Évaluation de la notion de « schizophrénie résistante ». Aspects pharmacologiques et incidences des nouveaux antipsychotiques

Annales Médico Psychologiques 162 (2004) 441–452

Mémoire original

Évaluation de la notion de « schizophrénie résistante ». Aspects pharmacologiques et incidences des nouveaux antipsychotiques Evaluation of the “treatment–resistant” schizophrenia concept. Pharmacological aspects and impact of new antipsychotics P. Nguimfack Service de psychiatrie, hôpital Régional, 275, boulevard Hébert, Edmundston, Nouveau-Brunswick, E3V-4E4, Canada Reçu le 19 juillet 2003 ; accepté le 25 octobre 2003

Résumé Le concept de résistance évoque, dans une perspective évolutive concernant le schizophrène et son psychiatre, un mode d’interaction assimilable à une lutte dont l’enjeu serait le symptôme, sa présence ou sa disparition. La notion de schizophrénie résistante pourrait ainsi être traduite suivant deux axes de compréhension : d’une part, comme la persistance des symptômes schizophréniques chez un patient soumis à un traitement médicamenteux supposé efficace ; ou, d’autre part, comme l’inefficacité des traitements disponibles dans certaines formes de schizophrénies non clairement étiquetées. En considérant le premier axe évoqué, on pourrait incriminer des facteurs de résistance indépendants des caractéristiques pharmacodynamiques et pharmacocinétiques des molécules utilisées, alors que le second axe donnerait à penser que la pathologie schizophrénique regorge encore de nombreux cônes d’ombres qu’il conviendrait d’explorer. Dans l’un ou l’autre cas, apparaît l’incapacité pour le thérapeute de parvenir aux résultats escomptés. Cette notion de schizophrénie résistante a de façon récurrente fait l’objet de nombreuses réflexions et constitue encore de nos jours une préoccupation forte. L’une des constatations majeures ressortant du parcours d’un grand nombre de travaux récents est la difficulté à recruter de nos jours, pour des études standardisées, des patients répondant aux critères explicites de schizophrénie résistante tels qu’énoncés par Kane. En revanche, dans la pratique quotidienne, la notion de schizophrénie résistante reste présentée comme un problème de santé publique. Dans ce contexte, elle répond à une caractérisation plutôt implicite, dont l’appréciation est souvent variable d’un psychiatre à un autre. La plupart des études utilisent comme critère d’efficacité antipsychotique une baisse d’au moins 20 % du score de la BPRS. On peut s’interroger sur la pertinence actuelle des seuils utilisés dans l’interprétation des différentes échelles. Seuils demeurés constants malgré les évolutions thérapeutiques et le passage d’une caractérisation explicite vers une caractérisation plus implicite de la résistance. Face aux innovations dans le champ pharmacologique, qu’atteste la mise sur le marché de nouvelles molécules antipsychotiques dénuées de la plupart des effets secondaires décrits avec les neuroleptiques classiques, il m’a paru essentiel de revisiter la notion de schizophrénie résistante sous un angle pharmacologique, et d’en rediscuter les abords physiopathologiques. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract The “treatment-resistant” concept etymologically may be referring to an opposition to a force, to an action. Considering the dynamic relationship between a patient with schizophrenia and his psychiatrist, this concept can evoke an interaction looking like a fight which stake might be the symptom, it is persisting or disappearing. The “treatment-resistant” concept can be explored in two main lines: on one hand, as the persistence of schizophrenic symptoms at a patient taking suitable drugs with no doubt on efficacy and, on the other hand, as the inefficacy of available drugs on some schizophrenia cases not yet identified. The first hypothesis is in accordance with the existence of other resisting factors not related to drug’s pharmacokinetic and pharmacodynamic while the second one shows the remaining field of research on schizophrenia. In each line, one can notice the difficulties of psychiatrists to achieve for their patients proper results. The “treatment-resistant” concept has very often been shielded and still constitutes a major field of research. But, the hope of a better curing appeared with innovations in the field of research. New and more efficient antipsychotic drugs with low adverse effects are now available. After few years of using them, Adresse e-mail : [email protected] (P. Nguimfack). © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.amp.2003.10.020

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I found it necessary to get the new look of the “treatment-resistant” concept and its supporting physiopathology. I gathered around one hundred articles on that subject in general and I reminded the various characterizations done so far such as Kane’s criteria. I stopped on an article published on July 2000 by Wahlbeck. This article is an illustration of what might be the reality of that concept at year 2002. He defined in his work the “treatment-resistant” concept as the persistence of psychotic symptoms for a period of 6 months in spite of a treatment with two antipsychotic drugs of different chemical classes during at least 6 weeks each at dosages superior or equal to 1000 mg of chlorpromazine per day. By selecting patients according to these criteria which one could find less rigorous compared to those Kane stated 14 years ago, Wahlbeck found among 9000 admissions for schizophrenic symptoms in two years, only 1% of them fitting his description of a “treatment-resistant” patient. There would be a great temptation to infer from this observation that, by applying thoroughly Kane’s criteria today, we have no chance to diagnose a case of “treatment-resistant” schizophrenia. The new drugs, without any doubt played an important role in the “shortage” of “treatment-resistant” patients, researchers might be facing today. That is a sign which can be claimed as very positive for future of schizophrenics, but the optimal response the psychiatrist could expect from schizophrenics remains unknown. For instance, the “treatmentresistant” schizophrenia is still presented today as a public health concern. In the studies, the efficacy of an antipsychotic drug is based on at least 20% decrease of the Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). One can wonder about the current pertinence of thresholds used for scale’s interpretation. Thresholds which remained the same over the years in spite of therapeutic changes and moving from an explicit on an implicit characterization of “treatment-resistant” schizophrenia. Have these scales formerly used by Kane and others kept over the years and changes sufficient reliability for “treatment-resistant” assessment? In daily practice and out of the context of standardized studies, one may observe that, the prevalence of patient with schizophrenia whose responses to treatment appeared not satisfactory for their psychiatrists is stable over years. On the other hand, most clinicians unanimously recognize the quality improvement of the daily relationship with schizophrenics benefiting the new drugs. The percentage of resistant patients with schizophrenia showing a favourable response to clozapine is around 30% as previously shown by Kane in his study and it, whatever the definition given to “treatment-resistant” concept. One can evoke a sort of “1/3 rule” that means: one schizophrenic over three might be resistant to his treatment and among “treatment-resistant” schizophrenics, one over three might show a favourable response to clozapine. This informal rule, while reinforcing the idea that there are many other factors participating to resistance, set back the “treatment-resistant” concept in the core of the specific relation that links the schizophrenic to his psychiatrist. The remaining questions on that subject are numerous, so new hypothesis will be therefore of great importance. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Évaluation ; Nouveaux antipsychotiques ; Schizophrénies résistantes Keywords: Evaluation; New antipsychotics; “Treatment-resistant” schizophrenia

