Étude pharmacologique, clinique et thérapeutique de la Bacampicilline

M6decine et Maladies Infectieuses.

1977

-

7

-

8

-

370

a

374

Elude pharmacolooique, clinique el th rapeulique d e la Bacampicillin& par C. CARBON**, Y. BOUSSOUGANT*** e l S. L A M O T T E - B A R R I L L O N * * avec la collaboration technique de A. C O N T R E P O I S

La bacampicilline est une nouvelle amino-p$nicilline semi-synth~tique dont le m~tabolite act# circulant apr$s absorption est rampicilline (5). L'hydrolyse en ampicilline est rapide et compldte. Acar et Guibert ( 1 ) ont montr$ que les concentrations s~riques du m~tabolite acti] (ampicilline) obtenues par voie orale avec la bacampicilline sont sup$rieures gt celles obtenues apr~s prise orale d'ampicilline : gt des doses de 200, 400 et 800 mg, la bacampicilline produit des concentrations s$riques resp.ectivement 1,7 lois, 2, 6 lois et 4,6 ]ois plus ~lev~es que celles obtenues avec 500 mg d'ampicilline. Notre ~tude de la bacampicilIine a port~ sur trois points : I

- Concentrations s$riques du mktabolite act# (amptcdhne) .... obtenues apr$s ingestion orale unique de di[[$rentes doses de bacampicilline chez l' homme. - Etude comparative des concentrations dans le s$rum et dans le liquide interstitiel apr~s administration orale de doses $quimoI~culaires de bacampicilline et d'ampicilline, chez le lapin. - Etude de l'e]]icacit$ clinique de la bacampicilline dans les injections courantes d'un service de m$decine hospitalier, avec ~tude d'gventuels e]]ets secondaires. CONCENTRATIONS SERIQUES CHEZ L'HOMME Mat6riel et m6thodes Les concentrations; s~riques du mStabolite actif circulant (ampicilline) ont 6t6 dos6es chez 13 patients. Les doses de bacampicilline vantes : 200 mg dans 3 400 mg dans 4 600 mg dans 2 800 m g dans 4

ont 6t$ les suicas cas cas cas

Les comprim~s (dos6s ~ 400 mg) ont 6t6 pris en dehors des repas en une seule prise. Les 6chantillons de sang ont 4t6 recueillis par ponction veineuse et envoy6s au laboratoire dans les * Accept6 le 23 juin 1977. ** Service de M6decine interne, H6pital LouisMourier, 178, rue des Renouillers, 92700 Colombes. *** Laboratoire de Microbiologie, UER X. Bichat, Universit6 Paris VII.

2 heures qui suivaient. Le s6rum a 616 s6par6 par centrifugation puis gard$ au cong6lateur - - 2 0 ° jusqu'h analyse par m ~ h o d e de diffusion sur agar, selon Bennett e'~ Coll. (4), Bacillus subtilis servant de germe test.

R6sultat el discussion Les diff6rentes concentrations sa~agnines maxima obtenues sont prSsenl6es dans ]a figure 1. I1 existe nne bonne eorr61ation entre doses et eoneerrtrations s6riques en ampieilline. Les diff6rentes valeurs et leurs moyennes obtenues apr~s la prise unique de 400 mg ou 800 mg de baeampieilline sont repr6sentSes dans les figures 2 et 3. Le coefficient de variation des pies de concentration est ~]e 30 % dans le groupe ayant pris 800 mg de ce m~dicament. Ces r~sultats sont safisfaisants quand on connait les variabilit6s d'absorption gSn6ralement obtenues jusqu'h maintenant avec les amino-p6nicillines. Nos r6sultats sont en accord avec ceux d ' A c a r et Guibert (1) (pic de concentration de 7,9 ' m c g / m l compar6 h 6,7 m c g / m l pour lane dose de 400 mg de bacampieilline et pie de 11,8 m e g / m l eompar$ h 12 m e g / m l pour une dose de 800 mg de baeampieilline). 370

FIGURE 1 Concentrations '~6riques obtenues apr6s prises de diff6rcntes doses de bacampicilline (maxima). 14-E 12" ~ 10-1 1:3" -¢0

8"

o

6"

E~D

4"

"E 12-

/!.

./?"

