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Feocromocitoma
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Feocromocitoma C. Oliver Los tumores secretores de catecolaminas constituyen una causa rara de hipertensión arterial (HTA). El término de feocromocitoma está reservado para los tumores desarrollados a expensas de la médula suprarrenal (85% de los casos). Cuando se desarrollan a partir de neuronas del sistema simpático, desde la base del cráneo hasta la pelvis, se denominan paragangliomas (antiguamente feocromocitomas extrasuprarrenales). Típicamente, estos tumores originan crisis de hipertensión arterial HTA paroxística, pero lo más frecuente es que su clínica sea inespecífica y la HTA, permanente. El diagnóstico se basa en la determinación de los derivados metoxilados de las catecolaminas plasmáticas y urinarias y en las pruebas de imagen anatómica (tomografía computarizada [TC]) y funcional (gammagrafía con metayodobencilguanidina [MYBG]). Se detecta una mutación genética en el 25% de los casos. El tratamiento quirúrgico permite la curación de la mayoría de los pacientes. Tras la cirugía, es necesario un seguimiento para la detección de las recidivas, sobre todo en las formas familiares. En las formas malignas (10% de los casos), el tratamiento es más delicado y el pronóstico, más reservado. © 2009 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Feocromocitoma; Paraganglioma; Hipertensión arterial; Catecolaminas; Derivados metoxilados; Estudio genético
Plan ¶ Introducción
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¶ Diagnóstico Cuándo debe sospecharse Cómo realizar el diagnóstico Cómo localizar el tumor Cuándo y cómo realizar el estudio genético Diagnóstico de malignidad
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¶ Tratamiento
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¶ Conclusión
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■ Introducción Los tumores secretores de catecolaminas se desarrollan a expensas de células cromafines de la médula suprarrenal y de los ganglios del sistema simpático. Hoy día, el término de feocromocitoma se reserva para los tumores de la médula suprarrenal, que representan alrededor de un 85% de los casos. El 15% restante son tumores extrasuprarrenales formados a partir del sistema simpático y situados entre la base del cráneo y el piso pélvico, con predominio en la región paraaórtica. Se les llama paragangliomas (o feocromocitomas extrasuprarrenales). También existen paragangliomas no secretores derivados del sistema parasimpático, normalmente localizados a nivel de la cabeza y el cuello [1]. Los tumores secretores de catecolaminas son una causa rara de hipertensión arterial (HTA) (el 0,1-0,6% de los casos). Su Tratado de Medicina
incidencia anual es de 2-8 casos por millón de habitantes y su prevalencia en la población es del 0,05-0,12%. No obstante, es importante hacer el diagnóstico precoz a causa del riesgo letal de sus crisis hipertensivas y su curación tras exéresis quirúrgica. Además de las formas esporádicas más frecuentes, recientemente se han individualizado formas familiares que pueden representar hasta un 20% de la totalidad de los casos. La presentación clínica de los feocromocitomas es variable. Aunque la HTA paroxística durante las descargas de catecolaminas en la circulación sanguínea es la señal clásica, la HTA es de hecho casi siempre permanente. Además, se observan en la actualidad formas asintomáticas, porque el diagnóstico se establece en las formas debutantes o en el marco de investigaciones familiares. La noradrenalina es secretada de forma predominante en la mayoría de los feocromocitomas.
■ Diagnóstico Cuándo debe sospecharse La hipersecreción de catecolaminas origina una HTA. Esta sólo es paroxística en un 33% de los casos y presenta un cuadro típico con crisis asociadas a cefaleas, palpitaciones, sudores intensos, palidez, dolores abdominales o torácicos y alteraciones visuales. Durante estas crisis, pueden aparecer accidentes graves como una hemorragia cerebromeníngea, un edema agudo de pulmón, un infarto de miocardio o alteraciones del ritmo. Es posible la muerte súbita. Se observa una HTA permanente en más del 50% de los casos. Suele ser grave, sistodiastólica, resistente e inestable;
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puede también ser banal. Los siguientes elementos pueden sugerir un feocromocitoma: adelgazamiento, frecuencia de la tríada cefaleas-palpitaciones-sudores, intolerancia a la glucosa o diabetes, aparición de hipotensión ortostática; esta última manifestación, así como las complicaciones de tipo edema pulmonar no cardiogénico, se deben a la secreción predominante o exclusiva de adrenalina respecto a la de noradrenalina. Sin embargo, los signos clínicos suelen ser inespecíficos [2]. El diagnóstico de feocromocitoma puede también establecerse independientemente de toda HTA: • en el estudio de un incidentaloma suprarrenal, un feocromocitoma puede observarse en el 4-5% de los casos; • en el marco de estudios genéticos de detección de feocromocitoma o de paraganglioma en los familiares de primer grado de los pacientes afectados; • en el marco del estudio de síndromes que pueden incluir un feocromocitoma (neoplasia endocrina múltiple, neurofibromatosis, enfermedad de Von Hippel Lindau).
