes ont e´te´ re´e´value´es uniquement a` mi-parcours du traitement et aucune re´e´valuation clinique ou radiologique n’a e´te´ re´alise´e pour 8,2 % des patientes alors que la re´ponse a` la CNA est le facteur d’orientation du type de chirurgie [18]. Il faudrait formaliser tous les compte-rendus anatomopathologiques de la re´gion Champagne-Ardenne et les conformer aux crite`res de l’Inca de´cembre 2011, et de meˆme pour tous les comptes-rendus radiologiques. Lorsqu’une chimiothe´rapie ne´oadjuvante est envisage´e, est indique´e la mise en place de clip repe`re ; de meˆme la re´alisation d’une cytoponction/biopsie ganglionnaire en cas d’ade´nopathie suspecte et la re´e´valuation syste´matique en radiologie et en clinique sont indique´es. Cette re´e´valuation syste´matique clinico-radiologique de toutes les patientes pourrait permettre d’e´viter l’a priori du traitement chirurgical radical ; comme l’a montre´ Be´re´nice Quentin a` l’institut Bergonie´ entre 2006 et 2012 [18], 48,5 % de mastectomies « abusives ». 4.2. L’actualite´ des Cancers HER2+ en quelques e´tudes Les nombreuses e´tudes NSABP, NCCTG N9831 ont montre´ une diminution de 50 % du risque de re´cidive et une augmentation du taux de PCR jusqu’a` +19 % des patientes HER2+ lorsqu’une chimiothe´rapie ne´oadjuvante associant un taxane a` du trastuzumab e´tait mise en œuvre [3,5,9,12,14,27–29]. Cependant, d’autres e´tudes montrent que cette nette ame´lioration des taux de re´ponse comple`te ne se traduit pas line´airement en augmentation des chirurgies conservatrices [8] ni en augmentation significative de la survie globale [9]. Des e´tudes ont re´cemment ame´liore´ l’efficacite´ et e´largit l’utilisation des anti-HER 2. Le pertuzumab est un anticorps monoclonal humanise´ qui se lie au domaine extracellulaire du HER2. Il posse`de un me´canisme d’action comple´mentaire de celui du trastuzumab, il inhibe la dime´risation de HER2– HER3 de´pendante d’un ligand et re´duit la transmission de signaux par les voies de signalisation intracellulaires, comme celle de la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K/AKT) [26] ; l’e´tude CLEOPATRA pre´sente´e au dernier SABCS a montre´ l’inte´reˆt de l’association du

