- Email: [email protected]
Étude observationnelle de l’évolution sur trois ans de la densité osseuse de 215 patients vivant avec le VIH, traités, avec ou sans Ténofovir, à distance de l’induction thérapeutique
Accepted Manuscript Title: Etude observationnelle de l’´evolution sur trois ans de la densit´e osseuse de 215 patients vivant avec le VIH, trait´es, avec ou sans T´enofovir, a` distance de l’induction th´erapeutique Author: Pauline Lansalot-Matras Cyrille Delpierre Patrice Massip Martine Obadia Eric Bonnet St´ephane Sire Daniel Garipuy Christian Aquilina Lise Cuzin Fabrice Marion-Latard Jacques Bernard PII: DOI: Reference:
S1169-8330(17)30042-X http://dx.doi.org/doi:10.1016/j.rhum.2017.02.003 REVRHU 4731
To appear in:
Revue du Rhumatisme
Received date: Accepted date:
26-6-2016 1-2-2017
Please cite this article as: Lansalot-Matras P, Delpierre C, Massip P, Obadia M, Bonnet E, Sire S, Garipuy D, Aquilina C, Cuzin L, Marion-Latard F, Bernard J, Etude observationnelle de l’´evolution sur trois ans de la densit´e osseuse de 215 patients vivant avec le VIH, trait´es, avec ou sans T´enofovir, a` distance de l’induction th´erapeutique, Revue du rhumatisme (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2017.02.003 This is a PDF file of an unedited manuscript that has been accepted for publication. As a service to our customers we are providing this early version of the manuscript. The manuscript will undergo copyediting, typesetting, and review of the resulting proof before it is published in its final form. Please note that during the production process errors may be discovered which could affect the content, and all legal disclaimers that apply to the journal pertain.
Etude observationnelle de l’évolution sur trois ans de la densité osseuse de 215 patients vivant avec le VIH, traités, avec ou sans Ténofovir, à distance de l’induction thérapeutique.
cr
ip t
Pauline Lansalot-Matras¹, Cyrille Delpierre² ³, Patrice Massip¹, Martine Obadia¹, Eric Bonnet⁴, Stéphane Sire⁵, Daniel Garipuy¹, Christian Aquilina⁶, Lise Cuzin¹, Fabrice Marion-Latard⁷, Jacques Bernard⁸
us
¹ CHU Toulouse, Hôpital Purpan, Service de Maladies Infectieuses et Tropicales, Toulouse 31300, France. ² INSERM, UMR1027, Toulouse 31000, France.
an
³ Université Toulouse III Paul-Sabatier, UMR1027, Toulouse 31000, France ⁴ Hôpital Joseph Ducuing, Infectiologie, Toulouse 31000, France.
M
⁵ CH Cahors, Service de Maladies Infectieuses – Médecine Interne, Cahors 46000, France. ⁶ CHU Toulouse, Hôpital La Grave, Service de Dermato-vénérologie, Toulouse 31000, France.
ed
⁷ CHU Toulouse, Hôpital Larrey, Service de Médecine du Sport, Toulouse 31000, France.
ce pt
⁸ CHU Toulouse. Hôpital Purpan. Service de Rhumatologie. Toulouse 31300. France.
Ac
Auteur correspondant : Pauline Lansalot-Matras [email protected] Tel : 05 65 55 22 81 / 06 85 79 49 20 Fax : 05 65 55 22 89
Page 1 of 16
Résumé Objectif : comparer l’évolution de densité osseuse, à distance de l’induction thérapeutique, de patients infectés par le VIH, traités avec Ténofovir versus sans Ténofovir.
us
cr
ip t
Méthodes : Nous avons comparé deux groupes : patients sous Ténofovir versus sans Ténofovir, sélectionnés parmi des patients infectés par le VIH, sous traitement continu depuis plus d’un an, ayant eu au moins deux ostéodensitométries à plus d’un an d’intervalle. Les critères de jugement principaux étaient les variations de densité osseuse lombaire (DOL), de densité osseuse corps entier, et la variation osseuse individuelle significative de DOL (perte osseuse quand baisse > 0,04 g/cm²). Différentes variables interférant avec la composition corporelle et la prescription de Ténofovir ont été recueillies, via le dossier médical informatisé NADIS.
ed
M
an
Résultats : Notre population comprenait 215 patients, 49 femmes et 166 hommes ; 112 patients sous Ténofovir, 103 patients sans ; suivis trois ans en moyenne. Le groupe sous Ténofovir a eu une perte moyenne de DOL de 0,008 g/cm², contre un gain de 0,009 g/cm² pour le groupe sans Ténofovir (p = 0.01). 22.7 % des patients sous Ténofovir ont eu une perte osseuse individuelle de DOL, contre 13 % des patients sans Ténofovir (p = 0.07). En régression logistique multivariée, le fait d’être sous Ténofovir augmentait le risque d’avoir une perte osseuse de DOL, avec un odds ratio de 2.42 (intervalle de confiance à 95 % : 1.035.66, p = 0.042).
ce pt
Conclusion : Dans notre travail, même à distance de l’induction thérapeutique, la prise de Ténofovir reste associée à une perte de densité osseuse.
Mots-clés : comorbidité ; densité osseuse ; lipodystrophie ; ostéoporose ; Ténofovir ; VIH.
Ac
Comorbidity ; bone density ; lipodystrophy ; osteoporosis ; Tenofovir ; HIV.
Page 2 of 16
1. Introduction
ip t
Une densité osseuse (DO) moyenne plus basse dans la population vivant avec le VIH est largement rapportée dans de nombreuses études transversales (1). Elle s’explique par des facteurs de risque de déminéralisation très fréquents dans cette population, par de nombreuses comorbidités pouvant interférer sur le tissu osseux, par l’infection par le VIH en soi, et par les antirétroviraux (ARV).
us
cr
Chez les patients naïfs, il existe une perte osseuse à l’initiation du traitement (2). Certains ARV sont associés à une perte plus importante : le Ténofovir, les Inhibiteurs de Protéase (IP) et l’Efavirenz (3).
M
an
L’impact du Ténofovir sur l’os est multifactoriel. Il peut provoquer une fuite urinaire de phosphore et induire une déminéralisation osseuse. Celle-ci est de dynamique variable, fonction de l’individu et de la qualité du rein. Cet effet tubulaire est aussi lié au taux sérique de Ténofovir, et semble réversible lors de la baisse de posologie ou à l’arrêt de la molécule (4). Le Ténofovir peut aussi interférer avec l’hydroxylation rénale de la vitamine D, et indirectement avoir un effet sur la minéralisation osseuse (5).
ce pt
ed
Sous Ténofovir, la perte de DO est démontrée à l’initiation thérapeutique (6), et lors de « switchs » thérapeutiques (7,8). Cette perte osseuse diminue et se stabilise dès la deuxième année (9). Elle est considérée, sans preuve formelle, comme appartenant au processus de restitution immunitaire (10). L’augmentation des cytokines pro-inflammatoires contemporaines de l’induction thérapeutique, serait à l’origine d’une ostéoclastose par le biais du système Rank-Rank L, hypothèse physio pathogénique de la perte osseuse chez les primo-traités. Les données à plus long terme, à distance de l’induction thérapeutique, sont rares. Notre travail s’inscrit dans cette problématique.
Ac
Les équipes toulousaines et cadurciennes ont suivi depuis des années de nombreux patients par absorptiométrie biphotonique à rayon X (dexa), dans le but, outre la détection précoce des lipodystrophies, d’évaluer le risque osseux dans le cadre d’études observationnelles (11). Nous avons souhaité exploiter ces données, en ciblant une population sous traitement ARV continu, à distance de l’induction thérapeutique, population rarement étudiée, et pourtant représentant la grande majorité des patients suivis. L’objectif principal de ce travail était donc de comparer l’évolution de densité osseuse, de patients traités par Ténofovir versus sans Ténofovir, à distance de l’induction thérapeutique.
Page 3 of 16
2. Méthodes La population d’étude a concerné tous les patients infectés par le VIH, suivis à Toulouse (CHU et clinique Joseph Ducuing) et au CHG de Cahors, ayant eu au moins deux dexas entre janvier 2004 et novembre 2013.
cr
ip t
Seuls les patients sous un traitement ARV continu et stable entre les deux dexas, et à un an minimum de l’initiation du traitement (à distance de l’intense remodelage osseux contemporain du primo-traitement (12)) ont été inclus. Les deux dexas ont été réalisées sur une même machine, interprétées par le même clinicien. Lorsqu’un patient a eu plusieurs dexas durant la période d’étude, nous n’avons retenu que la première et la dernière réalisées.
M
an
us
Les critères d’exclusion ont concerné des facteurs connus pour modifier la densité osseuse, pour pouvoir mieux isoler l’effet propre du Ténofovir : - Les patients ayant présenté pendant la période d’observation une affection ostéoarticulaire clinique, une pathologie fracturaire, un traitement ostéoprotecteur, une ostéomalacie carentielle ou iatrogène démontrée, un rhumatisme inflammatoire, une ostéonécrose. - Les femmes enceintes. - Les patients dont le matériel prothétique gênait l’interprétation des examens. - Les patients ayant suspendu leur traitement quelle qu’en soit la cause.
ed
2.1 Variable d’exposition principale
ce pt
Deux groupes ont été constitués afin d’évaluer l’impact du Ténofovir sur la DO : un groupe Ténofovir (patients traités par Ténofovir pendant toute la période de suivi), et un groupe sans Ténofovir (patients n’ayant pas reçu de Ténofovir pendant la période de suivi), quels que soient les autres ARV associés.