(3)

zl_ (~ ~J ET

0 0

o

FIGURE 3 Concentrations s6riques obtenues apr6s prise de 800 mg de bacampicilline. 14-

10"

":-

8"

o

5"

o o

2"

~ •

2 1 i

i'

"

200

400 rng doses

i

,,

600

800

FIGURE 2 Concentrations s6riques o,bfenucs apr6s prise 400 mg d,e bacampicilline. 108

•

de

2

3

4

5

temps apr~s administration

6 heuPes

FIGURE 4 Concentrations s6riques et interstitiellcs d'ampicilline apr~s administration orale au lapin d,e doses 6quimol6eulaires de bacampieilline et d'ampicilline. 20"

•

3 ~1~Bacarnplcilline

•

maximum pour chaque individu: moyenne: 7,90 + 2,34 i~g/ml

}::}::[i;::E::;::ii?i~ii::~i{ ~i}}] o

maximum pour chaque individu: oyenne: 11,75 + 1,71 lag/ml

Ampicilline

1 ~°"

.

U 8 temps apr~s administration

~'~--~r'es

Ces r6sultats laissent f penser q u ' u n e dose de 400 mg de baeampieilline (1 e o m p r i m 6 ) p e r m e t d ' o b t e n i r une eoneentration sanguine en ampieilline eirculante tout f fait suffisante p o u r les infections f baet~ries n o r m a l e m e n t sensibles (CMI % 1 m c g / m l ) et situfies dans des zones

O-

La m6thode utilis6e pour recueillir ]e liquide tissulaire interstitiel est similaire & celle de Chish o l m et Coll. (7). Des lapins pesant & peu pros 4 kg ont 6t6 choisis. Dans un p r e m i e r temps., une cage en 371

;

i~,

O

heures

b i e n vascu]al'is~es.

Pout" les infections & bact6ries moins sensibles ( C M I ~ 1-4 m c g / m l ) ou si6geaut dans des zones faiblement vascularis$es, une dose de 800 mg (2 comprim6s) de bacampicilline semble plus apprepri6e.

CONCENTRATION DANS LE SERUM DANS LE LIQUIDE INTERSTITIEL C H E Z LAPIN Matdriel et m6thode

,

o

ET LE

silastic, ]ongue a p p r o x i m a t i v e m e n t de 3 cm et portant quatre trous de 0,5 cm de diambtre, a 6t6 ins6r6e sous la peau, au niveau de l ' a b d o m e n , aprbs anesth6sie locale. Aprbs 6 & 8 semaines, les lapins 6taient pr~ts p o u r l ' e x p 6 r i m e n t a t i o n . A ce m o m e n t , la concentration prot6ique dans le liquide interstitiel est a,pproximativement 6gale au tiers de la c o n c e n t r a t i o n prot6iqia6 s$rique.

TABLEAU I cas

sexe et

R4sum6

diagnostic

~ge

F

py41on4phD.

1

73

3

M86

aig~e

infect.ur~naire M 4~

5 IF65

aig~e sur 6tat chronique cystlte-fi~vre h4mbrra~ie

infect.urinaire ifi~vre

infect.urinaire

des

cas

trait6s

c a n c e r du sein avec m 4 t a s t a s e s h6pat. infactus du m y o carde r6cent

b a c a m p i c i l l i n e selon les i n d i c a t i o n s cliniques. Traltement dur6e ~llmln~ dose/~g Qoure)

r6ponse

oui

2x800

9

bonne

0

oui

2x400

17

bonne

0

~° c e l l (s)

oui

2x400

9

bonne

0

E. coli

OUi + r4infec

2X~00

6

mira(S)

oul

2x400

5

bonne

0

coli

(S)

oui

2x200

6

bonne

0

coli

(S)

OUi

2x200

7

rechute

0

bonne

0

Proteus bills

F73

ai~e

8

MS0

basse

anglne de p o i t r i ne HTA-insuffis. vert6bro-basilai-E, re

M86

infect.urinaire sur T. v4slcale

malnutrition,

10

infect.urinaire

la

affections Sous- ' souche du d4but ~acentes !euc6mle lymph. chronique-hypoE. cell (S) ~ammaglobulin6mi~ h 6 m o r r a g i e c6r6br ad6nome p r o s t a E. cell tique

6

sur fond chroni@lue

par

hypc-albuminurle

E.

(S)

pathog.

effete

lat~=au=

bonne puis r~infect.