1. Introduction Au cours des années récentes, les psychiatres se sont vus proposer de nouvelles molécules à l’efficacité dite prouvée sur les symptômes schizophréniques, avec à la clé les promesses d’une induction nettement minorée d’effets secondaires. Ces nouveaux médicaments ont suscité des débats souvent vifs, portant sur les aspects terminologiques. Audelà de ces controverses sémantiques, l’unanimité semble se dégager sur leur efficacité clinique, l’amélioration de l’observance thérapeutique, et une relation de meilleure qualité entre le psychiatre et son patient schizophrène. Cette efficacité est confirmée au travers de nombreuses études comparatives avec les neuroleptiques classiques. Quelques auteurs se sont penchés dans leurs travaux sur les cas de schizophrénies dites résistantes. Ceux-ci ont comparé les scores aux différentes échelles (BPRS, CGI) obtenus chez des schizophrènes résistants traités par des nouveaux antipsychotiques aux scores obtenus chez des schizophrènes résistants traités par la clozapine [74], qui dispose en France de l’autorisation de mise sur le marché dans cette indication. Nous nous sommes proposés de revisiter la notion de schizophrénie résistante et d’en rediscuter les différents abords physiopathologiques à la lumière des articles parus à ce jour sur cette question [48]. 2. Historique du concept de résistance 2.1. Conceptualisation de la résistance La description faite par Kraepelin de la dementia praecox laisse d’emblée planer le spectre de l’incurabilité, voire de

l’inéluctabilité. Il n’est pas considéré, dès l’origine du trouble que M. Bleuler nommera schizophrénie, la possibilité d’une évolution vers la guérison. Le concept de résistance est ainsi placé en l’essence même de la schizophrénie. Les études sur l’évolution des schizophrénies, en l’occurrence les trois catamnèses classiques de Manfred Bleuler (Zurich) en 1972 [9] ; Ciompi et Muller (Lausanne) en 1976 [26] ; Huber, Gross et Schüttler (Bonn) en 1979 [47] corroborent l’hypothèse de Kraepelin selon laquelle il ne peut y avoir de restitution ad integrum. Ces auteurs utilisent le qualificatif « d’état terminal » inauguré par M. Bleuler pour désigner un état permanent atteint après plusieurs années d’évolution. M. Bleuler, Ciompi et Muller différencient les états terminaux graves, moyens et légers. Huber, Gross et Schüttler distinguent quant à eux les rémissions complètes, les résidus non caractéristiques correspondant à des tableaux peu spécifiques, les résidus caractéristiques correspondant à des symptômes schizophréniques typiques. Dans les études de Zurich et de Bonn, la guérison est comprise comme la capacité de vivre en dehors d’institutions, avec la possibilité d’exercer une profession rémunérée. Les catamnèses susmentionnées ont suscité quelques réserves sur le plan méthodologique, portant notamment sur la validité des critères diagnostiques de la schizophrénie. La question de la résistance est aussi posée de manière formelle bien avant l’avènement des neuroleptiques. Ainsi, Bardenat et Sutter [4] décrivent en 1938 un cas de résistance à l’insuline dans le traitement de la schizophrénie chez une jeune patiente de 18 ans.

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La découverte des neuroleptiques, terme que Delay et Deniker appliquent aux molécules dont le chef de file est la chlorpromazine à la suite des travaux de Laborit, va permettre dès 1952 de changer le traitement de la schizophrénie et l’aperçu de la notion de résistance. Les neuroleptiques vont chez beaucoup de patients juguler les troubles du comportement, éteindre les processus délirants, améliorer le relationnel, voire ouvrir les portes des asiles psychiatriques vers la société. Les choses vont peu ou pas se modifier pour un grand nombre de patients. Deniker et Ginestet [35] vont souligner en 1973 la nécessité de disposer d’agents anti-hallucinatoires plus puissants que l’halopéridol. Quatre années plus tard, Lôo et Zarifian [59] développeront la notion de résistance thérapeutique. Davis [32], en 1980, va émettre l’hypothèse d’un sous-groupe de schizophrènes ne tirant aucun bénéfice des neuroleptiques. La même année, Crow [31] tentera de caractériser ce sous-groupe en faisant un parallèle entre la moins bonne réponse au traitement et la forme déficitaire de la schizophrénie qu’il oppose aux formes productives. De la recherche pharmacologique aura brièvement émergé entre temps la clozapine vers les années 1970, efficace mais vite abandonnée du fait de l’apparition de 16 cas d’agranulocytose dont huit mortels en Finlande. Elle réapparaîtra comme un outil majeur dont l’une des indications va porter sur les cas de schizophrénies dites résistantes [74]. Kane et al. [50] vont définir la réponse au traitement comme une baisse d’au moins 20 % de la BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale) avec un score total d’au plus 36. Ils vont définir la réponse partielle à la clozapine comme une baisse isolée de 20 % du score de la BPRS. 2.2. Résistance et chronicité L’usage du terme de « chronicité », parlant d’une affection ou d’un trouble, évoque des paramètres tels que la durée d’évolution, la répétitivité symptomatique, dans certains cas l’incurabilité. Le cours de la schizophrénie n’est pas linéaire ; les symptômes, les relations sociales, l’adaptation professionnelle, les événements de vie n’évoluent pas toujours en phase. Dès 1972, Lambert et Midenet [54] proposaient une révision du concept de chronicité différent de celui d’incurabilité. La stabilité et la fixité de certains symptômes peuvent constituer chez le schizophrène un aboutissement thérapeutique. Ainsi Darcourt [79] déclarait-il qu’un schizophrène peut s’améliorer tout en restant schizophrène. La durée d’évolution et la répétitivité symptomatique font effectivement de la schizophrénie une affection chronique nécessitant des hospitalisations souvent longues et répétées avec des durées d’hospitalisations tenant dans certains cas plus aux exigences sociales, au défaut d’observance, aux effets secondaires des médicaments qu’à la réalité propre du trouble. Le caractère chronique du trouble schizophrénique n’est donc pas exclusivement lié à une possible résistance au traitement, bien que celle-ci y participe dans une proportion que de nombreux auteurs ont fixée autour de 20 % [33,41,75]. Le parallèle souvent établi entre l’hospitalisation chronique et la