Ac
2.2 Critères de jugement
Le critère de jugement principal de l’étude était la variation en g/cm² de la densité osseuse sur le corps entier (DOCE) et le rachis lombaire (DOL) entre les deux dexas. La variation de la DOL a également été dichotomisée en une perte osseuse individuelle significative ou non (la perte osseuse étant qualifiée par une baisse > 0,04 g/cm²). (13) Les critères de jugement secondaires étaient les variations entre les deux dexas de la masse grasse (MG), en kg et en pourcentage (%), du corps entier (MGCE), du tronc (MGTC) et des membres inférieurs (MGMI), et la variation de la masse maigre totale en kg (MMT). Le rapport du % de la masse grasse du tronc sur le % de la masse grasse des membres inférieurs (Fat Mass Ratio = FMR) a été calculé pour définir la population souffrant de lipodystrophie (11) à chaque dexa et étudier son évolution.
Page 4 of 16
La densité osseuse de l’épiphyse fémorale supérieure n’était pas dans nos critères de jugement, car mesurée tardivement (dexas réalisées initialement pour la détection précoce de la lipodystrophie). Le nombre insuffisant de mesures n’a pas permis une analyse statistique valide.
2.3 Covariables
ip t
Plusieurs variables, notamment celles susceptibles d’influencer le choix du Ténofovir et la composition corporelle, ont été prises en compte.
an
us
cr
Au premier dexa ont été collectées : - Variables démographiques : sexe ; âge. - Variables liées à la maladie VIH : période dexa1 (2004-2006, 2007-2009, 2010-2012) ; nadir CD4 ; stade CDC ; délai depuis le diagnostic de l’infection par le VIH ; primo traitement (oui si le traitement pendant la période d’observation était le premier prescrit) ; présence d’une lipodystrophie (FMR > 1.5 pour les hommes et FMR > 1.0 chez les femmes) (11).
Ac
ce pt
ed
M
Entre les deux dexas ont été collectés : - Variables liées à la maladie VIH : Contrôle immunologique : CD4 > ou < 350/mm3 tout au long du suivi ; courbe de CD4 stable, ascendante, ou descendante. Contrôle virologique : Oui : charge virale (CV) indétectable, et/ou présence de blips (CV 50-400 copies/ml puis CV < 50 copies/ml au contrôle) ; Non : virémies intermittentes, répétées ou petites virémies persistantes ; tels que définis dans les recommandations (14). - Durée entre les deux dexas, correspondant à la durée de suivi. - Exposition aux IP et à l’Efavirenz, connus comme ayant potentiellement des effets sur la composition corporelle et souvent prescrits avec le Ténofovir. - Comorbidités : les comorbidités contemporaines de la période d’observation et n’ayant pas entrainé de suspension du traitement ont été collectées : pathologies cardiovasculaires, broncho-pulmonaires, rénales (Débit Filtration Glomérulaire < 60 ml/min), digestives, cirrhose, diabète, corticothérapie prolongée (> 7,5 mg/j, > 3 mois), pathologies néoplasiques, neurologiques, infections opportunistes, hépatite B active (active non traitée ou non contrôlée par le traitement), hépatite C active (active non traitée ou guérie pendant la période de suivi), autres comorbidités. Cette variable a été dichotomisée en deux groupes, avec et sans comorbidité. Ces données ont été collectées via les comptes rendus des dexas et le dossier médical informatisé (NADIS), dans lequel les informations sont recueillies par les médecins au cours des consultations, avec l’accord écrit du patient (15).
2.4 Analyse statistique
Page 5 of 16
Les caractéristiques démographiques et cliniques de la population ont été comparées en fonction de l’exposition au ténofovir. Les tests adéquats ont été appliqués selon le caractère qualitatif ou quantitatif des variables et en fonction de leurs conditions d’application.
M
an
us
cr
ip t
Puis les données de composition corporelle, correspondant à nos critères de jugement, ont été présentées. D’abord décrites par sexe, elles ont par la suite été décrites et comparées en fonction de l’exposition au Ténofovir, au dexa1, au dexa2 et en termes d’évolution entre les deux dexas. Les variables de composition corporelle dont l’évolution était significativement différente en fonction de l’exposition au ténofovir ont ensuite été analysées par des modèles de régression multivariés (linéaires multiples ou logistiques selon la nature de la variable de composition corporelle testée) en ajustant sur les variables associées au seuil de 20 % au fait d’être traité par Ténofovir. Le sexe, l’âge, la durée de suivi ont été forcés dans les modèles ainsi que la valeur au dexa1 de la variable de composition corporelle dont l’évolution est modélisée. Les résultats ont été ajustés pour la durée de suivi. Toutes les analyses ont été réalisées à l’aide du logiciel SAS version 9.4.
2.5 Rôle de la source de financement
ce pt
ed
Les auteurs n’ont pas reçu de financement pour la réalisation de ce travail.
3. Résultats
Ac
Notre population comprenait 215 patients, dont 49 femmes et 166 hommes. Au dexa1, l’âge moyen des femmes était de 43.7 ans (écart type : 7.96) et des hommes de 45.4 ans (écart type : 8.48). Les caractéristiques de la population sont présentées en fonction de l’exposition au Ténofovir dans le tableau 1. Pendant la période d’observation de trois ans en moyenne, 112 patients étaient traités par Ténofovir, contre 103 patients sans. Les deux groupes étaient comparables en termes d’âge (âge moyen de 45 ans), de sexe (70 à 75 % d’hommes), de durée moyenne d’infection (12 ans), de CV contrôlée (près de 90 % des patients avaient une CV indétectable), de nadir des CD4 (220/mm3 en moyenne, pour 50 % des patients un nadir inférieur à 200/mm³), de stade SIDA (un peu moins de 20 %) et de lipodystrophie (40 %). Les patients traités par Ténofovir avaient moins de comorbidités (17.9 % contre 32.0 % ; p = 0.02), leur première dexa était réalisée plus récemment et le temps entre les 2 dexas était
Page 6 of 16
plus court (2.7 ans vs 3.3 ans, p = 0.02). Ils avaient plus souvent une courbe de CD4 entre les deux dexas au-dessus du seuil retenu des 350 CD4/mm³ (83.0 % contre 71.8 % ; p = 0.05).
ip t
Les variables de composition corporelle sont présentées par sexe dans le tableau 2. Au dexa1, 71 % des femmes avaient un T-score rachidien normal, 22 % avaient une ostéopénie densitométrique (T-score entre -1 et -2.5) et 6 % avaient une ostéoporose densitométrique (T-score inférieur à -2.5). Elles avaient un FMR moyen de 1, 35 % répondant à la définition d’une lipodystrophie densitométrique.
cr
Au dexa1, 55 % des hommes avaient un T-score rachidien normal, 37 % avaient une ostéopénie densitométrique et 8 % une ostéoporose densitométrique. Ils avaient un FMR moyen de 1.51, 41 % répondant à la définition d’une lipodystrophie densitométrique.
an
us
Dans les deux sexes, la DOCE et la DOL étaient stables en moyenne entre les deux dexas. Cependant, 25.5 % des femmes et 15.7 % des hommes ont déclaré une perte osseuse individuelle significative de DOL. La MMT était stable entre les deux dexas, la MG était en augmentation, se répartissant proportionnellement entre le tronc et les membres inférieurs.
M
Le tableau 3 présente les caractéristiques de composition corporelle au dexa 1, au dexa 2 et en termes d’évolution entre les deux dexas, en fonction de l’exposition au Ténofovir.
ed
Il n’y avait pas de différence d’évolution de la masse grasse et de la masse maigre totale. La seule évolution significativement différente entre les deux groupes concernait la DOL. Le groupe Ténofovir a eu une perte moyenne de DOL de 0.008 g/cm², contre un gain de 0,009 g/cm² pour le groupe sans Ténofovir, (p = 0.01). Il n’y avait pas de différence d’évolution de la DOCE entre les deux groupes.
Ac
ce pt
L’évolution de la DOL a par la suite été analysée à l’aide d’un modèle de régression linéaire. Ce modèle incluait les variables associées au fait d’être traité par Ténofovir au seuil de 20 %, à savoir la courbe des CD4 supérieure ou inférieure à 350/mm³, l’exposition aux IP, l’exposition à l’Efavirenz, la présence ou non de comorbidités, le fait qu’il s’agisse ou non d’un primo-traitement, la période de réalisation du dexa1. Le délai entre les deux dexas, le sexe, l’âge, et la valeur de la DOL au dexa1 ont été forcés dans le modèle. Après ajustement sur ces variables, le groupe Ténofovir présentait une perte plus importante de DOL que le groupe sans Ténofovir (perte de 0.017 g/cm², p = 0.029). Cette perte de DOL a également été analysée en catégorisant la diminution en perte osseuse individuelle significative ou non (perte > 0,04 g/cm²). 22.7 % des patients traités par Ténofovir ont eu une perte osseuse de DOL, contre 13 % des patients sans Ténofovir (p = 0.07). En régression logistique multivariée présentée dans le tableau 4, le fait d’être traité par du Ténofovir augmentait le risque d’avoir une perte osseuse individuelle significative de DOL, avec un OR de 2.42 (IC à 95 % : 1.03-5.66, p = 0.042).