~iarrh6e W

infect.urinaire 26

basse, 6plsode Ft~h alg~ sur fond chronique

m~nopausique

~. coli

oui

3x400

11

27

F73

pydlon6phrite

insuf,

Proteus mirabilis

oui

3x400

6

mod~r4e

0

infeot.urinaire aig~e avec fi&vre infect.urinaire basse, r6cidlvante ~pisode aig~ sur brcnchite chronique bronchite aide

tentative dlau tolyse avec th6ral~ne discrete insuffie. r6nale,

oui+su-

2x400

6

bonne pui~ surinfect

0

10

bonne

0

11

bonne ~

28

F78

30

F73

9

M79

16

F87

23

F73

bronchite al~ue

25 !M59

bronchite algae

29

M87

31

M51

4

F61

6pisode aig~ de bronchite c h r o nique 6pisode alg~ de bronchite chrcnlque

ost~oporose

post-

r~ale

ost6oporose insuff, re spir. chron, insuff. cardlaque Insufflsance cardlaque

E. coli

rinfect

Streptococcus

faecalis Streptococcus (S)

OUi

3X400

oui

2x400

pas de culture p a s de culture

3x400

Cocci Gram + et G r a m - (S)

~ a s de G~!ture

3x400

l'aorte

~. coli

p a s de culture

tuberculose p l e u rale trait6e

Streptococcus (S)

Klebeiella

an4vrisme de

insuff.r4nale sur rein unique vessie neurolog, ~ coli infec.urinaire sur sonde v6slc p a r atrophie cor- P r o t e u s ticale p o s t - 6 t h y l morganil d i s t e n s i o n v~sieale chronigue

douleurs 6pl gastri--

~ue~ a)

Streptococcus diab~te,lnfaretus du myocarde anolen

f .]

(S)

3x400

7

bonne

0 rash morbll

~

)as non evaluable

8

9as n o n 4valuable

rash morbil liforme o

3x400

8

bonne

0

oul

3x400

10

bonne

0

oui+surinfect

2x400 2x800

6 6

mod6r6e et surlnfect.

0

0

llforme

b

infec.urinamre 15

17 19

20

24

~26

F23 M73 F23

F49

:2 M39 11

F42

12

M35

13

M33

18

] ~24

7

21

M28

F39

point de d6part gyn~colo~ique 6pisode aig~ sur cystite chronique infec.urinaire b .... (chron.) infec.urinaire aig~e chez I chronique Infec.urlnaire basse chronique infect.u~inaire basse aveo 6pisode a i ~ ur6thrite gonoccccique exo et endocerviclte ur~thro-prostatire gonococcique avec h6matospermie rhinc.pharyngite avec 0tire (p0st-infiuenzae) ur4thrlte "i gonococcique fi~vre paratyphoZde

fi&vre typho~de

an6mie hypochrome hypersid6r~mique

E. coli

(S)

oui+r6infect.

2x400

8

bonne + (r4infeot .)

E. coli

(S)

oui

3x400

5

bonne

lithi . . . . . inaire E. coli hydronephrose avec r e f l u x v6IE~ coli sico-ur6t4ral an6mie de Biermet E . coli


oui

(S)

N.gonorrhoeae Proteus bilis

2x4OO

8

bonne

0 z

non

3x40O

6

6chec

0

oui+surinfect

3x4O0

8

bonne puis surinfe ct.

0

oui

3x4OO

9

bornae

0

(S) pas de culture

2x400 2x800

8

bonne

oui

2x400

12

bonne

0

6

bonne

0

bonne

cirrhose du foie ~. coli h 4 m o r r a g i e diges. "'" diab@te

0 /

mira(S)

...

N. gonorrhoeae (S)

oui

2x800 + Probenlcid

...

H. influenzae (S)

oul

2x400

10

"°"

N.gonorrhoeae

(S) oui

Salmonella paratyphi A CME : 2 ~ g / m l

~

Ix800 3x400 2x200 2x400

I 2 3 2

Salmonella typhi

c~x : 0,25 Fg/ml

oui en 3 - 5J. 3x800 4x1600 2x1600 2x400 2x800 oui en 6x800

8-13 J. 4x800

4x60O 4x1200 4x1600

bonne bonne

3 8 10 I 2 I

2 2 2 7

bonne

,,

0

naus~es 3& J.