pertuzumab au trastuzumab + doce´taxel dans le traitement du cancer du sein me´tastatique : diminution du risque de de´ce`s de 34 % (HR = 0,66 ; p = 0,008) et survie sans progression me´diane de 18,5 mois contre 12,4 mois avec le trastuzumab seul (HR progression ou de´ce`s 0,62 IC95 % : 0,51–0,75 ; p  0,001). L’e´tude EMILIA a montre´ l’inte´reˆt du T-DM1 (KADCYLA) par rapport a` l’association au trastuzumab de cape´citabine et lapatinib dans le traitement en 2e ligne me´tastatique ; pour la survie sans progression PFS un HR stratifie´ = 0,650 (IC95 % : 0,55, 0,77) ; p < 0,0001 ; pour la survie globale HR stratifie´ = 0,682 (IC95 % : 0,55, 0,85) ; p = 0,0006. Le management du creux axillaire dans le cancer du sein donne encore lieu a` des controverses en cas de tumeurs HER 2 surexprime´. L’e´tude de Patricia et al. [19] montre que les patientes HER2+ ont la meilleure re´ponse histologique axillaire a` la CNA. L’e´tude GANEA re´alise´e sur 195 patientes tous types de cancer confondus retrouve un taux de faux ne´gatif du ganglion sentinelle apre`s CNA de 11,5 % ; pour la de´tection du ganglion sentinelle, il existe une diffe´rence significative entre les groupes N0 et N1 (94,6 % vs 81,5 % p = 0,008) [20]. Dans l’e´tude NSABP B27 plus ancienne, le taux de faux ne´gatif du ganglion sentinelle apre`s CNA e´tait de 10,7 % [20]. L’e´tude SENTINA plus re´cente [21] de´c¸oit en montrant que le taux de faux ne´gatif du ganglion sentinelle apre`s la chimiothe´rapie ne´oadjuvante est de 14 %. L’essai GANEA 2 est en cours, il s’agit de patientes dont la tumeur est classe´e T2–3 N0 ou N+ ; le rationnel est que la CNA entraıˆne un downstaging du creux axillaire dans 30 a` 40 % des cas. Le but est d’e´viter un curage axillaire aux patientes initialement N0 et aux patientes initialement N+ devenues N0 apre`s la CNA. Les e´tudes ACOSOG Z0011, IBSCG23-01, EORTC AMAROS ont e´value´ le ganglion sentinelle versus le curage axillaire pour les 2 premie`res et le curage axillaire versus la radiothe´rapie axillaire ; il en ressort selon Jagsi et al. qu’en cas de ganglion sentinelle positif, le curage axillaire n’a pas d’inte´reˆt, que la re´cidive axillaire reste faible et que le curage induit plus de lymphœde`me que la radiothe´rapie [22]. De l’ASCO 2014, il ressort que le curage axillaire ne doit pas eˆtre re´alise´ en cas de ganglion sentinelle ne´gatif, ni en cas de un a` deux ganglions sentinelles positifs chez les patientes ayant un traitement conservateur du sein avec radiothe´rapie mammaire programme´e [23]. Il existe une sensibilite´ inter individuelle du HER2+ ; elle se de´cline de la variabilite´ dans la non re´ponse et l’insensibilite´ acquise a` la re´sistance comple`te [2]. La nouvelle de´finition des profils diffe´rents de HER2+ avec absence de re´ponse au trastuzumab (probable mutation du re´cepteurs HER2), re´ponse comple`te puis survenue rapide de re´cidive (re´sistance acquise) [7] a permis le de´veloppement de the´rapeutique de double ciblage dont le be´ne´fice a e´te´ prouve´ dans les e´tudes NeoALTTO et NeoSPHERE [24,25] avec la fabrication entre autres du lapatinib et du pertuzumab.

5. Conclusion Le taux de re´ponse histologique comple`te de notre cohorte de 49 patientes lorsque la chimiothe´rapie ne´oadjuvante est associe´e a` du trastuzumab est de 38 %. Le seul facteur associe´ a` une re´ponse histologique comple`te est un Ki-67 > 44,8 %. Il n’y a pas de significativite´ pour le stade TNM, la positivite´ aux re´cepteurs hormonaux, et la pre´sence de CCIS de haut grade, aˆge, la gestite´, la me´nopause, l’unicentricite´, l’histologie initiale, le grade SBR modifie´, l’index mitotique, la cytologie ganglionnaire positive ou le type de protocole de chimiothe´rapie ne´oadjuvante utilise´e. En conclusion, notre e´tude nous conforte dans l’efficacite´ de notre prise en charge et met en exergue les axes de son ame´lioration. Des efforts sont a` faire pour comprendre le phe´notype HER2+ a` fin d’en ame´liorer la prise en charge globale.