Cómo realizar el diagnóstico El diagnóstico se basa en el laboratorio, con la demostración de una hipersecreción de catecolaminas, mediante la determinación de sus derivados metoxilados plasmáticos y urinarios. La sensibilidad de la determinación de los derivados metoxilados plasmáticos es excelente, por lo que algunos autores la proponen en el estudio inicial. Un valor normal permite excluir el diagnóstico de feocromocitoma. Sin embargo, la especificidad de esta prueba sólo es del 77-85% y se ha observado que más del 90% de los pacientes con HTA y valores elevados de metoxiaminas plasmáticas no presentaban feocromocitoma. Sólo los valores cuatro veces superiores a lo normal son muy sugerentes de esta enfermedad. Valores altos pero intermedios, entre 1-4 veces lo normal, requieren que se repita esta prueba [3]. Es mejor realizar la determinación de los derivados metoxilados de las catecolaminas urinarias, que es más específico. Las orinas (de 24 horas o recogidas en un corto período de tiempo tras una crisis hipertensiva) deben conservarse en un medio ácido (Fig. 1). Las interacciones farmacológicas originan falsos positivos en las determinaciones plasmáticas (antidepresivos tricíclicos, acetaminofeno, paracetamol, etc.) y urinarias (metildopa, clonidina, betabloqueantes, antidepresivos tricíclicos, etc.). Si es posible, la suspensión de estos tratamientos debe preceder a los análisis entre 2-3 semanas [4]. Las pruebas dinámicas de estimulación (sulpirida, glucagón) o de inhibición (clonidina) de las catecolaminas ya no se usan.
Cómo localizar el tumor Los estudios radiológicos sólo se realizarán tras confirmar el diagnóstico por el laboratorio (Fig. 1) [5]. La tomografía computarizada (TC) abdominopélvica es la prueba de elección. Alrededor de un 95% de los feocromocitomas se localiza en el abdomen (de los cuales el 5-10% se encuentra fuera de las suprarrenales). La sensibilidad de la TC es muy buena para los feocromocitomas suprarrenales. Permite detectar feocromocitomas de 1-2 cm de diámetro. La densidad de la lesión es más alta (superior a 17 UH) que en los adenomas suprarrenales no secretores. En los tumores grandes, la masa suele ser heterogénea, con focos de necrosis y calcificaciones. En caso de negatividad, hay que solicitar una TC cervicotorácica para detectar paragangliomas. La sensibilidad de la TC es menor para localizar los paragangliomas, así como las recidivas postoperatorias o las metástasis de feocromocitomas. La resonancia magnética (RM) es mejor para la detección de los paragangliomas (cabeza, cuello, intracardíacos, pericárdicos o perivasculares). Puede utilizarse cuando la TC es negativa. También está indicada en niños y mujeres embarazadas.
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Sospecha clínica Contexto familiar Incidentaloma suprarrenal
Determinación de derivados metoxiladosde catecolaminas urinarias* (orinas de 24 h)
Valores normales NMA < 1,9 µmol/24 h MA < 1,6 µmol/24 h Diagnóstico de feocromocitoma descartado
Valores aumentados NMA > 1,9 µmol/24 h MA > 1,6 µmol/24 h Diagnóstico de Feocromocitoma probable
Repetir determinación si los síntomas persisten o recidivan
Análisis de localización TC abdominopélvica (TC cervicotorácica y gammagrafía con MYBG)
Figura 1. Árbol de decisiones. Detección y diagnóstico de feocromocitoma. TC: tomografía computarizada; MYBG: meta-yodobencilguanidina; NMA: normetadrenalina; MA: metadrenalina. Algunos autores recomiendan medir los derivados metoxilados de las catecolaminas en un primer momento. Los valores normales (NMA < 112 ng/l; MA < 61 ng/l) permiten descartar el diagnóstico de feocromocitoma. Los valores al menos cuatro veces superiores a la normalidad (NMA > 400 ng/l; MA > 230 ng/l) están muy a favor de un feocromocitoma. Los resultados intermedios hacen indispensable la realización de determinaciones urinarias.