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résistance au traitement [20,46,58,81,83,97] paraît à cet égard excessif. 2.3. Résistance et notion de psychose d’hypersensibilité Le concept de psychose d’hypersensibilité a été développé par certains auteurs pour qualifier la réactivation symptomatique très précoce à l’arrêt d’un traitement neuroleptique prescrit au long cours ou après une réduction de la posologie. Ce concept est défini par des aspects cliniques et physiopathologiques spécifiques. Chouinard et al. [22–24] ont proposé quelques critères cliniques qui permettent de l’identifier. Cette résurgence symptomatique serait conséquente à une hypersensibilité dopaminergique postsynaptique dans les régions mésolimbiques, provoquée par l’administration chronique des neuroleptiques. Cette hypersensibilité serait due à l’augmentation des sites de liaison des neuroleptiques en réponse au blocage chronique des récepteurs dopaminergiques D2 suivie d’une germination de nouvelles terminaisons nerveuses. Pour Chouinard et al., l’arrêt ou la réduction de la posologie du neuroleptique après une utilisation prolongée provoquerait ainsi une hyperactivité fonctionnelle du système dopaminergique mésolimbique et serait responsable des manifestations psychotiques observées. Ce mécanisme est amplement discuté à la suite du constat de la survenue d’une symptomatologie identique au décours d’un arrêt du traitement par la clozapine qui a très peu d’effets sur les récepteurs D2. Une piste GABAergique a aussi été évoquée sans qu’on puisse clairement l’expliciter [94]. Cette psychose d’hypersensibilité qui survient généralement chez des patients dont la stabilisation a nécessité au préalable une forte augmentation des posologies du fait de la tolérance est présentée par certains auteurs comme l’une des modalités de la chimiorésistance aux neuroleptiques. 3. Caractérisation du concept de résistance La caractérisation de la résistance du schizophrène aux modalités thérapeutiques a toujours suscité de nombreux débats. Trois tendances se dégagent globalement : des auteurs comme Berlant [8], pour qui « il n’existe aucun critère objectif » ; Barnes [5], qui pense « qu’il y a absence totale de critères convaincants » ; et l’approche de Kane [50], May et al. [64], Brenner et al. [15], dont les critères assez explicites sont plus utilisés dans des études expérimentales ; et d’autres approches fondées sur des critères plus implicites, cliniques. Cette caractérisation est rendue d’autant plus difficile qu’il n’existe pas encore pour la schizophrénie d’indicateurs objectifs de ce qui peut être considéré comme une guérison. Des échelles sont élaborées, portant sur les différentes améliorations symptomatiques mais, sur le plan pratique, un score peu élevé aux échelles symptomatiques ne garantit pas forcément une meilleure réinsertion sociale. 3.1. Les critères de Kane[50] Ils ont été élaborés à l’occasion de l’étude de référence sur la clozapine. L’étude comporte une phase initiale qui

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consiste à inclure chez des schizophrènes résistants des neuroleptiques pour une période de placebo de deux semaines ; sur les 319 patients inclus, il n’en restera que 305 au terme de cette phase. La deuxième phase de l’étude a pour but de tester la prescription d’halopéridol à une dose de l’ordre de 60 mg/24 heures pendant six semaines ; cinq patients vont sortir de l’essai pendant cette phase et 28 ne vont pas tolérer la prescription. La troisième phase consiste en une nouvelle semaine de placebo. La quatrième phase consiste à opposer, dans deux groupes, l’association chlorpromazine et benzatropine à la clozapine. Au terme de l’étude, 38 patients s’améliorent sous clozapine (soit 30 % de ce groupe) contre cinq du groupe chlorpromazine et benzatropine (4 %). Dans cette étude, Kane énonce les principaux critères de résistance suivants : • absence d’amélioration symptomatique significative, se traduisant par une baisse du score de la BPRS de 20 % au cours des cinq dernières années d’évolution, malgré trois séquences différentes d’au moins six semaines chacune de traitements neuroleptiques, appartenant à au moins deux classes chimiques, et administrés à des doses au moins équivalentes à 1000 mg de chlorpromazine ; • un mauvais fonctionnement social pendant les cinq dernières années ; • un score de la BPRS d’au moins 45 ; • un score de la CGI (Clinical Global Impressions) d’au moins 4 ; • un score supérieur ou égal à 4 à au moins deux des items suivants : désorganisation conceptuelle, méfiance, comportement hallucinatoire, pensées inhabituelles ; • un essai d’halopéridol sans amélioration après six semaines de traitement à des posologies comprises entre 10 et 60 mg.

sous clozapine. En France, l’une des indications pour laquelle la clozapine a obtenu l’AMM (autorisation de mise sur le marché) est la résistance aux neuroleptiques entendue comme l’absence de rémission clinique ou sociale malgré la prescription d’au moins deux neuroleptiques à posologie élevée pendant au moins six semaines. L’avènement des nouveaux médicaments dont l’efficacité est reconnue supérieure à celle des neuroleptiques classiques a ouvert par rapport à ce nombre d’essais d’autres débats [7,62]. Mais, la plupart des auteurs sont unanimes sur le fait qu’avant l’institution de la clozapine, le patient devrait au préalable avoir bénéficié sans succès d’un traitement par un nouvel antipsychotique [84]. Par rapport à la durée de traitement, six semaines correspondent mieux aux délais à observer dans le traitement des dépressions que ceux de la schizophrénie pour laquelle plusieurs mois peuvent être nécessaires. L’approche implicite dans de nombreuses études donne des prévalences de la résistance plus élevées que celles relevées avec les critères de Kane. En appliquant les critères de la FDA pour la prescription de la clozapine, Juarez-Reyes et al. [49] ont sélectionné 293 patients de plus de 16 ans, diagnostiqués comme schizophrènes ou schizo-affectifs et ayant subi sans succès deux essais d’une durée de quatre semaines à la dose minimale de 600 mg par jour de chlorpromazine ou d’équivalents de chlorpromazine. Ils trouvent dans leur échantillon une prévalence autour de 42,9 % de résistants. Les mêmes auteurs appliquant les critères de Kane trouvent une prévalence autour de 12,9 % qu’ils tentent de justifier par les difficultés de recrutement. Ces taux de prévalence différents les uns des autres sont à considérer en prenant bien en compte le cadre de chacune des études et les critères eux aussi disparates de sélection des patients inclus. 4. Notion de résistance et neuroleptiques atypiques

3.2. Caractérisation implicite 4.1. Notion d’atypicité Elle consiste à apprécier la cohérence dans le temps de la réponse au traitement. Brambilla et al. [11] ont comparé les résultats des essais cliniques randomisés portant sur des patients schizophrènes résistants sélectionnés sur la base des critères de Kane aux observations au long cours de patients étiquetés comme résistants sur la base de critères implicites dépendant de la seule impression clinique du thérapeute. Ils en ont déduit que les observations au long cours paraissent plus compatibles avec la pratique quotidienne et ont l’avantage d’inclure un nombre de patients nettement plus important. Dans l’étude de Kane, on note après six semaines d’halopéridol que seulement 3 % de patients ont un niveau de réponse jugé satisfaisant ; ce taux passe à 4 % dans la deuxième phase avec la chlorpromazine. La plupart des études considèrent comme résistant un patient schizophrène non répondeur après deux essais séparés [6]. Cela corrobore les recommandations de la FDA (Food and Drug Administration) aux États-Unis concernant la clozapine qui fixe à deux essais le nombre de prescriptions devant précéder la mise

L’introduction de nouvelles molécules dans le champ pharmacologique destiné à la schizophrénie justifie davantage l’évaluation du concept de résistance. Jusqu’à il y a quelques années, la prise en charge médicamenteuse des schizophrénies dites résistantes reposait sur les associations diverses de neuroleptiques classiques avec souvent l’adjonction d’autres produits comme le lithium, les bêtabloquants, les anticonvulsivants et les benzodiazépines. Avec les résultats favorables de la clozapine, nettement meilleurs que ceux obtenus avec les neuroleptiques classiques, on note un regain d’intérêt pour l’efficacité potentielle des nouveaux médicaments sur les cas de schizophrénies résistantes [48,88]. Certains auteurs [17,21,57,66] s’interrogent sur l’efficacité directe de ces nouveaux antipsychotiques sur certains aspects cliniques de la schizophrénie que sont la symptomatologie négative et le déficit cognitif. Les améliorations observées dans des travaux successifs peuvent résulter de bénéfices tirés par les patients du peu d’effets extrapyramidaux de ces nouveaux médicaments d’une part, et du potentiel plus faible