Pour citer cet article : Komguem L, et al. E´tude de re´ponse histologique du cancer du sein HER2+ apre`s chimiothe´rapie ne´oadjuvante associant taxane et trastuzumab. Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2016.06.007

G Model

GYOBFE-2950; No. of Pages 7 L. Komguem et al. / Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ xxx (2016) xxx–xxx

Perspective : l’ame´lioration constante des performances de la CNA en termes de re´ponse histologique comple`te ame`ne a` remettre en question l’inte´reˆt de la chirurgie du sein en cas de re´ponse comple`te, d’une part, et d’autre part, celui de la chirurgie du creux axillaire en cas de ganglion sentinelle (GS) ne´gatif avant la CNA. Des e´tudes pourraient eˆtre re´alise´es selon l’algorithme suivant :  apre`s la CNA, une nouvelle e´valuation du stade TNM devrait eˆtre re´alise´e par :  la clinique,  l’IRM mammaire et le PET scan,  des microbiopsies guide´es sur le site tumoral localise´ par le clip repe`re,  une nouvelle cytologie ganglionnaire ;  s’il persiste une le´sion infiltrante (y T+), la chirurgie devrait eˆtre effectue´e ;  s’il y a une PCR (yT ), il pourrait eˆtre discute´ la re´alisation d’une radiothe´rapie locale ou une abstention the´rapeutique ;  si le GS re´alise´ avant la CNA s’ave´rait ne´gatif, il n’y aurait pas de curage axillaire ;  si le GS re´alise´ avant la CNA e´tait positif (N+) et l’e´chographie axillaire post-CNA ne retrouvait plus l’ade´nopathie pathologique (yusN0), la re´alisation d’un curage syste´matique pourrait eˆtre discute´e ;  si le GS re´alise´ avant la CNA e´tait positif et si l’e´chographie axillaire post-CNA retrouvait de nouveau l’ade´nopathie pathologique (yusN1), pourrait se discuter soit une ponction biopsie, soit une ade´nectomie, soit un curage axillaire.

De´claration de liens d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de liens d’inte´reˆts. Re´fe´rences [1] http://www.invs.sante.fr/content/download/70152/266151/version/3/file/ rapport_estimation_nationale_incidence_mortalite_cancer_france_ 1980_2012_tumeurs_solides.pdf. 2013 [En ligne]. [2] Ku¨mler I, Malgorzata KT, Dorte LN. A systematic review of dual targeting in HER2-positive breast cancer. Cancer Treat Rev 2014;40(2):259–70. http:// dx.doi.org/10.1016/j.ctrv.2013.09.002 [Epub 2013 Sep 11]. [3] Von Minckwitz G. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple negative. Lancet Oncol 2014;15(7):747–56. http://dx.doi.org/10.1016/S14702045(14)70160-3 [Epub 2014 Apr 30]. [4] Elsevier. Trastuzumab combined to neoadjuvant chemotherapy in patients with HER2-positive breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Breast 2011;20:485–90. [5] Cardoso F, et al. ESO-ESMO 2nd international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2). Breast 2014;23:489–502. [6] Maroudis D, Saloustros E, Malamos N, Kakolyris S, et al. Six versus 12 months of adjuvant trastuzumab in combination with dose-dense chemotherapy for women with HER2-positive breast cancer: a multicenter randomized study by the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Ann Oncol 2015;26:1333– 40. [7] Bernstein HJ, Wier EP. HER2 or not HER2. That is the question. J Clin Oncol 2005;23(16):3656–9 [Epub 2005 Feb 28].