Cuadro I. Orientación de las pruebas genéticas en función de los datos clínicos. Datos clínicos
Pruebas genéticas
Manchas café con leche, gliomas
NF1
Carcinoma medular del tiroides
RET
Hiperparatiroidismo
RET
Hemangioblastoma, tumor renal
VHL
Paraganglioma cabeza y cuello
SDHB, SDHC
Feocromocitomas malignos
SDHB
Feocromocitomas bilaterales
RET, VHL
La gammagrafía con meta-yodobencilguanidina (MYBG) marcada con I123 o I131 de todo el cuerpo es útil en la búsqueda de paragangliomas y formas multifocales. Está indicada en las formas familiares, las formas malignas y en caso de RM anatómica negativa. Se discute el interés que presenta en el estudio del tumor suprarrenal esporádico del paciente con más de 50 años de edad, poco sospechoso de multifocalidad. En la actualidad, la tomografía por emisiones de positones (PET) con un trazador específico, la fluoro dopa, está en estudio, con resultados muy prometedores en los casos de difícil diagnóstico.
Cuándo y cómo realizar el estudio genético Se observa una mutación genética en el 25% de los casos. Se recomienda un estudio genético sistemático, principalmente en las formas familiares, las formas de aparición precoz, los paragangliomas y ante la presencia de signos clínicos sugerentes (manchas café con leche, cáncer medular del tiroides). Se determina la naturaleza de las pruebas genéticas en función del estudio familiar, la exploración física del paciente y las características del feocromocitoma (Cuadro I). El estudio genético ha Tratado de Medicina
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de realizarse tras haber explicado al paciente el interés que presenta y tras obtener su consentimiento informado, respetando la reglamentación. Varias enfermedades hereditarias de transmisión autosómica dominante incluyen un feocromocitoma o un paraganglioma. Estas formas familiares son más precoces que las formas esporádicas; aparecen antes de los 50 años e incluyen el conjunto de feocromocitomas del niño. Entre estas formas familiares, cabe mencionar: • neoplasias endocrinas múltiples de tipo 2 (NEM 2A y NEM 2B). La NEM 2A, forma más frecuente, está causada por la mutación del protooncogén RET que codifica un receptor transmembrana tirosina cinasa. La NEM 2A asocia un carcinoma medular del tiroides (100% de los casos), un feocromocitoma (50-60% de los casos) y un hiperparatiroidismo (10-20% de los casos). Los feocromocitomas de la NEM 2A son de localización casi exclusiva suprarrenal, raramente malignos y muy a menudo bilaterales; • enfermedad de Von Hippel Lindau (VHL). Esta alteración genética poco frecuente, causada por mutaciones del gen VHL, asocia hemiangioblastomas del sistema nervioso central y la retina, tumores renales de células claras y feocromocitomas en el 15-20% de los casos. Los feocromocitomas son a menudo bilaterales y pocas veces malignos; • neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) o enfermedad de Recklinghausen. Esta facomatosis asocia signos cutáneos (manchas café con leche, neurofibromas), lesiones oculares, lesiones esqueléticas (displasia del esfenoides, adelgazamiento de la cortical de los huesos largos) y gliomas de los nervios ópticos. La neurofibromatosis está causada por mutaciones del gen NF1. Esta afección es frecuente (1/3.500) pero la prevalencia del feocromocitoma en la NF1 es como máximo del 5%; • paragangliomas familiares desarrollados a partir de la cadena ganglionar de los sistemas simpático y parasimpático de la base del cráneo hasta la pelvis. Los paragangliomas de la cabeza y del cuello secretan catecolaminas en un 5% de los casos, mientras que los de la región abdominal las secretan en un 50% de los casos. Los paragangliomas se deben a una mutación de los genes de las subunidades de la succinato deshidrogenasa (SDHB, SDHC y SDHD) [6].
