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Étude multicentrique de la rhDNase dans les mucoviscidoses avec atteinte pulmonaire grave
619
ArchPcdiclfr(1995) 2.679481 8 Ekevkr. Paris Miseaupoint:
La dksoxyribonuclkase recombinaste humaine, une wan&e dans la mucoviscidose
lhude multicentrique de la rhDNase dans les mucoviscidoses avec atteinte pulmonaire grave * M Hodson
L’exaroea des court6 de long6vit6 de.5 malades atteints
* Text.?-pondant Al’ex&“cfaitlorsdu symposiumsatellite&I 4juinl994danskcadmduI cOn&iatunationaldcpwnohgk p&diahique.
de. mucoviscidose rrontre qu’il y a eu depuis 30 ansune aox%oration consid&able de la survie. avant n&me I’introduction de nouveauxtraitements [I, 21. Cependant, il reste un long chemin a accomplir avant que I’es@ance de vie de ces patients (actuellement d’environ 28 ans) ne rejoigne cclle de la population gCnC-
rale. L’attcinte pulmonaire fait toutc la gravid de la mucoviscidose[3]. rendantcomptede presquetoute la morbiditt et la mortalhe.l..evolume exoiratoiremaximal par seconde (VEMY) et la capacih vitalc for& ICVl3 sont des &lets lid&s de cetk gravite. L’abais-
sementde ce demicr psratt&te en de&us de 40% de ss vaiettrMorique es1uu indicedegravit6 obsetvtici~ez environ 7% des sujets attcints, pour qui la transpiatttation pulmonaireest !a se& chancede survie. C’est dans cette population particuliErede patients atteints de mucoviscidoset&s Cvolub. oue nous avons choisi de tester les Wn&‘kespossibies .i’un uaiioment par la rhDNsse.
groupe t&C. Les deux groupes sont parfaitement comparables pour la gravitt de I’atteinte respiratoire. Le
VEMSse.situait en moycnneB21.5%de la valeur theotique dans le groupe placebo et 219% dans le groupe trait& et la capacid vitale respectivemeritit 36,9% et 34,7%de la valeur thborique.Le.scorede dyspnde&tit Cgalementie ru&nedttus les deux groupes.
de la p&iede nutdomlske
Rhtltats
R&dtatscliniques CONSTRWTION
DE LVh’UDE
II s’agit d’une ttude multicenhique intemationalemr,tt& &double instt et conue placebo,destiuk. g Cvabter la tolCranceet I’cfficscitC de la d6soxyribonuc!tase recombinante humaine (rhDNttse) chez les patients atteints de mucoviscidosc
avec retentisscmetit majeur
grot& une attteiiorationau cows des deux premibres semainesmu ratmorlaux chiftks d’entrtledaus Mude. Sonampi~tude~~t6~pourlaCVF&13,7%sousplacebo et de 12.7%sous rhDNase.et nom le VEiMSde 6% et 7% resp&ivement. Ces diffdrkncesne sont pas significatives.
L’incidenceglobale des effets iuddsirabiesa&5 comparabledsus Iesdeuxgroupes,et lapittpat de ces effets ittd&iibles pouvaient i?treatttibds &la maladie ellemhe.
Lc traitement par la rhDNase a Ct6 W&Sbien
support&. Aucmt episode anaphylactiquen’a dtd observt. Deuxd6&sontChlobservCsdausiegrottperbDNase. Dans un CBS, une hemoptysiemassive est venue compliquer une cavitt? aspergillaire.. confirm& par L’autop sie. Dans I’autre cas, il s’agissait d’un patient ayant dtl &re ventilk artiticiellement ?i plusieurs reprises avant
l’inciusion dsus i’Chttk. Ii est &c&l6 4 la suite d’un 6pisode aigu d’aggravtttion.