Page 7 of 16
ip t
Afin de tester la robustesse de nos résultats, les analyses ont été reconduites avec un seuil de 0,03 g/cm² pour définir la perte osseuse ; 33,1 % des patients sous Ténofovir avaient alors une perte osseuse individuelle significative contre 17 % chez ceux sans Ténofovir. Les analyses multivariées montraient des résultats similaires, le fait d’être sous Ténofovir augmentant le risque de perte osseuse.
4. Discussion
an
us
cr
Dans notre travail, l’exposition au Ténofovir, à distance de l’induction thérapeutique, est associée à une perte de masse osseuse. Ce constat concerne autant la différence d’évolution moyenne de DOL (-0,008 g/cm2 sous Ténofovir vs +0,009 g/cm2 sans Ténofovir), que la différence de proportion de patients présentant une perte osseuse individuelle significative de DOL (22.7 % de perte osseuse sous Ténofovir vs 13 % sans Ténofovir). Le fait d’être sous Ténofovir augmente le risque d’avoir une perte osseuse individuelle de DOL d’un facteur supérieur à 2.
ed
M
Dans sa méta-analyse (9), Bolland différencie les patients naïfs d’ARV qui présentent une perte de masse osseuse à l’initiation du traitement (perte de 2 à 4 % à 1 et 2 ans), des patients déjà sous ARV qui présentent une stabilité de masse osseuse (variation entre -0.5 % et +1.1 % à 1 et 2 ans). Notre travail se distingue de la majorité des travaux sur ce sujet, par l’exclusion des phénomènes osseux contemporains de la période d’induction thérapeutique.
Ac
ce pt
Ce travail observationnel s’intéresse à des patients dont la maladie est ancienne, traitée depuis plusieurs années et dont le traitement continu pendant les trois années de la période d’observation, a permis majoritairement le contrôle de la maladie virale. Ils représentent une proportion importante des patients régulièrement suivis dans nos consultations de CHU et CHG et dont la contamination remonte à plus de dix ans. Ceci explique la faible proportion de primo-traités, le pourcentage élevé de lipodystrophie. Leurs âges et répartition par sexe sont identiques à ceux des grandes séries européennes publiées (16). L’incidence des comorbidités est comparable à celles décrites dans la littérature, elle est plus importante que celle notée dans la population générale (17). Du fait du caractère observationnel, notre travail présente des limites. Certaines variables d’ajustement n’ont pas pu être prises en compte, car partiellement renseignées dans Nadis (statut hormonal, tabagisme, prescription de vitamine D). Cependant la proximité de l’âge moyen, du sexe ratio, du nombre et du profil pathologique des patients des deux groupes (différences non significatives), nous permet de les comparer. Notre travail soulève des questions. La prescription répétée de dexa pourrait être associée à un risque osseux élevé, à l’origine d’un biais de recrutement. Cependant, cette réserve s’applique aux deux groupes étudiés. De plus, dans notre cohorte, la prescription de dexa a
Page 8 of 16
été large, dans le cadre de la détection précoce des lipodystrophies et de leur suivi (prescription de dexa à plus de 2000 patients, dans une cohorte d’environ 3150 patients).
ip t
Nous avons exclu les patients ayant souffert de pathologies osseuses définies, cliniques et/ou biologiques (ostéomalacie carentielle ou iatrogène, fractures), pouvant interférer avec les données de densité osseuse. Nous nous sommes placés dans la situation la plus exigeante pour montrer un impact du Ténofovir sur l’évolution de la DO. C’est donc en particuliers à l’exclusion de toute anomalie évocatrice de tubulopathie proximale que notre travail a objectivé un lien unique entre baisse de DO et prise de Ténofovir.
cr
Aucun des items qualifiant la maladie virale n’est associé à une perte de masse osseuse. L’homogénéité de la population concernant la maîtrise de la maladie virale limite son évaluation sur l’effet osseux.
M
an
us
Beaucoup des comorbidités relevées sont régulièrement associées à une altération de la masse osseuse, mais ce résultat n’est pas retrouvé dans notre travail. La prise en charge thérapeutique de certaines comorbidités a pu améliorer les patients et en conséquence avoir un effet favorable sur l’os. Par ailleurs, certaines molécules, comme l’interféron prescrit pour l’hépatite C, ont pu avoir un effet positif sur la densité osseuse (18). La grande hétérogénéité de ce sous-groupe rend toute interprétation aléatoire.
ce pt
ed
Dans les deux groupes l’évolution des tissus mous a été similaire : pas de modification de la masse maigre, gain proportionnel de masse grasse entre le tronc et les membres inférieurs. Aucun lien n’a été montré entre l’évolution des items de la masse grasse et de la DO. Le nombre de patients classés « lipodystrophie ostéodensitométrique » est resté inchangé sur les trois ans dans les deux groupes. Le caractère peu réversible de la lipodystrophie est particulièrement remarquable dans le groupe sous Ténofovir, groupe dont le traitement ne comportait « a priori » pas de molécules lipodystrophiantes pendant la période d’observation. Cette faible réversibilité est signalée dans la littérature (19).
Ac
L’évolution de la DO pour l’ensemble des patients des deux groupes est rassurante (perte moyenne de DO sous Ténofovir de 1 %, gain moyen sans Ténofovir de 1 %), mais il existe une grande hétérogénéité de « réponse osseuse ». Si l’exposition au Ténofovir est associée à une perte de masse osseuse, 64 % des patients sous Ténofovir gardent une DOL stable (vs 65 % sans Ténofovir), et 13 % présentent un gain clinique (vs 22 % sans Ténofovir). La stabilité de la DO dans le groupe sans Ténofovir, et la fréquence des patients présentant un gain clinique de DOL dans ce groupe, témoignent de l’importance de la maitrise de la maladie et des mesures d’accompagnement (ici non contrôlées, apport en vitamine D, prescription d’activité physique), qui pourraient avoir un effet protecteur sur l’os. Des études de substitutions de molécules antirétrovirales (Ténofovir vers Abacavir) (20) ont montré un gain ou une stabilité osseuse, quand le groupe Ténofovir poursuivait sa chute. Par ailleurs, certaines molécules (Anti-intégrases) (21) semblent associées à une moindre perte
Page 9 of 16
de masse osseuse, en primo traitement comme en traitement d’entretien. Elles pourraient représenter une option de choix pour les patients à haut risque de fragilité osseuse. Notre travail démontre que même à distance de l’induction thérapeutique, la prise de Ténofovir reste associée à une perte de DO.
ip t
Si cet effet est faible pour le groupe Ténofovir, une perte clinique individuelle concerne près du quart de cette population et contribue ainsi à la fragilité osseuse et au risque fracturaire de certains patients.
us
cr
Ceci représente un argument supplémentaire en faveur d’une évaluation précoce de la fragilité osseuse de l’ensemble des patients infectés par le VIH. En effet, ils présentent à la fois une maladie virale chronique et inflammatoire, une prescription de molécules potentiellement déminéralisantes, et cumulent une plus grande fréquence des autres facteurs de risque osseux (22).
Déclaration d’intérêt
ed
M
an
Une évaluation clinique régulière, densitométrique initiale et une étude minimale du bilan phospho-calcique semestrielle permettraient de détecter les patients à risque, de leur proposer une surveillance et des mesures préventives et ainsi d’éviter une épidémie de fractures annoncée.
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêt en relation avec cet article.
ce pt
Remerciements
Nous remercions les patients pour leur participation dans ce travail.
Ac
Nous remercions le Docteur Guillaume Martin-Blondel et le Professeur Pierre Delobel du service de Maladies Infectieuses et Tropicales du CHU de Toulouse, pour leur aide pour ce travail.
Page 10 of 16
5. Références
Ac
ce pt
ed
M
an
us
cr
ip t
1. Brown TT, Qaqish RB. Antiretroviral Therapy and the Prevalence of Osteopenia and Osteoporosis: A Meta-Analytic Review. AIDS. 2006 ;20:2165-74. 2. Van Vonderen MG, Lips P, Van Agtmael MA et al. First line zidovudine/lamivudine/lopinavir/ritonavir leads to greater bone loss compared to nevirapine/lopinavir/ritonavir. AIDS. 2009;23:1367-76. 3. Duvivier C, Kolta S, Assoumou L et al. Greater decrease in bone mineral density with protease inhibitor regimens compared with nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor regimens in HIV-1 infected naive patients. AIDS. 2009;23:817-24. 4. Bonjoch A, Echeverria P, Perez-Alvarez N et al. High rate of reversibility of renal damage in a cohort of HIV-infected patients receiving tenofovir-containing antiretroviral therapy. Antiviral Res. 2012 ;96:65-9. 5. Havens PL, Kiser JJ, Stephensen CB et al. Association of higher plasma vitamin D binding protein and lower free calcitriol levels with tenofovir disoproxil fumarate use and plasma and intracellular tenofovir pharmacokinetics: cause of a functional vitamin D deficiency?. Antimicrob Agents Chemother. 2013 ;57:5619-28. 6. McComsey GA, Kitch D, Daar ES et al. Bone Mineral Density and Fractures in Antiretroviral-Naive Persons Randomized to Receive Abacavir-Lamivudine or Tenofovir Disoproxil Fumarate-Emtricitabine along with Efavirenz or Atazanavir-Ritonavir: Aids Clinical Trials Group A5224s, a Substudy of ACTG A5202. J Infect Dis. 2011;203:1791-801. 7. Rasmussen TA, Jensen D, Tolstrup M et al. Comparison of bone and renal effects in HIVinfected adults switching to abacavir or tenofovir based therapy in a randomized trial. PLoS One. 2012 ;7:e32445. 8. Cotter AG, Vrouenraets SM, Brady JJ et al. Impact of switching from zidovudine to tenofovir disoproxil fumarate on bone mineral density and markers of bone metabolism in virologically suppressed HIV-1 infected patients ; a substudy of the PREPARE study. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:1659-66. 9. Bolland MJ, Wang TK, Grey A, Gamble GD, Reid IR. Stable Bone Density in HAART-Treated Individuals with HIV: A Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:2721-31. 10. Ofotokun I, Titanji K, Vunnava A et al. Antiretroviral therapy induces a rapid increase in bone resorption that is positively associated with the magnitude of immune reconstitution in HIV infection. AIDS. 2016;30:405-14. 11. Bonnet E, Delpierre C, Sommet A et al. Total Body Composition by DXA of 241 HIVNegative Men and 162 HIV-Infected Men. J Clin Densitom. 2005;8:287-92. 12. Borderi M, Gibellini D, Vescini F et al. Metabolic bone disease in HIV infection. AIDS. 2009;23:1297-310. 13. Kolta S et al. Definition d’une difference Significative. Dans : La densitométrie osseuse, Medecine Sciences Flammarion. 2005. p. 155. 14. “Rapport_Morlat_2013_Mise_en_ligne.pdf”, http://www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/Rapport_Morlat_2013_Mise_en_ligne.pdf (accédé le 28 mars 2016) 15. Pugliese P, Cuzin L, Cabié A et al. A large French prospective cohort of HIV-infected patients: the Nadis Cohort. HIV Med. 2009;10:504-11.