El riesgo de mortalidad perioperatoria ha disminuido considerablemente gracias a las precauciones ya mencionadas. La exéresis quirúrgica de un feocromocitoma suprarrenal esporádico permite curar la HTA en un 70% de los casos. El riesgo de recidiva es bajo, así como el descubrimiento posterior de malignidad por un reinicio de la clínica y la presencia de una metástasis. Sin embargo, es necesario imponer durante 10 años un control anual, clínico y biológico, en todos los pacientes. El riesgo de recidiva es de tres a diez veces mayor en las formas familiares y en los paragangliomas. Aquí la vigilancia anual de estos pacientes es también definitiva [10]. El tratamiento de los feocromocitomas en la mujer embarazada es delicado a causa de los riesgos de muerte de la madre y el feto. Está indicada la exéresis quirúrgica durante los 6 primeros meses de embarazo. Si se establece el diagnóstico al final del embarazo, debe practicarse una cesárea y en la misma intervención, extraer el feocromocitoma. El tratamiento de las formas malignas y sus metástasis inoperables es difícil por la ausencia de quimioterapia o radioterapia eficaces [11]. El tratamiento con MYBG marcada con I131 ha permitido una mejoría parcial respecto a los dolores, el estado general y la reducción de las cifras tensionales en el 75% de los casos. Se detectan una reducción o estabilización del volumen tumoral en el 30-50% de los casos.
■ Conclusión El estudio de los feocromocitomas ha avanzado gracias a progresos significativos que muestran un impacto sobre el tratamiento de los pacientes: mejoría en el estudio biológico y en las pruebas de imagen, perfeccionamiento del tratamiento quirúrgico y de los métodos anestésicos, clasificación de las lesiones, elucidación de las formas familiares con la importancia del estudio genético; quedan progresos por hacer en el tratamiento de las formas malignas.
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Diagnóstico de malignidad Los feocromocitomas son malignos en aproximadamente un 10% de los casos. El diagnóstico de malignidad es difícil de establecer y la presencia de metástasis hepáticas u óseas (en tejidos sin ganglios simpáticos) es necesaria para afirmar la malignidad. El pronóstico de los feocromocitomas malignos es mediocre, con un 10% de supervivencia a los 5 años. La frecuencia de malignidad es mayor en las formas familiares y en los paragangliomas. En un 30% de los casos [7] se observa una mutación genética SDHB.
En los feocromocitomas, la HTA paroxística sólo es reveladora en un 33% de los casos. La presentación es inespecífica, lo que explica a la vez el retraso frecuente del diagnóstico y la negatividad de un gran número de pruebas. La determinación de los derivados metoxilados de las catecolaminas en orinas de 24 horas es la prueba biológica más específica para el diagnóstico de los feocromocitomas o paragangliomas secretores. Se observa una mutación genética en aproximadamente el 25% de los casos de feocromocitoma, tanto en las formas familiares como sindrómicas (relacionadas con NEM 2, NF o VHL) e incluso esporádicas.
■ Tratamiento El tratamiento es quirúrgico y debe realizarse en medio especializado. La preparación médica y la monitorización intraoperatorias son indispensables para evitar complicaciones durante la exéresis del tumor (crisis hipertensiva, trastornos de ritmo, shock) o en el postoperatorio (HTA). Los alfabloqueantes se prescriben en el preoperatorio para permitir la expansión de volumen. Sólo después pueden asociarse betabloqueantes para reducir la taquicardia. En caso de crisis hipertensiva aguda, se administra nicarpidina por vía intravenosa [8]. En caso de feocromocitoma suprarrenal, si es posible, es preferible la laparoscopia en ciertos casos, ya que es menos traumática y con un postoperatorio más sencillo que la laparotomía. La cirugía de los paragangliomas puede resultar más delicada en función de su localización [9]. Tratado de Medicina
Puntos esenciales
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■ Bibliografía [1] [2] [3]
Beltran S, Boison-Chazot F. Phéochromocytome. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Endocrinologie-Nutrition, 10-015-8-50, 2007. Lenders JW, Eisenhofer G, Manelli M, Pacak K. Phaeochromocytoma. Lancet 2005;366:665-75. Kudva YC, Sawka AM, Young Jr. WF. The laboratory diagnosis of adrenal pheochromocytoma: the Mayo Clinic experience. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4533-9.