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d’induction de symptômes dépressifs. L’espoir et l’enthousiasme suscités par ces nouvelles molécules ont aussi engendré des controverses souvent houleuses à propos des choix terminologiques d’une part, et des critères d’appartenance à ce nouveau groupe d’autre part. L’atypicité repose cliniquement sur leur efficacité sur les symptômes psychotiques supérieure à celle des neuroleptiques dits typiques ou classiques et leur faible pouvoir inducteur d’effets secondaires neurologiques, suffisamment gênants pour compromettre l’observance. Sur le plan pharmacologique, ces molécules dites atypiques démontrent une faible activité antidopaminergique non spécifique D1 à D5, une forte action antisérotoninergique 5HT2, et une activité antagoniste sur une variété d’autres récepteurs alpha1 et alpha2-adrénergiques, histaminiques H1, muscariniques m1 à m5 pour la clozapine et l’olanzapine, une faible affinité pour les récepteurs GABA, glutamatergiques et bêta-adrénergiques [19]. 4.2. Clozapine et schizophrénies résistantes L’usage de la clozapine fut approuvé aux États-Unis par la FDA en 1990, spécialement pour les patients ne répondant pas adéquatement aux neuroleptiques classiques soit du fait d’une inefficacité médicamenteuse, ou plutôt d’une interruption du traitement faisant suite à une intolérance. Son autorisation de mise sur le marché surviendra en France au cours de l’année suivante pour les schizophrénies chroniques sévères (évoluant depuis au moins deux ans) en cas de résistance ou d’intolérance majeure aux neuroleptiques classiques. Son utilité est aussi démontrée dans la réduction chez les patients schizophrènes du potentiel d’hostilité, et de violence [13,60] sur les dyskinésies tardives [87]. Elle permettrait une diminution de la potentialité suicidaire chez les schizophrènes. Cette donnée est d’autant plus importante que le suicide serait la première cause de mortalité chez les schizophrènes jeunes, avec une fréquence qui varierait de 10 à 13 % [55]. Cette diminution porterait aussi bien sur l’idéation suicidaire que sur la fréquence des passages à l’acte, comme peut le démontrer l’étude de Meltzer et Okayli [70]. Ils notent, sur une population de 86 patients schizophrènes résistants traités par la clozapine pendant au moins six mois, une diminution de la potentialité suicidaire (évaluée à l’aide d’entretiens semi-structurés et d’une grille permettant d’appréhender les antécédents dépressifs et suicidaires du patient) chez près de 40 % des sujets ; et une baisse du nombre des tentatives de suicide de 86,5 % (passage de 25 à 3,5 %). Chez 22 patients ayant des antécédents de tentative de suicide, ils observent une diminution significative du score de la Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), en faveur d’une action de la clozapine sur la symptomatologie dépressive et ce, dès la sixième semaine de traitement. Toutefois, le recouvrement symptomatique qui pourrait exister chez le schizophrène entre symptômes dépressifs et symptômes négatifs amène à relativiser une telle constatation. La clozapine est malgré tout encore peu utilisée pour plusieurs raisons : la complexité associée à sa prescription avec l’exigence d’une surveillance

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attentive et sur le long terme de la numération blanche à cause du risque de survenue d’une granulocytopénie pouvant évoluer dans 1 à 2 % vers une agranulocytose. La fréquence élevée d’autres effets secondaires tels la sédation, la sialorrhée, le gain pondéral constituent aussi un frein à sa prescription. Pour optimaliser la réponse, il est recommandé d’augmenter progressivement les doses en prévoyant une évaluation de la réponse autour de 300 mg par jour et à 600 mg par jour. Un dosage sérique devra être réservé aux patients présentant quelques effets secondaires pour des posologies supérieures à 600 mg par jour, les posologies élevées devant être évitées en cas de survenue de myoclonies qui précèdent souvent des épisodes convulsifs. L’expérience de la clozapine en France a été rapportée par Pere et al. [46]. Les données sont recueillies rétrospectivement et concernent 602 patients sur les 1062 qui, à la date de l’étude, avaient bénéficié de ce traitement dans le cadre de la procédure dite « cas humanitaires » de mai 1989 à décembre 1991. Elles font apparaître comme indication principale la résistance aux neuroleptiques dans 90,86 % des cas sans que la notion de résistance soit clairement définie. Leur étude porte sur des patients décrits comme « sévèrement atteints » depuis plus de dix ans pour plus de la moitié des cas (57,7 %) et hospitalisés en unité fermée pour 35,2 % des cas, en hospitalisation simple (53,7 %), en hôpital de jour (4,7 %) et suivis en ambulatoire pour 6,3 % des cas lors de l’instauration du traitement. L’efficacité de la clozapine est obtenue pour une posologie moyenne de 419 mg/jour. Le délai de réponse est encore sujet à controverses mais d’une façon générale, on admet que les patients schizophrènes résistants et répondeurs à la clozapine le sont dans les six semaines à trois mois après l’institution du traitement [27,80,93]. L’effet serait plus tardif sur les symptômes négatifs [68]. Un dosage de la clozapinémie supérieur à 350 ng/ml permettrait de réduire le nombre de non répondeurs [12,53]. Ces dosages peuvent être abaissés par la prise de substances capables d’induire le métabolisme de l’enzyme 1A2 du cytochrome P450 comme le tabac et l’oméprazole. Cette durée est plus nuancée dans d’autres études : Meltzer [67] a rapporté son expérience du délai d’apparition des effets thérapeutiques de la clozapine à partir de 85 schizophrènes résistants ayant reçu la clozapine pendant un an. On relève 31 sorties d’étude dont huit pour les effets secondaires, sept pour inefficacité thérapeutique, 16 pour inobservance. Meltzer constate une diminution de 20 % ou plus du score de la BPRS chez 44 des 54 patients restants. Parmi ces 44 malades, 20 s’améliorent en six semaines, 14 en six mois, et les dix derniers en un an. La même équipe fournit des données semblables [69] sur près de 50 malades supplémentaires. Ils notent 58 % de réponses positives en six semaines, une poursuite de l’amélioration pendant les 12 mois de l’étude dans 50 % des cas, une période de tolérance dans 25 % des cas avec ensuite la possibilité d’une nouvelle amélioration ou d’une aggravation. Quant à la chronologie des différents effets thérapeutiques, ils débuteraient par un effet anxiosédatif pendant une à deux semaines, puis l’apparition successive d’une action sur