Page 11 of 16
Ac
ce pt
ed
M
an
us
cr
ip t
16. Allavena C, Katlama C, Cotte L et al. Efficacy and tolerability of Etravirine in HIV-1 adult patients: Results of a large French prospective cohort. J Int AIDS Soc. 2014 ;17:19780. 17. Claire E. Kendall et al. A Cross-Sectional, Population-Based Study Measuring Comorbidity among People Living with HIV in Ontario. BMC Public Health 14 (2014): 161. 18. Hofmann WP, Kronenberger B, Bojunga J et al. Prospective Study of Bone Mineral Density and Metabolism in Patients with Chronic Hepatitis C during Pegylated Interferon Alpha and Ribavirin Therapy. J Viral Hepat. 2008;15:790-6. 19. Degris E, Delpierre C, Sommet A et al. Longitudinal study of body composition of 101 HIV men with lipodystrophy: dual-energy X-ray criteria for lipodystrophy evolution. J Clin Densitom. 2010;13:237-44. 20. Negredo E, Domingo P, Pérez-Álvarez N et al. Improvement in bone mineral density after switching from tenofovir to abacavir in HIV-1-infected patients with low bone mineral density: two-centre randomized pilot study (OsteoTDF study). J Antimicrob Chemother. 2014;69:3368-71. 21. Curran A, Martinez E, Saumoy M et al. Body composition changes after switching from protease inhibitors to raltegravir: SPIRAL-LIP substudy. AIDS. 2012 ;26:475-81. 22. Mondy k, Powderly WG, Claxton SA et al. Alendronate, Vitamin D, and Calcium for the Treatment of Osteopenia/osteoporosis Associated with HIV Infection. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005;38:426-31.
Page 12 of 16
Tableau 1 : Caractéristiques de la population en fonction de l’exposition au ténofovir
ce pt
ed
20 (19.4) 45 (7.5) 12,2 (6.1)
25 (22.3) 54 (48.2) 33 (29.5) 22 (19.8) 45 (40.2) 17 (15.2)
49 (47.6) 42 (40.8) 12 (11.7) 18 (17.5) 40 (39.2) 26 (25.2)
P
0.26 0.96 0.95 <0.0001
ip t
29 (25.9) 45 (9.1) 12,2 (6.4)
us an
M
Variables au dexa 1 Femmes, N(%) Age moyen (années), moyenne (écart-type) Durée séropositivité (années), moyenne (écart-type) Date dexa1, N (%) <2007 [2007-2009] >2009 Stade SIDA, N (%) Lipodystrophie, N(%) Primo-traitement, N(%) Nadir CD4, N (%) <200/mm³ 200-350/mm³ >350/mm³ Nadir CD4, moyenne (écart-type) Variables entre les deux dexas Comorbidités, N (%) Courbe CD4 > 350/mm³, N (%) Courbe CD4, N (%) Descendante Stable Ascendante CV indétectable, N (%) IP, N (%) Efavirenz, N (%) Durée de suivi (années), moyenne (écart-type)
N = 112
Sans Ténofovir N = 103
cr
Ténofovir
55 (49.1) 35 (31.3) 22 (19.6) 220 (149)
52 (50.5) 36 (35.0) 15 (15.5) 219 (153)
20 (17.9) 93 (83.0)
33 (32.0) 74 (71.8)
3 (2.7) 82 (73.2) 27 (24.1) 96 (85.7) 54 (48.2) 37 (33.0) 2,7 (1.3)
7 (6.8) 72 (69.9) 24 (23.3) 92 (89.3) 40 (38.8) 22 (21.4) 3,3 (1.7)
0.66 0.89 0,07 0.59
0.98 0,02 0,05 0.36
0.43 0.17 0,06 0,02*
Ac
* : test non paramétrique de Kruskal-Wallis % : pourcentage ; CV : charge virale ; IP : inhibiteur de protéase.
Page 13 of 16
Tableau 2 : Description des variables de composition corporelle par sexe
ip t
cr
Dexa1 1,16 1,16 22,2 10,6 8,1 34 33,6 35,2 39,2 1
Femmes (N =) Écart type Dexa2 Écart type 0,1 1,15 0,11 0,17 1,16 0,18 12 22,9 13,4 5,3 11,1 6,1 5,5 8,3 6 10,4 34,5 11,3 10,5 34,2 11,6 12,2 35,7 12,6 5 38,8 4,7 0,31 1 0,28
us
DOCE (g/cm²) DOL (g/cm²) MGCE (kg) MGTC (kg) MGMI (kg) PMGCE (%) PMGTC (%) PMGMI (%) MMT (kg) FMR
Dexa1 1,18 1,14 13,8 8,1 3,7 19,3 22,1 16,2 55,4 1,51
Hommes (N =) Écart type Dexa2 Ecart-type 0,09 1,18 0,09 0,18 1,14 0,17 6,9 15,1 7,3 4,1 9 4,6 2,1 4 2,1 7,2 20,6 7,2 8,2 23,6 8,1 7,4 17,3 7,6 7,4 56 7,6 0,57 1,52 0,55
Ac
ce pt
ed
M
an
DOCE : densité osseuse du corps entier ; DOL : densité osseuse lombaire ; MGCE : masse grasse du corps entier ; MGTC : masse grasse du tronc ; MGMI : masse grasse des membres inférieurs ; PMG : pourcentage de masse grasse ; MMT : masse maigre totale ; FMR : fat mass ratio.
Page 14 of 16
Tableau 3 : Valeurs de composition corporelle aux deux dexas et en termes d’évolution selon l’exposition au Ténofovir.
1,17 1,14 17,5 9,8 5,2 24,8 27 22,5 51,4
0,40 0,54 0,36 0,41 0,40 0,14 0,11 0,16 0,35
P
ip t
0,48 0,96 0,20 0,10 0,32 0,08 0,04 0,16 0,38
P
cr
1,17 1,15 16,4 9,1 4,9 23,8 26 21,6 51,2
Téno (N =)
Evolution Téno Sans (N =) Téno (N =) -0,007 -0,002 -0,008 0,009 1 1,5 0,6 1,1 0,3 0,3 1 1,4 1 1,8 1 0,9 0,2 0,6
0,17 0,01 0,37 0,10 0,73 0,49 0,22 0,85 0,23
an
DOCE (g/cm²) DOL (g/cm²) MGCE (kg) MGTC (kg) MGMI (kg) PMGCE (%) PMGTC (%) PMGMI (%) MMT (kg)
p
DXA2 Sans Téno (N =) 1,18 1,15 16,3 9,1 4,7 22,7 24,9 20,3 52,7
us
Téno (N =)
DXA1 Sans Téno (N =) 1,18 1,15 14,9 8,1 4,4 21,4 23,2 19,3 52,4
Ac
ce pt
ed
M
DOCE : densité osseuse du corps entier ; DOL : densité osseuse lombaire ; MGCE : masse grasse du corps entier ; MGTC : masse grasse du tronc ; MGMI : masse grasse des membres inférieurs ; PMG : pourcentage de masse grasse ; MMT : masse maigre totale.
Page 15 of 16
Tableau 4 : Analyse du lien entre perte osseuse individuelle significative de DOL et exposition au Ténofovir par un modèle de régression logistique multivarié. OR
1,03-5,66
1 1,29
0,52-3,22
1 0,67
0,22-2,01
0,47
0.73-3.94
ip t
0,04
us
cr
0,58
0.23
0,39-2,7
0,95
1 1,19
0,47-3,05
0,72
1 1,33
0,48-3,66
0,58
ref 1.39 0.82 10.20 1.002 1.24
0.53-3.65 0.22-3.05 1.19-87.33 0.96-1.05 0.93-1.65
0.76 0.50 0.03 0.92 0.14
an M
1 1,03
Ac
ce pt
P
1 2,42
1 1.69
ed
Exposition au Ténofovir Non Oui Exposition aux IP Non Oui Exposition à l’Efavirenz Non Oui Sexe Hommes Femmes Courbe des CD4 <350/mm³ > 350/mm³ Présence de comorbidités Non Oui Primo-traitement Non Oui Période de dexa1 <2007 [2007-2009] >2009 DOL au dexa1 Age, année Durée de suivi, année
[IC95 %]
IP : inhibiteur de protéase ; DOL : densité osseuse lombaire ; OR : odds ratio ; IC 95 % : intervalle de confiance à 95%.