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C. Oliver ([email protected]). Service d’endocrinologie-maladies métaboliques et de la nutrition, CHU La Timone, 264, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Oliver C. Phéochromocytome. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Traité de Médecine Akos, 3-0580, 2009.
Disponible en www.em-consulte.com/es Algoritmos
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Tratado de Medicina
Feocromocitoma C. Oliver Los tumores secretores de catecolaminas constituyen una causa rara de hipertensión arterial (HTA). El término de feocromocitoma está reservado para los tumores desarrollados a expensas de la médula suprarrenal (85% de los casos). Cuando se desarrollan a partir de neuronas del sistema simpático, desde la base del cráneo hasta la pelvis, se denominan paragangliomas (antiguamente feocromocitomas extrasuprarrenales). Típicamente, estos tumores originan crisis de hipertensión arterial HTA paroxística, pero lo más frecuente es que su clínica sea inespecífica y la HTA, permanente. El diagnóstico se basa en la determinación de los derivados metoxilados de las catecolaminas plasmáticas y urinarias y en las pruebas de imagen anatómica (tomografía computarizada [TC]) y funcional (gammagrafía con metayodobencilguanidina [MYBG]). Se detecta una mutación genética en el 25% de los casos. El tratamiento quirúrgico permite la curación de la mayoría de los pacientes. Tras la cirugía, es necesario un seguimiento para la detección de las recidivas, sobre todo en las formas familiares. En las formas malignas (10% de los casos), el tratamiento es más delicado y el pronóstico, más reservado. © 2009 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Feocromocitoma; Paraganglioma; Hipertensión arterial; Catecolaminas; Derivados metoxilados; Estudio genético
Plan ¶ Introducción
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¶ Diagnóstico Cuándo debe sospecharse Cómo realizar el diagnóstico Cómo localizar el tumor Cuándo y cómo realizar el estudio genético Diagnóstico de malignidad
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■ Introducción Los tumores secretores de catecolaminas se desarrollan a expensas de células cromafines de la médula suprarrenal y de los ganglios del sistema simpático. Hoy día, el término de feocromocitoma se reserva para los tumores de la médula suprarrenal, que representan alrededor de un 85% de los casos. El 15% restante son tumores extrasuprarrenales formados a partir del sistema simpático y situados entre la base del cráneo y el piso pélvico, con predominio en la región paraaórtica. Se les llama paragangliomas (o feocromocitomas extrasuprarrenales). También existen paragangliomas no secretores derivados del sistema parasimpático, normalmente localizados a nivel de la cabeza y el cuello [1]. Los tumores secretores de catecolaminas son una causa rara de hipertensión arterial (HTA) (el 0,1-0,6% de los casos). Su Tratado de Medicina
incidencia anual es de 2-8 casos por millón de habitantes y su prevalencia en la población es del 0,05-0,12%. No obstante, es importante hacer el diagnóstico precoz a causa del riesgo letal de sus crisis hipertensivas y su curación tras exéresis quirúrgica. Además de las formas esporádicas más frecuentes, recientemente se han individualizado formas familiares que pueden representar hasta un 20% de la totalidad de los casos. La presentación clínica de los feocromocitomas es variable. Aunque la HTA paroxística durante las descargas de catecolaminas en la circulación sanguínea es la señal clásica, la HTA es de hecho casi siempre permanente. Además, se observan en la actualidad formas asintomáticas, porque el diagnóstico se establece en las formas debutantes o en el marco de investigaciones familiares. La noradrenalina es secretada de forma predominante en la mayoría de los feocromocitomas.