681 Rhdrah rhdofo&pee L’btudc clinique a Ct6 compl&!e par une etude rhkologique portant sur des dchantillo?s d’expectoration recueillis a J7 et Jl avant toute administration de rhDNase, et de nouveau a J8 et!& Jl5 de l’ttude. La comparaison des resultats daw le groupe placebo et dans le groupe rhDNase montre que celle-ci rdduit significativement la visco-dlasticitd de I’expectoration. RLsultats
de la p&ode
ouvertc
Apr& la tin de la pdriode randomis&, tow les patients ontBdtraidsparlarhDNaseenouvertetsuivispendant six mois suppldmentaires. Au terme de ces24 semaines, une amelioration supplementaire des VEMS et des CW a et6 observ& chew tow les patients, qu’ils aient initialement regr la rhDNase ou le placebo (fig 1). Au total, I’amplitude de I’amt?lioration &&en moyenne de 9,3% et 13,8% parrapportattx valetus initiales, respectivement pour le VEMS et pour la CVF. TolCnume Dans ce groupe de patients atteints de formes s&&es de mucoviscidose. la tokance de la rbDNase a Cte excellente. Aucun cas de reaction anaphylactique n’a et& observd. Contrairement ace que i’on avait pu crab&e, la mobilisation de I’expectoration n’a dtt? responsable d’aucun accident aigu. DEXXJSSION L’amblioration observde dans les deux groupes au cow de la phase randomide de I’btude pose question. II est vraisemblable qu’eile est & mettre SW le compte
dune meilleure prise en charge thkrapcutique uon spccifique du fait de I essai, et en partieulier d’une kinCsitbkapie respiratoire t&s intensive rCalis&. chez tcus les patients btudies. Cette constatation souligne a la fois I’importance de ce type de. Wrapeutiques au cows de la mucoviscidose, notamment les plus s&&es, et lankcessit6 de ne tirer de conelusions d&initives que des etudes randomis& con&e placebo. II est possible, au vu des r6sultat.s de la p&iode ouverte de l’&ude, que I’absence de difference significative entre Ies deux groupcs au terme des 2 semaines de la phase randomis6e soit lib a une dunk de traitement insuftisante. Un essai randomisk portant sur tune pkriode & 3 mois est en tours aux &tats-Unis chez des patients atteints de mucoviscidose avec retentissement respimtoire s&&e. Notre etude ne peonet pas de conclure a un b&r&ice signifkatif de la rhDNase administrde pendant 2 semaines dam les mucoviscidoses aver atteinte grave des fonctions respiiatoires. ki r&wltats obtenus au cotus de la phase ouverte semblent indiiuer qu’un traitement Bpluslong termeparlarhDNasccstnecessairechezles patients gravement atteints pour amkliorer significativement la fonction puhnonaire. Les r&wltats de I’btude amt?ricai,.e en co:‘rs comportant 3 mois de traitement en double avet@ seront dttcisifs pour confirmer ou non cette impression. RRFRRRNCRS
I FihSimmds
S. ~chwgingcpidemihgy ofcystic fibrosis. JPcdim 1993;122zl-9 2 Doage JA. Morison S. Lwis PA rt d. cystic fibrosis in chc United Kingdom, 196&19SS:incidence,poptl&on andsawivat Paedim Ferimu Epi&ndc4 1993,7:15746 3 Perkelh ARL. Wise A. Mcams MB. HodsopME, BrZfe~JC. Cysticfibrosisinado~amiadnlts. Thorax19S7;42:520-32
ArchPcdiclfr(1995) 2.679481 8 Ekevkr. Paris Miseaupoint:
La dksoxyribonuclkase recombinaste humaine, une wan&e dans la mucoviscidose
lhude multicentrique de la rhDNase dans les mucoviscidoses avec atteinte pulmonaire grave * M Hodson
L’exaroea des court6 de long6vit6 de.5 malades atteints
* Text.?-pondant Al’ex&“cfaitlorsdu symposiumsatellite&I 4juinl994danskcadmduI cOn&iatunationaldcpwnohgk p&diahique.
de. mucoviscidose rrontre qu’il y a eu depuis 30 ansune aox%oration consid&able de la survie. avant n&me I’introduction de nouveauxtraitements [I, 21. Cependant, il reste un long chemin a accomplir avant que I’es@ance de vie de ces patients (actuellement d’environ 28 ans) ne rejoigne cclle de la population gCnC-
rale. L’attcinte pulmonaire fait toutc la gravid de la mucoviscidose[3]. rendantcomptede presquetoute la morbiditt et la mortalhe.l..evolume exoiratoiremaximal par seconde (VEMY) et la capacih vitalc for& ICVl3 sont des &lets lid&s de cetk gravite. L’abais-
sementde ce demicr psratt&te en de&us de 40% de ss vaiettrMorique es1uu indicedegravit6 obsetvtici~ez environ 7% des sujets attcints, pour qui la transpiatttation pulmonaireest !a se& chancede survie. C’est dans cette population particuliErede patients atteints de mucoviscidoset&s Cvolub. oue nous avons choisi de tester les Wn&‘kespossibies .i’un uaiioment par la rhDNsse.
groupe t&C. Les deux groupes sont parfaitement comparables pour la gravitt de I’atteinte respiratoire. Le
VEMSse.situait en moycnneB21.5%de la valeur theotique dans le groupe placebo et 219% dans le groupe trait& et la capacid vitale respectivemeritit 36,9% et 34,7%de la valeur thborique.Le.scorede dyspnde&tit Cgalementie ru&nedttus les deux groupes.
de la p&iede nutdomlske
Rhtltats
R&dtatscliniques CONSTRWTION
DE LVh’UDE
II s’agit d’une ttude multicenhique intemationalemr,tt& &double instt et conue placebo,destiuk. g Cvabter la tolCranceet I’cfficscitC de la d6soxyribonuc!tase recombinante humaine (rhDNttse) chez les patients atteints de mucoviscidosc
avec retentisscmetit majeur
grot& une attteiiorationau cows des deux premibres semainesmu ratmorlaux chiftks d’entrtledaus Mude. Sonampi~tude~~t6~pourlaCVF&13,7%sousplacebo et de 12.7%sous rhDNase.et nom le VEiMSde 6% et 7% resp&ivement. Ces diffdrkncesne sont pas significatives.