au

0 naus6es vomissements

naus6es vomissei ments

372

Cinq lapins ont servi & appr6cier les concentrations d ' a m p i c i l l i n e apr~s administration orale de 400 mg de bacampicilline et cinq autres apr~s administration orale de l'$quivalent en poids mol6culaire d ' a m p i e i l l i n e , soit 278 mg h l ' a i d e d ' u n e sonde naso-gastrique (les an[ibiotiques ont 6t6 diluSs avee du s6rum p h y s i o l o g i q u e ) . Les 6chantillons sanguins ont ~t6 recueillis p a r un catheter plac6 au niveau de l'art~re f6morale, 30 ran, 60 mn, 120 ran, 360 mn et imm$diatement centrifug6s. Le liquide de la cage tissulaire 6tait recueilli par aspiration au m o y e n d ' u n e seringue ~ 1/2 h, 1 h, 6 h, 12 h. L ' a p p r $ clarion des concentrations dans le s:6rum et dans le liquide interstitiel ont 6¢6 faites par diffusion sur g61ose nutritive. L'analyse statistique des r6suhats a 5t~ faite h l'aide du test de S~udent.

R6suitat et discussion L ' e n s e m b l e des r6suhats est pr6sent6 dans la figure 4. On constate que les concentrations obtenues dans le s6rum sont deux fois plus $lev6es a'pr~s administration de bacampicilline qu'apr~s ampicilline. La diff6rence est statistiquement significative, dans notre exp6rience, pour les valeurs obtenues 1 h, 1 h 1/2, 2 h. I1 est, d'au~re part, probable que les concentrations m a x i m a sont obtenues avant 30 minutes. Cette 6tude d6montre que l ' a u g m e n t a t i o n de la concentration maxim u m p l a s m a t i q u e d ' a m p i c i l l i n e circulante es~ suivie d ' u n e augmentation significative de l'antibiotique dans les tissus. Ces r6suhats ont 6t6 discut~s ailleurs (6) et rejoignent ceux ~tablis sur d ' a u t r e s mod$1es exp6rimentaux (2, 3).

Patients Les patients entrant dans l'essai 6taient porteurs d ' u n e infection susceptible d'6tre trait6e par une aminop6nicilline donn6e p a r voie orale. Les crit~res d'exelusion utilis6s ont 6~6 : l'allergie confirm6e aux p6nicillines ou aux c6phalosporines, la mononucl~ose infectieuse, l'insuffisance r6nale s6v~re ou troubles de la fonction hSpatique. Au total 31 patients : 14 h o m m e s et 17 femmes ont 5t6 trait$s ; 27 patients ont 0 6 hospitalis6s p e n d a n t toute la dur6e du traitemerit et 4 ont 6t6 trait6s en ambula~oire. La m o y e n n e d'hge des patients Oait de 57 a n s ; les extr6mes 23 et 87 a n s ; 68 % de ces patients avaient plus de 42 ans et 42 % plus de 73 ans. Infections trail6es La r6partition en est donn~e dans le T a b l e a u I.

373

Bactdries

N

Esoherichia colt Proteus mirabilis Klebsiella aerobaoter Salmonella typhi Salmonella parathyphi

16 3 1 I A ~, 1

gonorrhoeae

3

Neisseria

Streptococcus faeoalis Haemophilus influenzae

1 I

Streptococci

3

Gram-positif+Gram-n~gatif

I

SENSIBILITE senR4slssibls tant* 10 3 0 i 1 3 1 1 3 I

1 0 i 0 0 0 0 0 0 0

24

2

CMI

mog/ml 0,5-8 i -2 2 0, 25 0,05 0,25 0,5 -

assooids w

Total

.31

Examen des patients En dehors de l ' e x a m e n clinique, les tests de laboratoire suivants ont 6t6 r6alis6s avant, pendant et apr&s t r a i t e m e n t : urines : prot6ines, glucose, s6diments, - - s a n g : VS, h6moglobine, num6ration, plaquettes, - - chimie sanguine : crSatinine , biHrubine totale, phosphatases alcalines, SGOT et SGPT. Les 6chantillons initiaux (de sang, urines, pus, etc.) destinSs au laboratoire de bactSriologie ont $t6 recueillis avant la p r e m i e r e dose de bacampicilline. Traitement Nous avons utilis6 des comprimSs contenant 400 mg de bacampicilline. Les posologies uti. lis6es sont ra.pportdes dans le T a b l e a u I. TOLERANCE

EVALUATION CLINIQUE MATERIEL ET METHODE

Germes en cause Leur type et leur sensibilit6 sont n o ~ s le T a b l e a u IX.