■ Diagnóstico Cuándo debe sospecharse La hipersecreción de catecolaminas origina una HTA. Esta sólo es paroxística en un 33% de los casos y presenta un cuadro típico con crisis asociadas a cefaleas, palpitaciones, sudores intensos, palidez, dolores abdominales o torácicos y alteraciones visuales. Durante estas crisis, pueden aparecer accidentes graves como una hemorragia cerebromeníngea, un edema agudo de pulmón, un infarto de miocardio o alteraciones del ritmo. Es posible la muerte súbita. Se observa una HTA permanente en más del 50% de los casos. Suele ser grave, sistodiastólica, resistente e inestable;
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puede también ser banal. Los siguientes elementos pueden sugerir un feocromocitoma: adelgazamiento, frecuencia de la tríada cefaleas-palpitaciones-sudores, intolerancia a la glucosa o diabetes, aparición de hipotensión ortostática; esta última manifestación, así como las complicaciones de tipo edema pulmonar no cardiogénico, se deben a la secreción predominante o exclusiva de adrenalina respecto a la de noradrenalina. Sin embargo, los signos clínicos suelen ser inespecíficos [2]. El diagnóstico de feocromocitoma puede también establecerse independientemente de toda HTA: • en el estudio de un incidentaloma suprarrenal, un feocromocitoma puede observarse en el 4-5% de los casos; • en el marco de estudios genéticos de detección de feocromocitoma o de paraganglioma en los familiares de primer grado de los pacientes afectados; • en el marco del estudio de síndromes que pueden incluir un feocromocitoma (neoplasia endocrina múltiple, neurofibromatosis, enfermedad de Von Hippel Lindau).
Cómo realizar el diagnóstico El diagnóstico se basa en el laboratorio, con la demostración de una hipersecreción de catecolaminas, mediante la determinación de sus derivados metoxilados plasmáticos y urinarios. La sensibilidad de la determinación de los derivados metoxilados plasmáticos es excelente, por lo que algunos autores la proponen en el estudio inicial. Un valor normal permite excluir el diagnóstico de feocromocitoma. Sin embargo, la especificidad de esta prueba sólo es del 77-85% y se ha observado que más del 90% de los pacientes con HTA y valores elevados de metoxiaminas plasmáticas no presentaban feocromocitoma. Sólo los valores cuatro veces superiores a lo normal son muy sugerentes de esta enfermedad. Valores altos pero intermedios, entre 1-4 veces lo normal, requieren que se repita esta prueba [3]. Es mejor realizar la determinación de los derivados metoxilados de las catecolaminas urinarias, que es más específico. Las orinas (de 24 horas o recogidas en un corto período de tiempo tras una crisis hipertensiva) deben conservarse en un medio ácido (Fig. 1). Las interacciones farmacológicas originan falsos positivos en las determinaciones plasmáticas (antidepresivos tricíclicos, acetaminofeno, paracetamol, etc.) y urinarias (metildopa, clonidina, betabloqueantes, antidepresivos tricíclicos, etc.). Si es posible, la suspensión de estos tratamientos debe preceder a los análisis entre 2-3 semanas [4]. Las pruebas dinámicas de estimulación (sulpirida, glucagón) o de inhibición (clonidina) de las catecolaminas ya no se usan.
Cómo localizar el tumor Los estudios radiológicos sólo se realizarán tras confirmar el diagnóstico por el laboratorio (Fig. 1) [5]. La tomografía computarizada (TC) abdominopélvica es la prueba de elección. Alrededor de un 95% de los feocromocitomas se localiza en el abdomen (de los cuales el 5-10% se encuentra fuera de las suprarrenales). La sensibilidad de la TC es muy buena para los feocromocitomas suprarrenales. Permite detectar feocromocitomas de 1-2 cm de diámetro. La densidad de la lesión es más alta (superior a 17 UH) que en los adenomas suprarrenales no secretores. En los tumores grandes, la masa suele ser heterogénea, con focos de necrosis y calcificaciones. En caso de negatividad, hay que solicitar una TC cervicotorácica para detectar paragangliomas. La sensibilidad de la TC es menor para localizar los paragangliomas, así como las recidivas postoperatorias o las metástasis de feocromocitomas. La resonancia magnética (RM) es mejor para la detección de los paragangliomas (cabeza, cuello, intracardíacos, pericárdicos o perivasculares). Puede utilizarse cuando la TC es negativa. También está indicada en niños y mujeres embarazadas.
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Sospecha clínica Contexto familiar Incidentaloma suprarrenal
Determinación de derivados metoxiladosde catecolaminas urinarias* (orinas de 24 h)
Valores normales NMA < 1,9 µmol/24 h MA < 1,6 µmol/24 h Diagnóstico de feocromocitoma descartado
Valores aumentados NMA > 1,9 µmol/24 h MA > 1,6 µmol/24 h Diagnóstico de Feocromocitoma probable
Repetir determinación si los síntomas persisten o recidivan
Análisis de localización TC abdominopélvica (TC cervicotorácica y gammagrafía con MYBG)
Figura 1. Árbol de decisiones. Detección y diagnóstico de feocromocitoma. TC: tomografía computarizada; MYBG: meta-yodobencilguanidina; NMA: normetadrenalina; MA: metadrenalina. Algunos autores recomiendan medir los derivados metoxilados de las catecolaminas en un primer momento. Los valores normales (NMA < 112 ng/l; MA < 61 ng/l) permiten descartar el diagnóstico de feocromocitoma. Los valores al menos cuatro veces superiores a la normalidad (NMA > 400 ng/l; MA > 230 ng/l) están muy a favor de un feocromocitoma. Los resultados intermedios hacen indispensable la realización de determinaciones urinarias.