L’incidenceglobale des effets iuddsirabiesa&5 comparabledsus Iesdeuxgroupes,et lapittpat de ces effets ittd&iibles pouvaient i?treatttibds &la maladie ellemhe.
Lc traitement par la rhDNase a Ct6 W&Sbien
support&. Aucmt episode anaphylactiquen’a dtd observt. Deuxd6&sontChlobservCsdausiegrottperbDNase. Dans un CBS, une hemoptysiemassive est venue compliquer une cavitt? aspergillaire.. confirm& par L’autop sie. Dans I’autre cas, il s’agissait d’un patient ayant dtl &re ventilk artiticiellement ?i plusieurs reprises avant
l’inciusion dsus i’Chttk. Ii est &c&l6 4 la suite d’un 6pisode aigu d’aggravtttion.
681 Rhdrah rhdofo&pee L’btudc clinique a Ct6 compl&!e par une etude rhkologique portant sur des dchantillo?s d’expectoration recueillis a J7 et Jl avant toute administration de rhDNase, et de nouveau a J8 et!& Jl5 de l’ttude. La comparaison des resultats daw le groupe placebo et dans le groupe rhDNase montre que celle-ci rdduit significativement la visco-dlasticitd de I’expectoration. RLsultats
de la p&ode
ouvertc
Apr& la tin de la pdriode randomis&, tow les patients ontBdtraidsparlarhDNaseenouvertetsuivispendant six mois suppldmentaires. Au terme de ces24 semaines, une amelioration supplementaire des VEMS et des CW a et6 observ& chew tow les patients, qu’ils aient initialement regr la rhDNase ou le placebo (fig 1). Au total, I’amplitude de I’amt?lioration &&en moyenne de 9,3% et 13,8% parrapportattx valetus initiales, respectivement pour le VEMS et pour la CVF. TolCnume Dans ce groupe de patients atteints de formes s&&es de mucoviscidose. la tokance de la rbDNase a Cte excellente. Aucun cas de reaction anaphylactique n’a et& observd. Contrairement ace que i’on avait pu crab&e, la mobilisation de I’expectoration n’a dtt? responsable d’aucun accident aigu. DEXXJSSION L’amblioration observde dans les deux groupes au cow de la phase randomide de I’btude pose question. II est vraisemblable qu’eile est & mettre SW le compte
dune meilleure prise en charge thkrapcutique uon spccifique du fait de I essai, et en partieulier d’une kinCsitbkapie respiratoire t&s intensive rCalis&. chez tcus les patients btudies. Cette constatation souligne a la fois I’importance de ce type de. Wrapeutiques au cows de la mucoviscidose, notamment les plus s&&es, et lankcessit6 de ne tirer de conelusions d&initives que des etudes randomis& con&e placebo. II est possible, au vu des r6sultat.s de la p&iode ouverte de l’&ude, que I’absence de difference significative entre Ies deux groupcs au terme des 2 semaines de la phase randomis6e soit lib a une dunk de traitement insuftisante. Un essai randomisk portant sur tune pkriode & 3 mois est en tours aux &tats-Unis chez des patients atteints de mucoviscidose avec retentissement respimtoire s&&e. Notre etude ne peonet pas de conclure a un b&r&ice signifkatif de la rhDNase administrde pendant 2 semaines dam les mucoviscidoses aver atteinte grave des fonctions respiiatoires. ki r&wltats obtenus au cotus de la phase ouverte semblent indiiuer qu’un traitement Bpluslong termeparlarhDNasccstnecessairechezles patients gravement atteints pour amkliorer significativement la fonction puhnonaire. Les r&wltats de I’btude amt?ricai,.e en co:‘rs comportant 3 mois de traitement en double avet@ seront dttcisifs pour confirmer ou non cette impression. RRFRRRNCRS
I FihSimmds
S. ~chwgingcpidemihgy ofcystic fibrosis. JPcdim 1993;122zl-9 2 Doage JA. Morison S. Lwis PA rt d. cystic fibrosis in chc United Kingdom, 196&19SS:incidence,poptl&on andsawivat Paedim Ferimu Epi&ndc4 1993,7:15746 3 Perkelh ARL. Wise A. Mcams MB. HodsopME, BrZfe~JC. Cysticfibrosisinado~amiadnlts. Thorax19S7;42:520-32