Page 16 of 16
S1169-8330(17)30042-X http://dx.doi.org/doi:10.1016/j.rhum.2017.02.003 REVRHU 4731
To appear in:
Revue du Rhumatisme
Received date: Accepted date:
26-6-2016 1-2-2017
Please cite this article as: Lansalot-Matras P, Delpierre C, Massip P, Obadia M, Bonnet E, Sire S, Garipuy D, Aquilina C, Cuzin L, Marion-Latard F, Bernard J, Etude observationnelle de l’´evolution sur trois ans de la densit´e osseuse de 215 patients vivant avec le VIH, trait´es, avec ou sans T´enofovir, a` distance de l’induction th´erapeutique, Revue du rhumatisme (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2017.02.003 This is a PDF file of an unedited manuscript that has been accepted for publication. As a service to our customers we are providing this early version of the manuscript. The manuscript will undergo copyediting, typesetting, and review of the resulting proof before it is published in its final form. Please note that during the production process errors may be discovered which could affect the content, and all legal disclaimers that apply to the journal pertain.
Etude observationnelle de l’évolution sur trois ans de la densité osseuse de 215 patients vivant avec le VIH, traités, avec ou sans Ténofovir, à distance de l’induction thérapeutique.
cr
ip t
Pauline Lansalot-Matras¹, Cyrille Delpierre² ³, Patrice Massip¹, Martine Obadia¹, Eric Bonnet⁴, Stéphane Sire⁵, Daniel Garipuy¹, Christian Aquilina⁶, Lise Cuzin¹, Fabrice Marion-Latard⁷, Jacques Bernard⁸
us
¹ CHU Toulouse, Hôpital Purpan, Service de Maladies Infectieuses et Tropicales, Toulouse 31300, France. ² INSERM, UMR1027, Toulouse 31000, France.
an
³ Université Toulouse III Paul-Sabatier, UMR1027, Toulouse 31000, France ⁴ Hôpital Joseph Ducuing, Infectiologie, Toulouse 31000, France.
M
⁵ CH Cahors, Service de Maladies Infectieuses – Médecine Interne, Cahors 46000, France. ⁶ CHU Toulouse, Hôpital La Grave, Service de Dermato-vénérologie, Toulouse 31000, France.
ed
⁷ CHU Toulouse, Hôpital Larrey, Service de Médecine du Sport, Toulouse 31000, France.
ce pt
⁸ CHU Toulouse. Hôpital Purpan. Service de Rhumatologie. Toulouse 31300. France.
Ac
Auteur correspondant : Pauline Lansalot-Matras [email protected] Tel : 05 65 55 22 81 / 06 85 79 49 20 Fax : 05 65 55 22 89
Page 1 of 16
Résumé Objectif : comparer l’évolution de densité osseuse, à distance de l’induction thérapeutique, de patients infectés par le VIH, traités avec Ténofovir versus sans Ténofovir.
us
cr
ip t
Méthodes : Nous avons comparé deux groupes : patients sous Ténofovir versus sans Ténofovir, sélectionnés parmi des patients infectés par le VIH, sous traitement continu depuis plus d’un an, ayant eu au moins deux ostéodensitométries à plus d’un an d’intervalle. Les critères de jugement principaux étaient les variations de densité osseuse lombaire (DOL), de densité osseuse corps entier, et la variation osseuse individuelle significative de DOL (perte osseuse quand baisse > 0,04 g/cm²). Différentes variables interférant avec la composition corporelle et la prescription de Ténofovir ont été recueillies, via le dossier médical informatisé NADIS.
ed
M
an
Résultats : Notre population comprenait 215 patients, 49 femmes et 166 hommes ; 112 patients sous Ténofovir, 103 patients sans ; suivis trois ans en moyenne. Le groupe sous Ténofovir a eu une perte moyenne de DOL de 0,008 g/cm², contre un gain de 0,009 g/cm² pour le groupe sans Ténofovir (p = 0.01). 22.7 % des patients sous Ténofovir ont eu une perte osseuse individuelle de DOL, contre 13 % des patients sans Ténofovir (p = 0.07). En régression logistique multivariée, le fait d’être sous Ténofovir augmentait le risque d’avoir une perte osseuse de DOL, avec un odds ratio de 2.42 (intervalle de confiance à 95 % : 1.035.66, p = 0.042).
ce pt
Conclusion : Dans notre travail, même à distance de l’induction thérapeutique, la prise de Ténofovir reste associée à une perte de densité osseuse.
Mots-clés : comorbidité ; densité osseuse ; lipodystrophie ; ostéoporose ; Ténofovir ; VIH.
Ac
Comorbidity ; bone density ; lipodystrophy ; osteoporosis ; Tenofovir ; HIV.
Page 2 of 16
1. Introduction
ip t
Une densité osseuse (DO) moyenne plus basse dans la population vivant avec le VIH est largement rapportée dans de nombreuses études transversales (1). Elle s’explique par des facteurs de risque de déminéralisation très fréquents dans cette population, par de nombreuses comorbidités pouvant interférer sur le tissu osseux, par l’infection par le VIH en soi, et par les antirétroviraux (ARV).
us
cr
Chez les patients naïfs, il existe une perte osseuse à l’initiation du traitement (2). Certains ARV sont associés à une perte plus importante : le Ténofovir, les Inhibiteurs de Protéase (IP) et l’Efavirenz (3).
M
an
L’impact du Ténofovir sur l’os est multifactoriel. Il peut provoquer une fuite urinaire de phosphore et induire une déminéralisation osseuse. Celle-ci est de dynamique variable, fonction de l’individu et de la qualité du rein. Cet effet tubulaire est aussi lié au taux sérique de Ténofovir, et semble réversible lors de la baisse de posologie ou à l’arrêt de la molécule (4). Le Ténofovir peut aussi interférer avec l’hydroxylation rénale de la vitamine D, et indirectement avoir un effet sur la minéralisation osseuse (5).
ce pt
ed
Sous Ténofovir, la perte de DO est démontrée à l’initiation thérapeutique (6), et lors de « switchs » thérapeutiques (7,8). Cette perte osseuse diminue et se stabilise dès la deuxième année (9). Elle est considérée, sans preuve formelle, comme appartenant au processus de restitution immunitaire (10). L’augmentation des cytokines pro-inflammatoires contemporaines de l’induction thérapeutique, serait à l’origine d’une ostéoclastose par le biais du système Rank-Rank L, hypothèse physio pathogénique de la perte osseuse chez les primo-traités. Les données à plus long terme, à distance de l’induction thérapeutique, sont rares. Notre travail s’inscrit dans cette problématique.
Ac
Les équipes toulousaines et cadurciennes ont suivi depuis des années de nombreux patients par absorptiométrie biphotonique à rayon X (dexa), dans le but, outre la détection précoce des lipodystrophies, d’évaluer le risque osseux dans le cadre d’études observationnelles (11). Nous avons souhaité exploiter ces données, en ciblant une population sous traitement ARV continu, à distance de l’induction thérapeutique, population rarement étudiée, et pourtant représentant la grande majorité des patients suivis. L’objectif principal de ce travail était donc de comparer l’évolution de densité osseuse, de patients traités par Ténofovir versus sans Ténofovir, à distance de l’induction thérapeutique.
Page 3 of 16
2. Méthodes La population d’étude a concerné tous les patients infectés par le VIH, suivis à Toulouse (CHU et clinique Joseph Ducuing) et au CHG de Cahors, ayant eu au moins deux dexas entre janvier 2004 et novembre 2013.
cr
ip t
Seuls les patients sous un traitement ARV continu et stable entre les deux dexas, et à un an minimum de l’initiation du traitement (à distance de l’intense remodelage osseux contemporain du primo-traitement (12)) ont été inclus. Les deux dexas ont été réalisées sur une même machine, interprétées par le même clinicien. Lorsqu’un patient a eu plusieurs dexas durant la période d’étude, nous n’avons retenu que la première et la dernière réalisées.
M
an
us
Les critères d’exclusion ont concerné des facteurs connus pour modifier la densité osseuse, pour pouvoir mieux isoler l’effet propre du Ténofovir : - Les patients ayant présenté pendant la période d’observation une affection ostéoarticulaire clinique, une pathologie fracturaire, un traitement ostéoprotecteur, une ostéomalacie carentielle ou iatrogène démontrée, un rhumatisme inflammatoire, une ostéonécrose. - Les femmes enceintes. - Les patients dont le matériel prothétique gênait l’interprétation des examens. - Les patients ayant suspendu leur traitement quelle qu’en soit la cause.
ed
2.1 Variable d’exposition principale
ce pt
Deux groupes ont été constitués afin d’évaluer l’impact du Ténofovir sur la DO : un groupe Ténofovir (patients traités par Ténofovir pendant toute la période de suivi), et un groupe sans Ténofovir (patients n’ayant pas reçu de Ténofovir pendant la période de suivi), quels que soient les autres ARV associés.