7

[8] Semiglazov V. Surgery following neoadjuvant therapy in patients with HER2positive locally advanced or inflammatory breast cancer participating in the NeOAdjuvant Herceptin (NOAH) study. EJSO 2011;37:856–63. [9] Eiermann GLW, Semiglazov V, Manikhas A, Lluch A, Tjulandin S, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER. Lancet 2010;375:377–84. [10] Pierga J-Y, Petit T, Delozier T, Ferrero J-M, et al. Neoadjuvant bevacizumab, trastuzumab, and chemotherapy for primary inflammatory HER2-positive breast cancer (BEVERLY-2): an open-label, single-arm phase 2 study. Lancet Oncol 2012;13:375–84. [11] Zelnak AB. High pathologic complete response in Her2-positive, early-stage breast cancer to a novel nonanthracycline neoadjuvant chemotherapy. Clin Breast Cancer 2015;5(1):31–6. http://dx.doi.org/10.1016/j.clbc.2014.06.004 [Epub 2014 Jun 24]. [12] Dicosimo S, et al. Neoadjuvant treatment of HER2. Moving beyond pathologic complete response. Breast 2014;23:188–92. [13] Cufer T. The EORTC Breast Cancer Group: major achievements of 50 years of research and future directions. EJC 2012;10(11):27–33. [14] Chang HR. Trastuzumab-based neoadjuvant therapy in patients with HER2positive breast cancer. Cancer 2010;116(112):2856–67. [15] Shinde AM. Pathologic response rates in triple negative, HER2-positive, and hormone reception – positive breast cancer. Breast 2015;24:18–23. [16] Rouzier R, Perou C, Symmans W, Ibrahim N, Cristofanilli M, Anderson K. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy. Clin Cancer Res 2005;11(16):5678–85. [17] Bhargava R, Dabbs D, Beriwal S, et al. Semiquantitative hormone receptor level influences response to trastuzumab-containing neoadjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. Mod Pathol 2011;24:367–74. [18] Quentin B. Cancer du sein localement avance : facteurs pre´dictifs de mastectomie apre`s chimiothe´rapie ne´oadjuvante. A` propos d’une se´rie re´trospective de 247 patientes traite´es a` l’Institut Bergonie´. Hum Health Pathol 2014 []. [19] Patricia T, et al. Assessing the impact of neoadjuvant chemotherapy on the management of the breast and axilla in breast cancer. Clin Breast Cancer 2014;14(11):20–5. http://dx.doi.org/10.1016/j.clbc.2013.08.017 [Epub 2013 Oct 21]. [20] Jagsi R, et al. SABCS 2015. Clinical Science Forum. [21] Kuehn T, Bauerfeind I, Fehm T, Fleige B, et al. Sentinel-lymph-node biopsy in patients with breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy (SENTINA): a prospective, multicentre cohort study. Lancet Oncol 2013;14:609–18. [22] http://sfco.fr/files/18/Presentation_Ch_COUTANT_AFC_5_Oct_2012.pdf. [23] http://www.asco.org/practice-guidelines/quality-guidelines/guidelines/ breast-cancer#/9801. [24] Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13:25–32. [25] Criscitiello C, Azim HJ, Agbor-tarh D, de Azambuja E, Piccart M, Baselga J. Factors associated with surgical management following neoadjuvant therapy in patients with primary HER2-positive breast cancer: results from the NeoALTTO phase III trial. Ann Oncol 2013;24(8):1980–5. [26] Theodoros FZ, Sergentanis N, Chrysikos D, et al. Pertuzumab; breast cancer: a systematic review. Clin Breast Cancer 2013;13(15):315–24. [27] Steger GG, Greil R, Jakesz R, Lang A, Mlineritsch B. Final results of ABCSG-24, a randomized phase III study comparing epirubicin, docetaxel, and capecitabine (EDC) to epirubicin and docetaxel (ED) as neoadjuvant treatment for early breast cancer and comparing ED/EDC þ trastuzumab (T) to ED/EDC as neoadjuvant. Cancer Res 2009;69(24 Suppl.) [Abstract nr 1081]. [28] Buzdar AU, Ibrahim N, Francis D, Booser D, Thomas E, Theriault R. Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer. J Clin Oncol 2005;23:3676–85. [29] Bayraktar S, Gonzalez-Angulo A, Lei X, et al. Efficacy of neoadjuvant therapy with trastuzumab concurrent with anthracycline- and nonanthracyclinebased regimens for HER2-positive breast cancer. Cancer 2012;118:2385–93.

Pour citer cet article : Komguem L, et al. E´tude de re´ponse histologique du cancer du sein HER2+ apre`s chimiothe´rapie ne´oadjuvante associant taxane et trastuzumab. Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2016.06.007