Cuadro I. Orientación de las pruebas genéticas en función de los datos clínicos. Datos clínicos
Pruebas genéticas
Manchas café con leche, gliomas
NF1
Carcinoma medular del tiroides
RET
Hiperparatiroidismo
RET
Hemangioblastoma, tumor renal
VHL
Paraganglioma cabeza y cuello
SDHB, SDHC
Feocromocitomas malignos
SDHB
Feocromocitomas bilaterales
RET, VHL
La gammagrafía con meta-yodobencilguanidina (MYBG) marcada con I123 o I131 de todo el cuerpo es útil en la búsqueda de paragangliomas y formas multifocales. Está indicada en las formas familiares, las formas malignas y en caso de RM anatómica negativa. Se discute el interés que presenta en el estudio del tumor suprarrenal esporádico del paciente con más de 50 años de edad, poco sospechoso de multifocalidad. En la actualidad, la tomografía por emisiones de positones (PET) con un trazador específico, la fluoro dopa, está en estudio, con resultados muy prometedores en los casos de difícil diagnóstico.
Cuándo y cómo realizar el estudio genético Se observa una mutación genética en el 25% de los casos. Se recomienda un estudio genético sistemático, principalmente en las formas familiares, las formas de aparición precoz, los paragangliomas y ante la presencia de signos clínicos sugerentes (manchas café con leche, cáncer medular del tiroides). Se determina la naturaleza de las pruebas genéticas en función del estudio familiar, la exploración física del paciente y las características del feocromocitoma (Cuadro I). El estudio genético ha Tratado de Medicina
Feocromocitoma ¶ E – 3-0580
de realizarse tras haber explicado al paciente el interés que presenta y tras obtener su consentimiento informado, respetando la reglamentación. Varias enfermedades hereditarias de transmisión autosómica dominante incluyen un feocromocitoma o un paraganglioma. Estas formas familiares son más precoces que las formas esporádicas; aparecen antes de los 50 años e incluyen el conjunto de feocromocitomas del niño. Entre estas formas familiares, cabe mencionar: • neoplasias endocrinas múltiples de tipo 2 (NEM 2A y NEM 2B). La NEM 2A, forma más frecuente, está causada por la mutación del protooncogén RET que codifica un receptor transmembrana tirosina cinasa. La NEM 2A asocia un carcinoma medular del tiroides (100% de los casos), un feocromocitoma (50-60% de los casos) y un hiperparatiroidismo (10-20% de los casos). Los feocromocitomas de la NEM 2A son de localización casi exclusiva suprarrenal, raramente malignos y muy a menudo bilaterales; • enfermedad de Von Hippel Lindau (VHL). Esta alteración genética poco frecuente, causada por mutaciones del gen VHL, asocia hemiangioblastomas del sistema nervioso central y la retina, tumores renales de células claras y feocromocitomas en el 15-20% de los casos. Los feocromocitomas son a menudo bilaterales y pocas veces malignos; • neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) o enfermedad de Recklinghausen. Esta facomatosis asocia signos cutáneos (manchas café con leche, neurofibromas), lesiones oculares, lesiones esqueléticas (displasia del esfenoides, adelgazamiento de la cortical de los huesos largos) y gliomas de los nervios ópticos. La neurofibromatosis está causada por mutaciones del gen NF1. Esta afección es frecuente (1/3.500) pero la prevalencia del feocromocitoma en la NF1 es como máximo del 5%; • paragangliomas familiares desarrollados a partir de la cadena ganglionar de los sistemas simpático y parasimpático de la base del cráneo hasta la pelvis. Los paragangliomas de la cabeza y del cuello secretan catecolaminas en un 5% de los casos, mientras que los de la región abdominal las secretan en un 50% de los casos. Los paragangliomas se deben a una mutación de los genes de las subunidades de la succinato deshidrogenasa (SDHB, SDHC y SDHD) [6].