Ac
2.2 Critères de jugement
Le critère de jugement principal de l’étude était la variation en g/cm² de la densité osseuse sur le corps entier (DOCE) et le rachis lombaire (DOL) entre les deux dexas. La variation de la DOL a également été dichotomisée en une perte osseuse individuelle significative ou non (la perte osseuse étant qualifiée par une baisse > 0,04 g/cm²). (13) Les critères de jugement secondaires étaient les variations entre les deux dexas de la masse grasse (MG), en kg et en pourcentage (%), du corps entier (MGCE), du tronc (MGTC) et des membres inférieurs (MGMI), et la variation de la masse maigre totale en kg (MMT). Le rapport du % de la masse grasse du tronc sur le % de la masse grasse des membres inférieurs (Fat Mass Ratio = FMR) a été calculé pour définir la population souffrant de lipodystrophie (11) à chaque dexa et étudier son évolution.
Page 4 of 16
La densité osseuse de l’épiphyse fémorale supérieure n’était pas dans nos critères de jugement, car mesurée tardivement (dexas réalisées initialement pour la détection précoce de la lipodystrophie). Le nombre insuffisant de mesures n’a pas permis une analyse statistique valide.
2.3 Covariables
ip t
Plusieurs variables, notamment celles susceptibles d’influencer le choix du Ténofovir et la composition corporelle, ont été prises en compte.
an
us
cr
Au premier dexa ont été collectées : - Variables démographiques : sexe ; âge. - Variables liées à la maladie VIH : période dexa1 (2004-2006, 2007-2009, 2010-2012) ; nadir CD4 ; stade CDC ; délai depuis le diagnostic de l’infection par le VIH ; primo traitement (oui si le traitement pendant la période d’observation était le premier prescrit) ; présence d’une lipodystrophie (FMR > 1.5 pour les hommes et FMR > 1.0 chez les femmes) (11).
Ac
ce pt
ed
M
Entre les deux dexas ont été collectés : - Variables liées à la maladie VIH : Contrôle immunologique : CD4 > ou < 350/mm3 tout au long du suivi ; courbe de CD4 stable, ascendante, ou descendante. Contrôle virologique : Oui : charge virale (CV) indétectable, et/ou présence de blips (CV 50-400 copies/ml puis CV < 50 copies/ml au contrôle) ; Non : virémies intermittentes, répétées ou petites virémies persistantes ; tels que définis dans les recommandations (14). - Durée entre les deux dexas, correspondant à la durée de suivi. - Exposition aux IP et à l’Efavirenz, connus comme ayant potentiellement des effets sur la composition corporelle et souvent prescrits avec le Ténofovir. - Comorbidités : les comorbidités contemporaines de la période d’observation et n’ayant pas entrainé de suspension du traitement ont été collectées : pathologies cardiovasculaires, broncho-pulmonaires, rénales (Débit Filtration Glomérulaire < 60 ml/min), digestives, cirrhose, diabète, corticothérapie prolongée (> 7,5 mg/j, > 3 mois), pathologies néoplasiques, neurologiques, infections opportunistes, hépatite B active (active non traitée ou non contrôlée par le traitement), hépatite C active (active non traitée ou guérie pendant la période de suivi), autres comorbidités. Cette variable a été dichotomisée en deux groupes, avec et sans comorbidité. Ces données ont été collectées via les comptes rendus des dexas et le dossier médical informatisé (NADIS), dans lequel les informations sont recueillies par les médecins au cours des consultations, avec l’accord écrit du patient (15).
2.4 Analyse statistique
Page 5 of 16
Les caractéristiques démographiques et cliniques de la population ont été comparées en fonction de l’exposition au ténofovir. Les tests adéquats ont été appliqués selon le caractère qualitatif ou quantitatif des variables et en fonction de leurs conditions d’application.
M
an
us
cr
ip t
Puis les données de composition corporelle, correspondant à nos critères de jugement, ont été présentées. D’abord décrites par sexe, elles ont par la suite été décrites et comparées en fonction de l’exposition au Ténofovir, au dexa1, au dexa2 et en termes d’évolution entre les deux dexas. Les variables de composition corporelle dont l’évolution était significativement différente en fonction de l’exposition au ténofovir ont ensuite été analysées par des modèles de régression multivariés (linéaires multiples ou logistiques selon la nature de la variable de composition corporelle testée) en ajustant sur les variables associées au seuil de 20 % au fait d’être traité par Ténofovir. Le sexe, l’âge, la durée de suivi ont été forcés dans les modèles ainsi que la valeur au dexa1 de la variable de composition corporelle dont l’évolution est modélisée. Les résultats ont été ajustés pour la durée de suivi. Toutes les analyses ont été réalisées à l’aide du logiciel SAS version 9.4.
2.5 Rôle de la source de financement
ce pt
ed
Les auteurs n’ont pas reçu de financement pour la réalisation de ce travail.
3. Résultats
Ac
Notre population comprenait 215 patients, dont 49 femmes et 166 hommes. Au dexa1, l’âge moyen des femmes était de 43.7 ans (écart type : 7.96) et des hommes de 45.4 ans (écart type : 8.48). Les caractéristiques de la population sont présentées en fonction de l’exposition au Ténofovir dans le tableau 1. Pendant la période d’observation de trois ans en moyenne, 112 patients étaient traités par Ténofovir, contre 103 patients sans. Les deux groupes étaient comparables en termes d’âge (âge moyen de 45 ans), de sexe (70 à 75 % d’hommes), de durée moyenne d’infection (12 ans), de CV contrôlée (près de 90 % des patients avaient une CV indétectable), de nadir des CD4 (220/mm3 en moyenne, pour 50 % des patients un nadir inférieur à 200/mm³), de stade SIDA (un peu moins de 20 %) et de lipodystrophie (40 %). Les patients traités par Ténofovir avaient moins de comorbidités (17.9 % contre 32.0 % ; p = 0.02), leur première dexa était réalisée plus récemment et le temps entre les 2 dexas était
Page 6 of 16
plus court (2.7 ans vs 3.3 ans, p = 0.02). Ils avaient plus souvent une courbe de CD4 entre les deux dexas au-dessus du seuil retenu des 350 CD4/mm³ (83.0 % contre 71.8 % ; p = 0.05).
ip t
Les variables de composition corporelle sont présentées par sexe dans le tableau 2. Au dexa1, 71 % des femmes avaient un T-score rachidien normal, 22 % avaient une ostéopénie densitométrique (T-score entre -1 et -2.5) et 6 % avaient une ostéoporose densitométrique (T-score inférieur à -2.5). Elles avaient un FMR moyen de 1, 35 % répondant à la définition d’une lipodystrophie densitométrique.
cr
Au dexa1, 55 % des hommes avaient un T-score rachidien normal, 37 % avaient une ostéopénie densitométrique et 8 % une ostéoporose densitométrique. Ils avaient un FMR moyen de 1.51, 41 % répondant à la définition d’une lipodystrophie densitométrique.
an
us
Dans les deux sexes, la DOCE et la DOL étaient stables en moyenne entre les deux dexas. Cependant, 25.5 % des femmes et 15.7 % des hommes ont déclaré une perte osseuse individuelle significative de DOL. La MMT était stable entre les deux dexas, la MG était en augmentation, se répartissant proportionnellement entre le tronc et les membres inférieurs.
M
Le tableau 3 présente les caractéristiques de composition corporelle au dexa 1, au dexa 2 et en termes d’évolution entre les deux dexas, en fonction de l’exposition au Ténofovir.
ed
Il n’y avait pas de différence d’évolution de la masse grasse et de la masse maigre totale. La seule évolution significativement différente entre les deux groupes concernait la DOL. Le groupe Ténofovir a eu une perte moyenne de DOL de 0.008 g/cm², contre un gain de 0,009 g/cm² pour le groupe sans Ténofovir, (p = 0.01). Il n’y avait pas de différence d’évolution de la DOCE entre les deux groupes.
Ac
ce pt
L’évolution de la DOL a par la suite été analysée à l’aide d’un modèle de régression linéaire. Ce modèle incluait les variables associées au fait d’être traité par Ténofovir au seuil de 20 %, à savoir la courbe des CD4 supérieure ou inférieure à 350/mm³, l’exposition aux IP, l’exposition à l’Efavirenz, la présence ou non de comorbidités, le fait qu’il s’agisse ou non d’un primo-traitement, la période de réalisation du dexa1. Le délai entre les deux dexas, le sexe, l’âge, et la valeur de la DOL au dexa1 ont été forcés dans le modèle. Après ajustement sur ces variables, le groupe Ténofovir présentait une perte plus importante de DOL que le groupe sans Ténofovir (perte de 0.017 g/cm², p = 0.029). Cette perte de DOL a également été analysée en catégorisant la diminution en perte osseuse individuelle significative ou non (perte > 0,04 g/cm²). 22.7 % des patients traités par Ténofovir ont eu une perte osseuse de DOL, contre 13 % des patients sans Ténofovir (p = 0.07). En régression logistique multivariée présentée dans le tableau 4, le fait d’être traité par du Ténofovir augmentait le risque d’avoir une perte osseuse individuelle significative de DOL, avec un OR de 2.42 (IC à 95 % : 1.03-5.66, p = 0.042).
Page 7 of 16
ip t
Afin de tester la robustesse de nos résultats, les analyses ont été reconduites avec un seuil de 0,03 g/cm² pour définir la perte osseuse ; 33,1 % des patients sous Ténofovir avaient alors une perte osseuse individuelle significative contre 17 % chez ceux sans Ténofovir. Les analyses multivariées montraient des résultats similaires, le fait d’être sous Ténofovir augmentant le risque de perte osseuse.