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les symptômes positifs, sur les troubles du comportement et enfin sur les symptômes négatifs [73]. 4.3. Olanzapine et schizophrénies résistantes La mise sur le marché de l’olanzapine remonte à l’année 1996 en France comme aux États-Unis, avec pour indication le traitement de la schizophrénie. Les études pharmacologiques comparant l’affinité aux récepteurs cérébraux de l’olanzapine, de la clozapine et de l’halopéridol donnent les résultats suivants [18] : • l’affinité de l’olanzapine pour les récepteurs de la dopamine (D1 à D5) est relativement non sélective, inférieure à celle de l’halopéridol et légèrement supérieure à celle de la clozapine ; • l’olanzapine, comme la clozapine, présente une affinité supérieure pour les récepteurs de la sérotonine par comparaison à l’halopéridol. Comme la clozapine, l’olanzapine présente également une affinité relativement élevée pour les récepteurs de la famille 5-HT2 et modérée pour les récepteurs 5-HT3 et 5-HT6 ; toutefois, elle est dénuée de la forte affinité que présente la clozapine pour le récepteur 5-HT7 ; • l’olanzapine présente une affinité très élevée, pratiquement identique à celle de la clozapine, pour les récepteurs muscariniques (m1 à m5), auxquels l’halopéridol ne se lie pas ; • l’olanzapine, comme la clozapine, présente une affinité élevée pour les récepteurs alpha1-adrénergiques et les récepteurs H1 histaminiques ; à la différence de la clozapine, l’olanzapine, comme l’halopéridol, a cependant une faible affinité pour les récepteurs alpha2-adrénergiques ; • l’olanzapine a également montré une faible affinité pour les récepteurs du glutamate et des opiacés. Ce profil réceptologique similaire à celui de la clozapine a suscité l’espoir d’une efficacité sur les cas de schizophrénies dites résistantes, comme en témoignent de nombreuses études [3,38,63,90,92]. À ces études, a été fait le reproche de n’avoir pas utilisé des critères assez rigoureux dans la sélection des patients. Dans une étude mimant celle de Kane, R. Conley et al. [28] comparent, dans une population de schizophrènes résistants, l’olanzapine (25 mg par jour) à la chlorpromazine (1200 mg par jour) : aucune différence statistiquement significative d’efficacité sur les symptômes psychotiques n’est observée entre ces deux molécules. Seuls 7 % de patients sous olanzapine contre 0 % sous chlorpromazine vont présenter une baisse d’au moins 20 % du score de BPRS et une CGI après traitement inférieure à trois ou un score total de BPRS après traitement inférieur à 35. Les résultats favorables de l’olanzapine ne sont donc pas assez notables pour être comparés à ceux obtenus avec la clozapine (30 %) contre 4 % pour la chlorpromazine dans l’étude de Kane, pour une population de schizophrènes résistants rigoureusement constituée. Dans une étude ultérieure, Conley et al. [29] administrent à 44 patients schizophrènes résistants pendant huit semaines

l’olanzapine à une posologie quotidienne de 25 mg. Deux des 44 patients soit 5 % répondent à ce traitement ; 27 des patients non répondeurs sont par la suite soumis à la clozapine à une posologie quotidienne moyenne de 693 mg par jour pendant huit semaines. Onze des 27 patients, soit 41 %, répondent subséquemment à cet essai de clozapine. Ce taux de réponse est voisin des proportions observées dans la population de schizophrènes résistants n’ayant pas été au préalable sous olanzapine. Dans la plupart des études, les doses quotidiennes d’olanzapine varient de 10 à 25 mg par jour. Mais, d’autres auteurs pensent que l’olanzapine pourrait être plus efficace à des posologies encore plus élevées. Ainsi, dans une population réduite de 16 patients non répondeurs à au moins trois neuroleptiques de classes chimiques différentes et suivie sur 16 semaines à posologie croissante d’olanzapine de 5 à 40 mg par jour, Dursun et al. [39] notent une baisse de 20 % du score de la BPRS chez huit des 16 patients au bout de 16 semaines, mais cela mériterait bien confirmation dans des conditions d’études plus contrôlées. Tollefson et al. [91], en collaboration avec le groupe d’étude Lilly sur la schizophrénie résistante, réalisent un travail dont l’objectif fixé d’avance est la démonstration de la « non infériorité » de l’olanzapine par rapport à la clozapine dans le traitement des schizophrènes résistants. Celui-ci porte sur 180 patients dont la moyenne d’âge est de 38,6 ans au moment de l’étude, répartis en deux groupes ayant chacun un effectif de 90 patients recevant en double aveugle soit l’olanzapine (15–25 mg par jour), soit la clozapine (200– 600 mg par jour). Les patients sont sélectionnés sur la base des critères de résistance définis dans l’étude comme l’absence de réponse clinique satisfaisante à au moins deux neuroleptiques de classes chimiques différentes, administrés per os pendant au moins six semaines à des posologies équivalentes à 500 mg de chlorpromazine ou inférieures à ce seuil en cas de documentation d’effets indésirables. Sont exclus de cette étude les patients connus intolérants à la clozapine ou à l’olanzapine, et ceux ayant précédemment été sous olanzapine. Sont aussi exclus les patients ayant auparavant démontré une résistance soit à l’olanzapine, soit à la clozapine. L’évaluation de la réponse est établie sur les scores de la PANSS (positive and negative syndrome scale), de la BPRS et de la CGI. Cette étude sur le terrain implique 41 investigateurs de 14 pays différents (Belgique, Danemark, Finlande, France, Allemagne, Italie, Norvège, Portugal, Afrique du Sud, Espagne, Suède, Suisse, Grande-Bretagne et Irlande). Ce travail démontre la « non infériorité » de l’olanzapine (38,2 % de répondeurs) par rapport à la clozapine (34,5 % de répondeurs) dans la population étudiée et une tolérance meilleure de l’olanzapine (4 % d’arrêt pour effets secondaires) comparée à la clozapine (14 % d’arrêt pour effets secondaires) dans la même population. Les résultats qui ressortent de cette étude peuvent être a priori qualifiés de prometteurs pour l’avenir dans l’amélioration de la prise en charge de ces patients schizophrènes résistants. Mais il est important de ne pas confondre « non infériorité » et « équi-