TABLEAU II Examens bact6riologiques avant 1,e d6but du traitement. * r6sistance apparue sous traitement.

dans

Sur 31 patients traitSs par la bacampicilline, 8 ont pr6sent6s des troubles gastro-intestinaux ou des r6actions cutan6es. Chez 5 d ' e n t r e eux ces troubles peuvent 6tre rapport6s h la maladie elle-m~me ou h la prise s i m u h a n 6 e d'autres m6dicaments connus p o u r p r o v o q u e r de tels sympt6mes. Enfin chez 3 m a l a d e s , est a p p a r u e une 6ruption m o r b i l l i f o r m e qui n ' a cependant pas n6cessit6 l ' a r r O du traitement. Au plan biologique, la tolSrance a 6t6 bonne. I1 n ' a jamais 6t6 rencontr6 de modifications h6matologiques r6nales Gu h6patiques.

CONCLUSIONS Nous avons r~alis~ l'6tude de la b a c a m p i c i l line, selon les points suivants :

Concentrations sariques chez I'homme La bacam.picilline, dont le m6tabolite actif circulant est l'ampieilline, a 6t6 6tudiSe apr~s ingestion orale de 200, 400, 600 et 800 mg, ind6p e n d a m m e n t des repas. I I existe une bonne corr61ation entre dose ing6r6e et concentration s6rique en ampicilline. La dispersion des valeurs individuelles est tr~s faible. Enfin, ces r6sultats

i n d i q u e n t q u ' u n e dose de 400 m g de b a e a m p i c i l l i n e (1 c o m p r i m 6 ) p e r m e t d ' o b t e n i r u n e conc e n t r a t i o n s 6 r i q u e d ' a m p i e i l l i n e suffisante p o u r les i n f e c t i o n s e o u r a n t e s .

Concentrations dans le s6rurn et le iiquide interstitiel chez le lapin Les c o n c e n t r a t i o n s o b t e n u e s d a n s le l i q u i d e i n t e r s t i t i e l sont d e u x l o i s p l u s 61ev6es avee la baeampieillin~e q u ' a v e e l ' a m p i e i l l i n e , l a diff6r e n e e 6tant s t a t i s t i q u e m e n t s i g n i f i e a t i v e . Cette 6tude d6montre que l'augmentation du pie sfrique d ' a m p i e i l l i n e e i r e u l a n t e est s u i v i e d ' u n e augmentation eorrespondante du taux de l'antib i o t i q u e darts les tissus.

Etude clinique L ' 6 t u d e d e l ' a c t i v i t 6 e l i n i q u e d e la b a e a m p i c i l l i n e a 6t6 r6alis6e chez 31 p a ' S e n t s e s s e n t i e l l e m e n t p o r t e n r s d ' i n f e c t i o n b r o n c h o - ' p u l m o n a i r e et u r i n a i r e . Chez t o u s l e s patients, un diagnostic b a c t 6 r i o l o g i q u e a 6t6 r6alis6 a v a n t t r a i t e m e n t ; les pr61~vements o n t 6t6 r 6 p f t 6 s c h a q u e fois q u e cela a 6t6 p o s s i b l e , clans 26 cas. L a p o s o l o g i e m o y e n n e d e la b a c a m p i c i l l i n e a 0 6 , d ans la p l u p a r t des cas, de 400 mg, d e u x l o i s p a r j o u r , p a r f o i s trois, p e n d a n t 6 "h 10 j o u r s .

RI~SUME

U n b o n o u trbs b o n e f f e t c l i M q u e a 6t6 a i n s i o b t e n u avee la b a e a m p i c i l l i n e e h e z 90 % d e s p a t i e n t s . L a p o s o l o g i e d e t r o i s fois 400 m g n ' a , s e m b l e - t - i l , p a s a p p o r t 6 de r6sulta~s p l u s favor a b l e s . A u s s i , n o u s p e n s o n s que la ' p o s o l o g i e m o y e n n e d e d e u x fois 400 mg p a r jo,ur est suffis a n t e dans la g r a n d e m a j o r i t 6 des cas, en r a i s o n des c o n c e n t r a t i o n s s 6 r i q u e s 61ev6es et la b o n n e p 6 n 6 t r a t i o n d a n s les tissus o b t e n u e avec la b a c a m p i c i l l i n e . Ch~z d e u x p a t i e n t s a t t e i n t s d ' u n e fi~vre t y p h o i d e , u n r 6 s u l t a t s a t i s f a i s a n t a 6t6 o b t e n u . D a n s l ' a u t r e eas, la p e r s i s t a n c e d ' h f m o c u l t u r e s p o s i t i v e s au h u i t i 6 m e j o u r r e n d c o m p t e p r o b a b l e m e n t d ' u n e a s c e n s i o n t r o p l e n t e des po~ologies. L a to~.6rance de fortes p o s o l o g i e s a 616 b o n n e . Des effets s e e o n d a i r e s o n t 616 r e l i f s h la p r i s e de b a e a m p i e i l l i n e d a n s t r o i s eas ( 6 r u p t i o n ) . A i n s i , ce n o u v e a u d6riv6 des a m i n o - p 6 n i e i l l i n e s , aetif p a r v o l e o r a l e p e r m e t , h des p o s o l o g i e s r e l a t i v e m e n t f a i b l e s ( d e u x fois 400 m g 'par j o u r ) , d ' o b t e n i r d e s e o n e e n t r a t i o n s s6riques et tissul a i r e s 61ev6es] d ' a n t i b i o t i q ~ e . Ces faits s ' e x p l i q u e n t p a r la r a p i d e et quas~ t o t a l e a b s o r p t i o n du p r o d u i t .