4. Discussion
an
us
cr
Dans notre travail, l’exposition au Ténofovir, à distance de l’induction thérapeutique, est associée à une perte de masse osseuse. Ce constat concerne autant la différence d’évolution moyenne de DOL (-0,008 g/cm2 sous Ténofovir vs +0,009 g/cm2 sans Ténofovir), que la différence de proportion de patients présentant une perte osseuse individuelle significative de DOL (22.7 % de perte osseuse sous Ténofovir vs 13 % sans Ténofovir). Le fait d’être sous Ténofovir augmente le risque d’avoir une perte osseuse individuelle de DOL d’un facteur supérieur à 2.
ed
M
Dans sa méta-analyse (9), Bolland différencie les patients naïfs d’ARV qui présentent une perte de masse osseuse à l’initiation du traitement (perte de 2 à 4 % à 1 et 2 ans), des patients déjà sous ARV qui présentent une stabilité de masse osseuse (variation entre -0.5 % et +1.1 % à 1 et 2 ans). Notre travail se distingue de la majorité des travaux sur ce sujet, par l’exclusion des phénomènes osseux contemporains de la période d’induction thérapeutique.
Ac
ce pt
Ce travail observationnel s’intéresse à des patients dont la maladie est ancienne, traitée depuis plusieurs années et dont le traitement continu pendant les trois années de la période d’observation, a permis majoritairement le contrôle de la maladie virale. Ils représentent une proportion importante des patients régulièrement suivis dans nos consultations de CHU et CHG et dont la contamination remonte à plus de dix ans. Ceci explique la faible proportion de primo-traités, le pourcentage élevé de lipodystrophie. Leurs âges et répartition par sexe sont identiques à ceux des grandes séries européennes publiées (16). L’incidence des comorbidités est comparable à celles décrites dans la littérature, elle est plus importante que celle notée dans la population générale (17). Du fait du caractère observationnel, notre travail présente des limites. Certaines variables d’ajustement n’ont pas pu être prises en compte, car partiellement renseignées dans Nadis (statut hormonal, tabagisme, prescription de vitamine D). Cependant la proximité de l’âge moyen, du sexe ratio, du nombre et du profil pathologique des patients des deux groupes (différences non significatives), nous permet de les comparer. Notre travail soulève des questions. La prescription répétée de dexa pourrait être associée à un risque osseux élevé, à l’origine d’un biais de recrutement. Cependant, cette réserve s’applique aux deux groupes étudiés. De plus, dans notre cohorte, la prescription de dexa a
Page 8 of 16
été large, dans le cadre de la détection précoce des lipodystrophies et de leur suivi (prescription de dexa à plus de 2000 patients, dans une cohorte d’environ 3150 patients).
ip t
Nous avons exclu les patients ayant souffert de pathologies osseuses définies, cliniques et/ou biologiques (ostéomalacie carentielle ou iatrogène, fractures), pouvant interférer avec les données de densité osseuse. Nous nous sommes placés dans la situation la plus exigeante pour montrer un impact du Ténofovir sur l’évolution de la DO. C’est donc en particuliers à l’exclusion de toute anomalie évocatrice de tubulopathie proximale que notre travail a objectivé un lien unique entre baisse de DO et prise de Ténofovir.
cr
Aucun des items qualifiant la maladie virale n’est associé à une perte de masse osseuse. L’homogénéité de la population concernant la maîtrise de la maladie virale limite son évaluation sur l’effet osseux.
M
an
us
Beaucoup des comorbidités relevées sont régulièrement associées à une altération de la masse osseuse, mais ce résultat n’est pas retrouvé dans notre travail. La prise en charge thérapeutique de certaines comorbidités a pu améliorer les patients et en conséquence avoir un effet favorable sur l’os. Par ailleurs, certaines molécules, comme l’interféron prescrit pour l’hépatite C, ont pu avoir un effet positif sur la densité osseuse (18). La grande hétérogénéité de ce sous-groupe rend toute interprétation aléatoire.
ce pt
ed
Dans les deux groupes l’évolution des tissus mous a été similaire : pas de modification de la masse maigre, gain proportionnel de masse grasse entre le tronc et les membres inférieurs. Aucun lien n’a été montré entre l’évolution des items de la masse grasse et de la DO. Le nombre de patients classés « lipodystrophie ostéodensitométrique » est resté inchangé sur les trois ans dans les deux groupes. Le caractère peu réversible de la lipodystrophie est particulièrement remarquable dans le groupe sous Ténofovir, groupe dont le traitement ne comportait « a priori » pas de molécules lipodystrophiantes pendant la période d’observation. Cette faible réversibilité est signalée dans la littérature (19).
Ac
L’évolution de la DO pour l’ensemble des patients des deux groupes est rassurante (perte moyenne de DO sous Ténofovir de 1 %, gain moyen sans Ténofovir de 1 %), mais il existe une grande hétérogénéité de « réponse osseuse ». Si l’exposition au Ténofovir est associée à une perte de masse osseuse, 64 % des patients sous Ténofovir gardent une DOL stable (vs 65 % sans Ténofovir), et 13 % présentent un gain clinique (vs 22 % sans Ténofovir). La stabilité de la DO dans le groupe sans Ténofovir, et la fréquence des patients présentant un gain clinique de DOL dans ce groupe, témoignent de l’importance de la maitrise de la maladie et des mesures d’accompagnement (ici non contrôlées, apport en vitamine D, prescription d’activité physique), qui pourraient avoir un effet protecteur sur l’os. Des études de substitutions de molécules antirétrovirales (Ténofovir vers Abacavir) (20) ont montré un gain ou une stabilité osseuse, quand le groupe Ténofovir poursuivait sa chute. Par ailleurs, certaines molécules (Anti-intégrases) (21) semblent associées à une moindre perte
Page 9 of 16
de masse osseuse, en primo traitement comme en traitement d’entretien. Elles pourraient représenter une option de choix pour les patients à haut risque de fragilité osseuse. Notre travail démontre que même à distance de l’induction thérapeutique, la prise de Ténofovir reste associée à une perte de DO.
ip t
Si cet effet est faible pour le groupe Ténofovir, une perte clinique individuelle concerne près du quart de cette population et contribue ainsi à la fragilité osseuse et au risque fracturaire de certains patients.
us
cr
Ceci représente un argument supplémentaire en faveur d’une évaluation précoce de la fragilité osseuse de l’ensemble des patients infectés par le VIH. En effet, ils présentent à la fois une maladie virale chronique et inflammatoire, une prescription de molécules potentiellement déminéralisantes, et cumulent une plus grande fréquence des autres facteurs de risque osseux (22).
Déclaration d’intérêt
ed
M
an
Une évaluation clinique régulière, densitométrique initiale et une étude minimale du bilan phospho-calcique semestrielle permettraient de détecter les patients à risque, de leur proposer une surveillance et des mesures préventives et ainsi d’éviter une épidémie de fractures annoncée.
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêt en relation avec cet article.
ce pt
Remerciements
Nous remercions les patients pour leur participation dans ce travail.
Ac
Nous remercions le Docteur Guillaume Martin-Blondel et le Professeur Pierre Delobel du service de Maladies Infectieuses et Tropicales du CHU de Toulouse, pour leur aide pour ce travail.
Page 10 of 16
5. Références
Ac
ce pt
ed
M
an
us
cr
ip t
1. Brown TT, Qaqish RB. Antiretroviral Therapy and the Prevalence of Osteopenia and Osteoporosis: A Meta-Analytic Review. AIDS. 2006 ;20:2165-74. 2. Van Vonderen MG, Lips P, Van Agtmael MA et al. First line zidovudine/lamivudine/lopinavir/ritonavir leads to greater bone loss compared to nevirapine/lopinavir/ritonavir. AIDS. 2009;23:1367-76. 3. Duvivier C, Kolta S, Assoumou L et al. Greater decrease in bone mineral density with protease inhibitor regimens compared with nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor regimens in HIV-1 infected naive patients. AIDS. 2009;23:817-24. 4. Bonjoch A, Echeverria P, Perez-Alvarez N et al. High rate of reversibility of renal damage in a cohort of HIV-infected patients receiving tenofovir-containing antiretroviral therapy. Antiviral Res. 2012 ;96:65-9. 5. Havens PL, Kiser JJ, Stephensen CB et al. Association of higher plasma vitamin D binding protein and lower free calcitriol levels with tenofovir disoproxil fumarate use and plasma and intracellular tenofovir pharmacokinetics: cause of a functional vitamin D deficiency?. Antimicrob Agents Chemother. 2013 ;57:5619-28. 6. McComsey GA, Kitch D, Daar ES et al. Bone Mineral Density and Fractures in Antiretroviral-Naive Persons Randomized to Receive Abacavir-Lamivudine or Tenofovir Disoproxil Fumarate-Emtricitabine along with Efavirenz or Atazanavir-Ritonavir: Aids Clinical Trials Group A5224s, a Substudy of ACTG A5202. J Infect Dis. 2011;203:1791-801. 7. Rasmussen TA, Jensen D, Tolstrup M et al. Comparison of bone and renal effects in HIVinfected adults switching to abacavir or tenofovir based therapy in a randomized trial. PLoS One. 2012 ;7:e32445. 8. Cotter AG, Vrouenraets SM, Brady JJ et al. Impact of switching from zidovudine to tenofovir disoproxil fumarate on bone mineral density and markers of bone metabolism in virologically suppressed HIV-1 infected patients ; a substudy of the PREPARE study. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:1659-66. 9. Bolland MJ, Wang TK, Grey A, Gamble GD, Reid IR. Stable Bone Density in HAART-Treated Individuals with HIV: A Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:2721-31. 10. Ofotokun I, Titanji K, Vunnava A et al. Antiretroviral therapy induces a rapid increase in bone resorption that is positively associated with the magnitude of immune reconstitution in HIV infection. AIDS. 2016;30:405-14. 11. Bonnet E, Delpierre C, Sommet A et al. Total Body Composition by DXA of 241 HIVNegative Men and 162 HIV-Infected Men. J Clin Densitom. 2005;8:287-92. 12. Borderi M, Gibellini D, Vescini F et al. Metabolic bone disease in HIV infection. AIDS. 2009;23:1297-310. 13. Kolta S et al. Definition d’une difference Significative. Dans : La densitométrie osseuse, Medecine Sciences Flammarion. 2005. p. 155. 14. “Rapport_Morlat_2013_Mise_en_ligne.pdf”, http://www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/Rapport_Morlat_2013_Mise_en_ligne.pdf (accédé le 28 mars 2016) 15. Pugliese P, Cuzin L, Cabié A et al. A large French prospective cohort of HIV-infected patients: the Nadis Cohort. HIV Med. 2009;10:504-11.