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valence ». La mise en évidence de la « non infériorité » repose essentiellement sur la notion statistique du rejet de « l’hypothèse nulle » qui, dans le cadre de cette étude, correspondait à l’infériorité de l’olanzapine par rapport à la clozapine. De plus, l’étendue des zones de recrutement des patients inclus dans cette étude, le nombre élevé d’investigateurs, le seuil de 500 mg d’équivalent de chlorpromazine fixé pour caractériser la résistance et les critères d’inclusion très sélectifs peuvent favoriser des biais de sélection qui expliquent la grande marge entre les résultats de Conley et al. [28] mentionnés ci-dessus et ceux de Tollefson et al. [91]. 4.4. Risperidone et schizophrénies résistantes L’autorisation de mise sur le marché en France de la rispéridone remonte à 1994 avec, pour indication, le traitement de la schizophrénie. La rispéridone partage avec la clozapine quelques similarités sur le plan pharmacologique, portant notamment sur la grande affinité avec les récepteurs cérébraux de la sérotonine 5-HT2, affinité relativement plus forte qu’avec les récepteurs D2 de la dopamine. Quelques auteurs [25,51] ont signalé son efficacité dans le traitement des cas de schizophrénies ne répondant pas aux neuroleptiques classiques. Mais la faiblesse de leurs études était le manque de sujets contrôles et leur caractère rétrospectif. Wirshing [96] compare dans un essai en double aveugle la rispéridone et l’halopéridol pour une population de 67 patients schizophrènes résistants. Les critères de résistance retenus sont calqués sur ceux définis par Kane dans l’étude clozapine. Cette étude démontre en terme d’efficacité une supériorité de la rispéridone et sa meilleure tolérance par rapport à l’halopéridol au terme des quatre semaines que dure l’essai. Vingt-quatre pour cent des patients sous rispéridone vont présenter une amélioration significative du score de la BPRS contre 11 % dans le groupe halopéridol. Les patients sous rispéridone dans l’étude ont nécessité nettement moins de prescription d’anticholinergiques après quatre semaines (20 %) contre 63 % dans le groupe halopéridol. Klieser et al. [52] administrent en double aveugle à 39 patients non répondeurs aux neuroleptiques classiques 4 mg par jour de rispéridone, le second groupe de 20 patients reçoit 400 mg par jour de clozapine, au terme de quatre semaines de suivi ; l’évaluation met en évidence une efficacité comparable de la rispéridone et de la clozapine avec, pour les deux médicaments, très peu d’effets secondaires. Dans une étude multicentrique dont le but est la comparaison de l’efficacité à court terme, la comparaison de la tolérance de la rispéridone et de la clozapine, Bondolfi et al. [10] administrent en double insu à 86 patients répartis en deux groupes de 43 patients respectivement 6 mg par jour de rispéridone et 300 mg par jour de clozapine pendant huit semaines. Les patients inclus étaient des schizophrènes n’ayant pas répondu favorablement ou ayant été intolérants à au moins deux neuroleptiques de classes chimiques différentes, donnés à posologies adéquates pendant au moins quatre semaines. La détermination de la résistance était faite rétros-

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pectivement à partir du dossier du patient et le diagnostic initial confirmé à la lumière des critères du DSM-III-R pour la schizophrénie. Les sujets ayant été sous clozapine étaient exclus et chaque patient inclus devait au début de l’étude présenter un score total de la PANSS compris entre 60 et 120. Les patients inclus étaient hospitalisés pendant les trois premières semaines de l’essai et une fenêtre de sept jours était observée, pouvant être ramenée à au moins trois jours en cas de résurgence de la symptomatologie psychotique. Pour les patients recevant un traitement injectable, cette fenêtre débutait le jour prévu de la prochaine injection. L’efficacité thérapeutique était évaluée par l’appréciation des scores de la PANSS et de la CGI après traitement. L’amélioration était affirmée par une baisse d’au moins 20 % du score total de la PANSS. Au terme de l’essai, 67 % des patients sous rispéridone contre 65 % des patients sous clozapine répondaient positivement au critère d’efficacité fixé. Un pourcentage élevé de patients sous rispéridone avait des réponses favorables au bout de 7 à 14 jours de traitement, rapidité d’action bien plus supérieure qu’avec la clozapine. Ce résultat incitateur mériterait d’être considéré avec circonspection. Des essais randomisés portant sur des tailles d’échantillon plus consistantes sont nécessaires pour confirmer de tels résultats. Par ailleurs, un dosage dans cette étude des concentrations plasmatiques de clozapine au 56e jour de l’essai révèle chez 28 des 43 patients sous clozapine des valeurs moyennes de 292 ng par ml pour un seuil d’efficacité connu de la clozapine situé entre 350 et 420 ng par ml. Dans la même étude, parmi les patients n’ayant pas répondu favorablement à la clozapine, trois patients sur quatre avaient des concentrations plasmatiques comprises entre 100 et 210 ng par ml ; on peut donc en déduire que certains des patients déclarés à l’issue de l’essai non répondeurs à la clozapine auraient pu évoluer différemment avec des posologies plus adéquates. Wahlbeck et al. [95], dans une étude pilote ayant pour but d’évaluer l’efficacité en pratique quotidienne de la rispéridone comparée à la clozapine et de vérifier la faisabilité d’un essai comparatif randomisé portant sur ces deux produits, trouvent une efficacité voisine entre les deux molécules sur une population de schizophrènes résistants. Ils définissent, comme critère de sélection de leurs patients, la persistance des symptômes psychotiques pendant au moins six mois sous au moins deux neuroleptiques de classes chimiques différentes, à des posologies au moins équivalentes à 1000 mg par jour de chlorpromazine pendant au moins six semaines. Les patients n’ayant pas auparavant reçu de l’halopéridol à dose supérieure à 40 mg par jour et non connus intolérants à l’halopéridol recevaient d’abord pendant six semaines un traitement à l’halopéridol à dose croissante de 1 mg par jour à un maximum de 50 mg par jour dans le but de confirmer la résistance. Cette étude préliminaire dont les résultats confirment ceux observés par Bondolfi [10] porte sur un échantillon très restreint de 13 patients dont cinq reçoivent la clozapine et huit la rispéridone. Breier et al. [14], dans un essai comparatif de la rispéridone et de la clozapine en double insu impliquant 29 patients

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décrits comme partiellement résistants, démontrent une supériorité de la clozapine sur les symptômes positifs, la clozapine dans cette étude ayant aussi l’avantage, contrairement à la rispéridone, de ne pas entraîner d’élévation de la prolactinémie et de ne pas induire d’effets secondaires extrapyramidaux. Ils obtiennent pour les deux molécules des résultats équivalents sur la symptomatologie négative. Dans une étude récente, Azorin et al. [2] comparent en double aveugle l’efficacité et la tolérance de la rispéridone et la clozapine chez 201 patients étiquetés schizophrènes sévères et chroniques ; sont aussi inclus des schizophrènes n’ayant pas répondu favorablement à leurs traitements neuroleptiques antérieurs, cette population d’étude répondant au souci de se rapprocher, autant que faire se peut, des conditions habituelles de la pratique quotidienne. Ce travail multicentrique était conduit dans 41 centres, dont 29 en France et 12 au Canada entre octobre 1994 et janvier 1996. Les patients des deux sexes sélectionnés étaient âgés de 18 à 65 ans et répondaient aux critères du DSM-IV pour la schizophrénie. Seuls ceux ayant des scores d’au moins quatre à la CGI, 45 à la BPRS, quatre sur au moins deux des quatre symptômes suivants : pensées inhabituelles, hallucinations, désorganisation conceptuelle, méfiance, étaient retenues. La mauvaise réponse aux traitements antérieurs était affirmée si l’une des situations suivantes se présentait : • le traitement de l’épisode processuel avait été continu par un neuroleptique pendant les six mois précédents sans amélioration clinique significative ; • le patient avait subi sans amélioration un essai d’un neuroleptique à une posologie équivalente à 20 mg par jour d’halopéridol pendant au moins six semaines ou moins, en cas de survenue d’effets secondaires, les équivalences des doses des différents médicaments étant additionnées en cas d’association ; • le patient n’avait eu aucune période de « bon fonctionnement » pendant au moins 24 mois en dépit d’un traitement adéquat avec deux neuroleptiques de classes chimiques différentes ou aucune période de « bon fonctionnement » pendant cinq ans en dépit d’un traitement par trois neuroleptiques. Ces critères de sélection sont voisins de ceux élaborés par Kane dans son étude, à la différence que Azorin et al. y apportent des adaptations beaucoup plus conformes à la pratique actuelle. Après une fenêtre thérapeutique d’au moins trois jours pour les patients antérieurement sous traitement per os, ou plutôt d’un cycle d’injection pour ceux sous traitements injectables, les posologies étaient progressivement portées en l’absence d’effets secondaires à 6 mg par jour pour la rispéridone et à 600 mg par jour pour la clozapine pendant la deuxième phase de quatre semaines. Les doses pouvaient subir des modulations sans aller en deçà de 4 mg par jour pour la rispéridone et 300 mg par jour pour la clozapine en cas d’effets secondaires avec maintien dans l’étude du patient concerné. Suivait une troisième phase de huit semaines pendant laquelle les posologies étaient susceptibles d’être modifiées en cas de réponse insuffisante toutes