El riesgo de mortalidad perioperatoria ha disminuido considerablemente gracias a las precauciones ya mencionadas. La exéresis quirúrgica de un feocromocitoma suprarrenal esporádico permite curar la HTA en un 70% de los casos. El riesgo de recidiva es bajo, así como el descubrimiento posterior de malignidad por un reinicio de la clínica y la presencia de una metástasis. Sin embargo, es necesario imponer durante 10 años un control anual, clínico y biológico, en todos los pacientes. El riesgo de recidiva es de tres a diez veces mayor en las formas familiares y en los paragangliomas. Aquí la vigilancia anual de estos pacientes es también definitiva [10]. El tratamiento de los feocromocitomas en la mujer embarazada es delicado a causa de los riesgos de muerte de la madre y el feto. Está indicada la exéresis quirúrgica durante los 6 primeros meses de embarazo. Si se establece el diagnóstico al final del embarazo, debe practicarse una cesárea y en la misma intervención, extraer el feocromocitoma. El tratamiento de las formas malignas y sus metástasis inoperables es difícil por la ausencia de quimioterapia o radioterapia eficaces [11]. El tratamiento con MYBG marcada con I131 ha permitido una mejoría parcial respecto a los dolores, el estado general y la reducción de las cifras tensionales en el 75% de los casos. Se detectan una reducción o estabilización del volumen tumoral en el 30-50% de los casos.
■ Conclusión El estudio de los feocromocitomas ha avanzado gracias a progresos significativos que muestran un impacto sobre el tratamiento de los pacientes: mejoría en el estudio biológico y en las pruebas de imagen, perfeccionamiento del tratamiento quirúrgico y de los métodos anestésicos, clasificación de las lesiones, elucidación de las formas familiares con la importancia del estudio genético; quedan progresos por hacer en el tratamiento de las formas malignas.
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Diagnóstico de malignidad Los feocromocitomas son malignos en aproximadamente un 10% de los casos. El diagnóstico de malignidad es difícil de establecer y la presencia de metástasis hepáticas u óseas (en tejidos sin ganglios simpáticos) es necesaria para afirmar la malignidad. El pronóstico de los feocromocitomas malignos es mediocre, con un 10% de supervivencia a los 5 años. La frecuencia de malignidad es mayor en las formas familiares y en los paragangliomas. En un 30% de los casos [7] se observa una mutación genética SDHB.
En los feocromocitomas, la HTA paroxística sólo es reveladora en un 33% de los casos. La presentación es inespecífica, lo que explica a la vez el retraso frecuente del diagnóstico y la negatividad de un gran número de pruebas. La determinación de los derivados metoxilados de las catecolaminas en orinas de 24 horas es la prueba biológica más específica para el diagnóstico de los feocromocitomas o paragangliomas secretores. Se observa una mutación genética en aproximadamente el 25% de los casos de feocromocitoma, tanto en las formas familiares como sindrómicas (relacionadas con NEM 2, NF o VHL) e incluso esporádicas.
■ Tratamiento El tratamiento es quirúrgico y debe realizarse en medio especializado. La preparación médica y la monitorización intraoperatorias son indispensables para evitar complicaciones durante la exéresis del tumor (crisis hipertensiva, trastornos de ritmo, shock) o en el postoperatorio (HTA). Los alfabloqueantes se prescriben en el preoperatorio para permitir la expansión de volumen. Sólo después pueden asociarse betabloqueantes para reducir la taquicardia. En caso de crisis hipertensiva aguda, se administra nicarpidina por vía intravenosa [8]. En caso de feocromocitoma suprarrenal, si es posible, es preferible la laparoscopia en ciertos casos, ya que es menos traumática y con un postoperatorio más sencillo que la laparotomía. La cirugía de los paragangliomas puede resultar más delicada en función de su localización [9]. Tratado de Medicina
Puntos esenciales
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C. Oliver ([email protected]). Service d’endocrinologie-maladies métaboliques et de la nutrition, CHU La Timone, 264, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Oliver C. Phéochromocytome. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Traité de Médecine Akos, 3-0580, 2009.
Disponible en www.em-consulte.com/es Algoritmos
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