La B a c a m p i c i l l i n e est une nouvelle a m i n o - p 6 n i c i l l i n e semi-synih6tique. Son h y d r o l y s e en Ampicillin,e est r a p i d e et compl6te ehez l ' h o m m e . Absorb6e dans la p a t t i e haute du tube d i g e s t i f sous f o r m e d ' A m p i e i l l i n e , el!e donn.e des c o n c e n t r a t i o n s s6riques plus 6|ev6es qu.e I ' A m p i e i l l i n e apr6s a d m i n i s t r a t i o n orale de doses 6quimol6eulaires. Chez l ' a n i m a l , il a 0 6 d6montr6 que la plus g r a n d e absorptio.n digestive avait p o u r c o r o l l a i r e une meill,eure diffusion interstitielle. L'effieaeit6 et la b o n n e t o l 6 r a n e e de eet a n t i b i o t i q u e ont 0 6 6tudi6es chez 30 patients.

Mots-clef : B a e a m p i c i l l i n e - E s t e r A m p i c i l l i n - Diffusion interstiti.elle.

SUMMARY

Baeampicillin is a n e w semi-sgnthetic amino-penicillin. In man, it undergoes a complete hydrolysis into Ampicillin. Bacampicillin is absorbed after hydrolysis in the upper part of the digestive tract and determines higher serum concentrations than equimolar doses of Ampicillin. 1 In r:c~bbits, it has been s h o w n that a greater digestive absorption induces a better interstitial di[,fusion. Therapeutic effect and tolerance of Baeampicillin have been sludied in 30 pa,tlents.

Key-words : Bacampicillin - Ampieillin esters - Interstitial diffusion. antibiotic assay of clinical speehnens. Appl. Mi¢ro.b., BIBLIOGRAPHIE 1966, 14, 170-177. 1. AGAR ,/. et GUIBERT J. - Expertise pharmaco-bac5. BODIN N.O., E KSTROEM B., FORSGREN U., JALAR t6riologique de bacampicillinc (1976). L.P., MAGNI L., RAMSAY C.H. et SJOEBERG B. - 2. BARZA M., BRUS.CH J., BERGERON M.G. et WEINBacampicillin : a new-orally well absorbed derivaSTEIN L. - - Penetration of antibiotics into fibrin tive of ampicillin. Antimicrobial Ager~ts and Cheloci in vivo. III. Intermittent vs continuous infumotherapy, 1975, 8, 519. sions, and the effect of probenecid. J. Infect. Dis., 1974 a, 129, 73-78. 6. CARBON G., CONTREPOIS A., BEAUVAIS C. et LAMOTTE-BARI(ILLON S. - - Enhanced interstitial 3. BARZA M. et WEINSTEIN L. - - Penetration of Ampicillin levels after oral Bacampicillin. J. Antiantibiotics into fibrin loci in vivo. I. Comparison mi~rob. Chemother., 1976, 2, 309-316. of penetration of ampicillin into fibrin clots, ' abscesses, and ¢ interstitial fluid >>. J. In]evt. Dis., 7. CHISHOLM G.D., WATERWORTH P.M., CAt,NAN 1974 b, 129, 59-65. J.S. et GARROD L.P. --- Concentration of anti4. BENNETT J.V., BRODIE J.L., BENNER G.J. et bacterial agents in interstitial tissue fluid. Brit. KIRBY W.M.M. --- Simplified accurate method for Med. J., 1973, 1, 569-573

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