les deux semaines tout en respectant une fourchette de 200 à 900 mg par jour pour la clozapine et 2 à 15 mg par jour pour la rispéridone. Cette étude a démontré une efficacité de la clozapine, dans la population d’étude sur les symptômes psychotiques, significativement supérieure à celle de la rispéridone au regard des scores de la BPRS et de la CGI au terme de l’étude. Les deux médicaments étaient globalement bien tolérés avec un avantage pour la clozapine sur les symptômes extrapyramidaux. Par ailleurs, les patients sous clozapine avaient présenté un risque convulsif plus élevé. 4.5. Le cas de la quétiapine C’est un antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT-1a. Elle a aussi une activité antidopaminergique mais relativement faible. Quelques études font état de son efficacité sur des cas de schizophrénies résistantes [16,42,78,86]. Emsley et al. [40] ont réalisé un essai comparant la quétiapine à l’halopéridol chez des schizophrènes ayant une réponse partielle aux neuroleptiques classiques. Cette étude a démontré une supériorité de la quétiapine sur l’halopéridol, mais à ce jour aucun essai contrôlé attestant de cette efficacité dans une population de patients schizophrènes rigoureusement sélectionnée n’est encore réalisé. 4.6. Les autres atypiques La littérature contemporaine ne fait pas état d’études appréciant l’efficacité de la sertindole, de la ziprazidone et de l’aripiprazole chez le schizophrène résistant. 4.7. Les associations médicamenteuses Quelques études rendent compte de cette approche thérapeutique dans la prise en charge des patients schizophrènes résistants [85]. Des auteurs [1,34,45,65,71,77,89] ont démontré une augmentation de l’efficacité de la clozapine par l’association à la rispéridone chez les schizophrènes résistants. Gupta [43] a rapporté deux cas d’association de l’olanzapine à la clozapine avec des résultats meilleurs que ceux obtenus avec la clozapine seule. Lemer et al. [56] décrivent quant à eux une association de l’olanzapine et de la rispéridone avec des résultats favorables. D’autres auteurs font état de l’association à la clozapine du sulpiride, de la loxapine, du pimozide. Le sulpiride a une structure moléculaire voisine du remoxipride, qui avait été retiré du marché aux États-Unis malgré son efficacité démontrée dans le traitement des schizophrènes résistants. Conley et al. [30] avaient décrit huit cas d’anémie aplasique à la suite de l’administration de ce médicament. Partant de l’hypothèse que l’adjonction du sulpiride, qui a une puissante action antidopaminergique D2, à la clozapine pourrait majorer son efficacité du fait des effets conjugués

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potentiels sur les récepteurs D2 et 5-HT2, Shilon et al. [82] effectuèrent un essai clozapine–sulpiride contre clozapine– placebo en double insu chez 28 patients schizophrènes résistants n’ayant que partiellement répondu à la clozapine. La réponse partielle à la clozapine était affirmée au bout de 12 semaines à posologie adéquate par un score de la BPRS d’au moins 25 et l’incapacité du patient à accéder à un niveau permettant un suivi ambulatoire. La stabilité de l’état du patient était caractérisée par le maintien en dessous de 5 du score de la BPRS pendant cinq semaines. Sans interrompre leur traitement antérieur à la clozapine, les patients du groupe clozapine–sulpiride recevaient 600 mg par jour de sulpiride et l’autre groupe de patients recevait, en plus de la clozapine, un placebo. L’évaluation était faite après dix semaines d’essai par l’appréciation des scores de la BPRS, de la SAPS (Scale for the Assessment of Positive Symptoms) et de la SANS (Scale for the Assessment of Negative Symptoms). Cette étude a démontré une amélioration significative dans le groupe clozapine–sulpiride avec, pour la moitié des patients de ce groupe, une baisse moyenne de 42,4 et 50,4 % des scores de la BPRS et de la SAPS respectivement contre une absence d’amélioration dans le groupe clozapine–placebo. Les patients répondeurs avaient comme caractéristiques communes leur jeune âge dont la moyenne tournait autour de 35 ans et leur score de SAPS initial plus bas. La coadministration de clozapine et de sulpiride n’était pas accompagnée d’une majoration significative des effets secondaires. Une nette élévation de la prolactinémie était par ailleurs notée dans ce groupe. Les résultats de cette étude questionnent l’idée selon laquelle un ratio 5-HT2/D2 élevé serait un critère d’efficacité antipsychotique qui conférerait aux molécules dites atypiques un avantage sur les typiques. Il se pourrait donc qu’un ratio modéré obtenu par l’effet synergique de deux molécules à l’instar du sulpiride et de la clozapine puisse donner des résultats comparables voire supérieurs à ceux obtenus avec un seul produit. Il ne s’agit là malgré tout que de spéculations encore théoriques à ce jour, d’autant plus que sur le plan pharmacocinétique, le métabolisme de la clozapine comme du sulpiride fait intervenir au niveau du foie les enzymes du cytochrome P450. Leur coadministration pourrait avoir pour conséquence une baisse de l’activité enzymatique et, par ricochet, une élévation plasmatique soutenue des concentrations de ces deux molécules, ce qui expliquerait la majoration de leur efficacité. Partant de la même hypothèse, Raskin et al. [76] administrèrent dans un essai non contrôlé concomitamment à six patients schizophrènes résistants, dont deux avaient été pendant six mois sous clozapine sans amélioration significative, l’olanzapine et le sulpiride. Ils notèrent chez les six patients une amélioration significative de leur symptomatologie psychotique appréciée par les modifications des scores de la PANSS, de la BPRS et de la CGI dans les deux à trois semaines suivant l’association, sans que les effets secondaires de l’un ou l’autre produit en soient majorés. Les résultats de cette étude demandent à être confirmés sur des échantillons plus consistants et dans le cadre d’essais contrôlés.