Page 11 of 16
Ac
ce pt
ed
M
an
us
cr
ip t
16. Allavena C, Katlama C, Cotte L et al. Efficacy and tolerability of Etravirine in HIV-1 adult patients: Results of a large French prospective cohort. J Int AIDS Soc. 2014 ;17:19780. 17. Claire E. Kendall et al. A Cross-Sectional, Population-Based Study Measuring Comorbidity among People Living with HIV in Ontario. BMC Public Health 14 (2014): 161. 18. Hofmann WP, Kronenberger B, Bojunga J et al. Prospective Study of Bone Mineral Density and Metabolism in Patients with Chronic Hepatitis C during Pegylated Interferon Alpha and Ribavirin Therapy. J Viral Hepat. 2008;15:790-6. 19. Degris E, Delpierre C, Sommet A et al. Longitudinal study of body composition of 101 HIV men with lipodystrophy: dual-energy X-ray criteria for lipodystrophy evolution. J Clin Densitom. 2010;13:237-44. 20. Negredo E, Domingo P, Pérez-Álvarez N et al. Improvement in bone mineral density after switching from tenofovir to abacavir in HIV-1-infected patients with low bone mineral density: two-centre randomized pilot study (OsteoTDF study). J Antimicrob Chemother. 2014;69:3368-71. 21. Curran A, Martinez E, Saumoy M et al. Body composition changes after switching from protease inhibitors to raltegravir: SPIRAL-LIP substudy. AIDS. 2012 ;26:475-81. 22. Mondy k, Powderly WG, Claxton SA et al. Alendronate, Vitamin D, and Calcium for the Treatment of Osteopenia/osteoporosis Associated with HIV Infection. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005;38:426-31.
Page 12 of 16
Tableau 1 : Caractéristiques de la population en fonction de l’exposition au ténofovir
ce pt
ed
20 (19.4) 45 (7.5) 12,2 (6.1)
25 (22.3) 54 (48.2) 33 (29.5) 22 (19.8) 45 (40.2) 17 (15.2)
49 (47.6) 42 (40.8) 12 (11.7) 18 (17.5) 40 (39.2) 26 (25.2)
P
0.26 0.96 0.95 <0.0001
ip t
29 (25.9) 45 (9.1) 12,2 (6.4)
us an
M
Variables au dexa 1 Femmes, N(%) Age moyen (années), moyenne (écart-type) Durée séropositivité (années), moyenne (écart-type) Date dexa1, N (%) <2007 [2007-2009] >2009 Stade SIDA, N (%) Lipodystrophie, N(%) Primo-traitement, N(%) Nadir CD4, N (%) <200/mm³ 200-350/mm³ >350/mm³ Nadir CD4, moyenne (écart-type) Variables entre les deux dexas Comorbidités, N (%) Courbe CD4 > 350/mm³, N (%) Courbe CD4, N (%) Descendante Stable Ascendante CV indétectable, N (%) IP, N (%) Efavirenz, N (%) Durée de suivi (années), moyenne (écart-type)
N = 112
Sans Ténofovir N = 103
cr
Ténofovir
55 (49.1) 35 (31.3) 22 (19.6) 220 (149)
52 (50.5) 36 (35.0) 15 (15.5) 219 (153)
20 (17.9) 93 (83.0)
33 (32.0) 74 (71.8)
3 (2.7) 82 (73.2) 27 (24.1) 96 (85.7) 54 (48.2) 37 (33.0) 2,7 (1.3)
7 (6.8) 72 (69.9) 24 (23.3) 92 (89.3) 40 (38.8) 22 (21.4) 3,3 (1.7)
0.66 0.89 0,07 0.59
0.98 0,02 0,05 0.36
0.43 0.17 0,06 0,02*
Ac
* : test non paramétrique de Kruskal-Wallis % : pourcentage ; CV : charge virale ; IP : inhibiteur de protéase.
Page 13 of 16
Tableau 2 : Description des variables de composition corporelle par sexe
ip t
cr
Dexa1 1,16 1,16 22,2 10,6 8,1 34 33,6 35,2 39,2 1
Femmes (N =) Écart type Dexa2 Écart type 0,1 1,15 0,11 0,17 1,16 0,18 12 22,9 13,4 5,3 11,1 6,1 5,5 8,3 6 10,4 34,5 11,3 10,5 34,2 11,6 12,2 35,7 12,6 5 38,8 4,7 0,31 1 0,28
us
DOCE (g/cm²) DOL (g/cm²) MGCE (kg) MGTC (kg) MGMI (kg) PMGCE (%) PMGTC (%) PMGMI (%) MMT (kg) FMR
Dexa1 1,18 1,14 13,8 8,1 3,7 19,3 22,1 16,2 55,4 1,51
Hommes (N =) Écart type Dexa2 Ecart-type 0,09 1,18 0,09 0,18 1,14 0,17 6,9 15,1 7,3 4,1 9 4,6 2,1 4 2,1 7,2 20,6 7,2 8,2 23,6 8,1 7,4 17,3 7,6 7,4 56 7,6 0,57 1,52 0,55
Ac
ce pt
ed
M
an
DOCE : densité osseuse du corps entier ; DOL : densité osseuse lombaire ; MGCE : masse grasse du corps entier ; MGTC : masse grasse du tronc ; MGMI : masse grasse des membres inférieurs ; PMG : pourcentage de masse grasse ; MMT : masse maigre totale ; FMR : fat mass ratio.
Page 14 of 16
Tableau 3 : Valeurs de composition corporelle aux deux dexas et en termes d’évolution selon l’exposition au Ténofovir.
1,17 1,14 17,5 9,8 5,2 24,8 27 22,5 51,4
0,40 0,54 0,36 0,41 0,40 0,14 0,11 0,16 0,35
P
ip t
0,48 0,96 0,20 0,10 0,32 0,08 0,04 0,16 0,38
P
cr
1,17 1,15 16,4 9,1 4,9 23,8 26 21,6 51,2
Téno (N =)
Evolution Téno Sans (N =) Téno (N =) -0,007 -0,002 -0,008 0,009 1 1,5 0,6 1,1 0,3 0,3 1 1,4 1 1,8 1 0,9 0,2 0,6
0,17 0,01 0,37 0,10 0,73 0,49 0,22 0,85 0,23
an
DOCE (g/cm²) DOL (g/cm²) MGCE (kg) MGTC (kg) MGMI (kg) PMGCE (%) PMGTC (%) PMGMI (%) MMT (kg)
p
DXA2 Sans Téno (N =) 1,18 1,15 16,3 9,1 4,7 22,7 24,9 20,3 52,7
us
Téno (N =)
DXA1 Sans Téno (N =) 1,18 1,15 14,9 8,1 4,4 21,4 23,2 19,3 52,4
Ac
ce pt
ed
M
DOCE : densité osseuse du corps entier ; DOL : densité osseuse lombaire ; MGCE : masse grasse du corps entier ; MGTC : masse grasse du tronc ; MGMI : masse grasse des membres inférieurs ; PMG : pourcentage de masse grasse ; MMT : masse maigre totale.
Page 15 of 16
Tableau 4 : Analyse du lien entre perte osseuse individuelle significative de DOL et exposition au Ténofovir par un modèle de régression logistique multivarié. OR
1,03-5,66
1 1,29
0,52-3,22
1 0,67
0,22-2,01
0,47
0.73-3.94
ip t
0,04
us
cr
0,58
0.23
0,39-2,7
0,95
1 1,19
0,47-3,05
0,72
1 1,33
0,48-3,66
0,58
ref 1.39 0.82 10.20 1.002 1.24
0.53-3.65 0.22-3.05 1.19-87.33 0.96-1.05 0.93-1.65
0.76 0.50 0.03 0.92 0.14
an M
1 1,03
Ac
ce pt
P
1 2,42
1 1.69
ed
Exposition au Ténofovir Non Oui Exposition aux IP Non Oui Exposition à l’Efavirenz Non Oui Sexe Hommes Femmes Courbe des CD4 <350/mm³ > 350/mm³ Présence de comorbidités Non Oui Primo-traitement Non Oui Période de dexa1 <2007 [2007-2009] >2009 DOL au dexa1 Age, année Durée de suivi, année
[IC95 %]
IP : inhibiteur de protéase ; DOL : densité osseuse lombaire ; OR : odds ratio ; IC 95 % : intervalle de confiance à 95%.
Page 16 of 16