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5. Discussion générale et esquisse d’une nouvelle approche physiopathologique de la schizophrénie Tous les schizophrènes résistants ne connaissent pas d’amélioration significative sous clozapine. On obtiendrait une efficacité dans 30 à 60 % des cas, selon les auteurs [12,61]. D’une manière générale, un tiers des schizophrènes traités vont exprimer une résistance aux traitements chimiothérapiques et un tiers des résistants auront une réponse favorable à la clozapine. Bien qu’il ne soit actuellement pas possible d’isoler un profil type de répondeurs, il semblerait que les schizophrénies paranoïdes constituent l’indication préférentielle de la clozapine. En incluant la clozapine dans le pool des disponibilités chimiothérapiques pour la schizophrénie, on pourrait évaluer, selon différentes études, à environ 17 % le pourcentage de patients schizophrènes en marge de toute possibilité de traitement médicamenteux. Ce chiffre n’aurait que peu d’intérêt si au moins les autres 83 % parvenaient après traitement à un état que l’on serait susceptible de qualifier de guérison. Si l’on admet que ces 17 % de sujets sont aussi schizophrènes, à quelle physiopathologie obéissent-ils ? Pourrait-il s’agir d’un sous-groupe spécifique de schizophrènes ? Ne constituent-ils pas le véritable groupe de schizophrènes résistants ? On ne sait pas encore à ce jour comment les traiter, les médicaments disponibles sont inefficaces chez eux, et on pourrait s’interroger sur l’applicabilité sur eux des modèles étiopathogéniques et physiopathologiques actuels de la schizophrénie, modèles généralement inférés des propriétés pharmacodynamiques des molécules neuroleptiques, bien que ces propriétés n’en constituent pas forcément les mécanismes d’action. Avec la clozapine, on obtient une efficacité clinique pour un blocage de 20 à 67 % de récepteurs dopaminergiques D2 et une occupation de 85 à 90 % de récepteurs 5-HT2A [72]. Le seul dysfonctionnement de la neurotransmission dopaminergique et/ou sérotoninergique n’apporte pas un éclairage suffisant sur les processus sous-tendant la symptomatologie schizophrénique, encore moins la résistance au traitement. On peut donc supposer qu’il existerait d’autres paramètres neurobiologiques conditionnant la réponse clinique. On pourrait envisager ainsi l’existence d’autres mécanismes non encore étiquetés, à la base de la symptomatologie schizophrénique ou y contribuant. Des tentatives de clarification de cette énigme font appel à des hypothèses à l’échelle cellulaire et moléculaire. Ainsi, quelques auteurs s’intéressent de nos jours aux processus biochimiques intraneuronaux déclenchés par la transmission synaptique. Ces processus, qui conditionnent aussi bien l’homéostasie cellulaire que sa survie, joueraient un rôle dans la survenue des symptômes par le biais soit d’altérations fonctionnelles des neurones, soit par l’induction du processus d’apoptose qui est fatal pour toute cellule vivante. La satisfaction des exigences énergétiques que nécessite le fonctionnement de la membrane neuronale passe par un stress oxydatif résultant de la phosphorylation oxydative du glucose qui permet au neurone de générer de l’énergie sous forme d’ATP (acide triphosphate) et de produire des molécu-

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les d’eau indispensables aux réactions intracellulaires. Ce métabolisme neuronal entraîne la formation de radicaux li– bres oxygénés : superoxyde 共 O2 兲, peroxyde d’hydrogène (H2O2), hydroxyle (HO), dont les effets délétères sont connus. Les tissus vivants disposent pour leur protection d’un système antioxydant naturel impliquant au niveau neuronal des substances telles le glutathion, la carnosine, l’ascorbate, la superoxyde dismutase. L’hypothèse chez le patient schizophrène d’un déficit de ces facteurs a été évoquée, comme peut l’attester le constat, dans le LCR des patients schizophrènes comparés aux personnes indemnes de symptomatologie schizophrénique, d’une concentration relativement faible de la gamma-glutamylglutamine, dérivé du glutathion [36,37]. Cette déficience en facteurs neuroprotecteurs exposerait d’avantage les neurones du schizophrène au stress oxydatif. Les antioxydants naturels, à l’instar de la vitamine E ou tocophérol, des caroténoïdes et des flavonoïdes, ne franchissent pas la barrière hématoencéphalique chez l’adulte du fait de leurs poids moléculaires élevés [44]. Les neuroleptiques, par le blocage des récepteurs postsynaptiques, contribueraient à la réduction du stress oxydatif. Cette hypothèse ouvre la voie à d’autres pistes de recherche dont celle des antioxydants synthétiques de poids moléculaires plus adaptés à la barrière hématoencéphalique chez l’adulte. Dans l’appréciation de la résistance, entrent également en ligne de compte d’autres facteurs d’ordre génétique, environnemental, social, familial, ou plutôt portant sur la qualité même de la relation thérapeutique. Par rapport à cette relation thérapeutique, il convient de rappeler tout en évitant d’amalgamer que la notion de résistance est l’une des premières découvertes de Freud dans son travail avec ses patients. Résistance prenant ici une dimension d’aménagement protecteur durable d’un patient schizophrène submergé par l’angoisse. Angoisse de s’ouvrir sur le monde extérieur, angoisse d’une vie affective dont il ne peut accepter la moindre émotion vis-à-vis d’un autre sans se sentir anéanti, vidé. Cette composante de la résistance n’a pas été abordée dans ce travail. Il est néanmoins difficile dans l’appréciation de la réponse thérapeutique de tracer une ligne nette de démarcation entre le résultat inhérent à l’action pharmacologique et celui résultant de l’aménagement thérapeutique. 6. Conclusion En utilisant de nos jours les critères de Kane, il y aurait très peu de patients qui répondraient aux critères énumérés. Cela est indéniablement en rapport avec l’avènement des nouvelles thérapeutiques antipsychotiques plus efficaces, et dénuées de la plupart des effets secondaires connus avec les neuroleptiques classiques. Aussi paradoxal que cela pourrait paraître, la question de la résistance n’a pour autant pas cessé d’être posée comme un problème de santé publique. La réponse optimale que le thérapeute clinicien est censé attendre de son patient schizophrène demeure la grande inconnue. La plupart des études, anciennes comme récentes, utilisent comme critère d’efficacité antipsychotique une baisse d’au

moins 20 % du score de la BPRS. Par ailleurs, on peut s’interroger sur la pertinence actuelle des seuils utilisés dans l’interprétation des différentes échelles. Seuils demeurés constants malgré les évolutions thérapeutiques et le passage d’une caractérisation explicite vers une caractérisation plus implicite de la résistance. Ces échelles jadis employées par Kane ont-elles au fil des années et des évolutions conservé leur fiabilité pour ce qui est de l’appréciation de la résistance ? Dans la pratique quotidienne et en dehors des contextes d’études cliniques standardisées, on peut observer d’une manière générale que la prévalence des patients schizophrènes, dont les réponses apparaissent non satisfaisantes aux yeux de leurs thérapeutes, ne semble pas avoir changé bien qu’une unanimité se dégage à propos de l’amélioration de la qualité de la relation thérapeutique. Les données de la littérature sont en faveur d’une amélioration sous clozapine dans 30 à 60 % des cas, laissant en marge de toute possibilité de traitement médicamenteux une fraction encore importante de patients. Cette disparité des réponses témoignerait de l’existence et du poids d’autres facteurs pharmacologiques non encore étiquetés, mais participant potentiellement à la physiopathologie de la schizophrénie. Le champ de recherche à éclaircir sur la question est encore malgré tout étendu, d’où l’importance que peuvent revêtir toutes les pistes nouvelles de recherche, en l’occurrence autour des processus biochimiques intraneuronaux. Références [1]

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