Fièvre dengue : mise au point

Rev Méd Interne 2001 ; 22 : 638-47 © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés S0248866301004015/SSU

Mise au point

Fièvre dengue : mise au point M. Strobel*, I. Lamaury Service des maladies infectieuses, CHU, BP 465, 97159, Pointe à Pitre cedex, Guadeloupe, France (Reçu le 21 octobre 2000 ; accepté le 21 février 2001)

Résumé Introduction. – La fièvre dengue, transmise par des moustiques Aedes en zone intertropicale, est la plus importante arbovirose humaine. Elle est classée parmi les maladies émergentes. Actualité et points forts.– Morbidité, mortalité et expansion géographique de la dengue sont en hausse constante depuis 20 ans, vraisemblablement en relation avec les changements bioclimatiques, sociodémographiques et comportementaux intervenus, eux-mêmes à l’origine d’un accroissement de la circulation des virus, de leur virulence et de la résistance des vecteurs aux insecticides. Les différentes présentations cliniques et biologiques (forme fruste de l’enfant ; forme classique, bruyante et bénigne ; dengue hémorragique et/ou avec choc, potentiellement létale, formes atypiques), ainsi que les éléments du diagnostic et de la physiopathologie (infections séquentielles hétérologues, anticorps facilitants, fuite capillaire) sont passés en revue. Perspectives et projets. – La fièvre dengue est bien davantage qu’une fièvre du voyageur ou une curiosité exotique : la moitié de la population mondiale y est exposée. Elle constitue un modèle d’infection virale par la complexité des relations virus–vecteur et hôte–virus, et la variabilité de l’expression clinique. L’approche moléculaire devrait permettre une meilleure compréhension et maîtrise du cycle pathogène, et déboucher sur la mise au point d’un vaccin. © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS fièvre dengue

Summary – Dengue fever: a review. Introduction. – Transmitted by Aedes mosquitoes all over the inter-tropical area, Dengue fever is the leading arboviral disease in humans. It is also an emerging disease. Current knowledge and key points. – Increasing morbidity-mortality, and geographical expansion are the drastic changes noted in the recent epidemiology of the disease. They are related to those occurring at the bio-climatic, socio-demographic and behavioural levels, which in turn may have led to enhanced viral circulation and virulence, and also vectorial resistance. The various clinical patterns (undifferentiated febrile episode of children, acute and algid classic form, the potentially fatal dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome, and the atypical forms) are reviewed, as well as the diagnostic methods, and the pathogenesis (sequential infections, facilitating antibodies, capillary leakage). Future prospects and projects. – Dengue fever is actually much more than a traveller’s fever or an exotic curiosity. It presently threatens half the world’s population, and remains a puzzling disease in many aspects, such as the virus-vector and host-virus relationships, and clinical expression variability. In this respect, dengue fever appears as a model of viral disease. The current molecular approach

*Correspondance et tirés à part. Adresse e-mail : [email protected] (M. Strobel).

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is expected to provide us with new insights into pathophysiology, more efficient tools for disease control, and also an efficient vaccine in the near future. © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS dengue fever / history / epidemiology

La dengue ou fièvre dengue est la plus importante et la plus répandue des arboviroses humaines. Elle est transmise dans toute la zone intertropicale par des moustiques Aedes, genre remarquablement anthropophile. La moitié de la population du monde qui vit dans ces régions – dont bon nombre sont des destinations touristiques – est ainsi exposée (figure 1). Moins de 1 % des cas correspondent à la fièvre dengue hémorragique, la forme grave de la maladie [13]. Quatre virus sont en cause, antigéniquement proches et induisant une immunité croisée partielle. Un même sujet peut ainsi faire plusieurs fièvres dengue successives à souches hétérologues, situation qui semble favoriser la survenue de la fièvre dengue hémorragique [1-4]. La fièvre dengue est d’actualité. Les 20 dernières années en effet ont vu croître de façon très nette sa prévalence, sa morbidité et sa létalité, et s’étendre sa distribution géographique, menaçant des zones tempérées indemnes comme le sud des États-Unis et de l’Europe ou l’Australie. La fièvre dengue est ainsi classée parmi les maladies émergentes [1-5]. HISTORIQUE La fièvre dengue est connue depuis plus de deux siècles. Sur tous les continents, des épidémies massives ont touché des villes comme Philadelphie (1780), Calcutta (1836), le Caire (1880) ou Athènes (1928). Malgré une certaine confusion avec d’autres « fièvres tropicales », elle a été clairement identifiée comme en témoigne une riche terminologie descriptive : « mal genoux, breakbone fever, scarletina rheumatica, denga, dengue, dandy fever, seven day fever… ». Le rôle des moustiques dans la transmission a été établi par Bancroft en 1906, et les virus responsables ont été isolés dans les années 1940 [1, 3]. Même si la fièvre dengue est probablement d’origine africaine, l’Asie du Sud-Est a été dans la seconde moitié de ce siècle le foyer principal, d’où elle s’est répandue, grâce aux opportunités du transport

moderne offertes aux humains aussi bien qu’aux moustiques par mer d’abord, puis de façon plus efficace encore par air [2, 4]. La fièvre dengue hémorragique, pour sa part, a été identifiée dès les épidémies historiques : celle de Charters Towers (Australie, 1897) qui nous valut sa première description clinique, ou celle d’Athènes qui causa un millier de décès. Elle ne retint ensuite plus guère l’attention jusqu’en 1953, où elle a émergé dans sa forme actuelle, à Manille, puis à Bangkok sous les noms de fièvre hémorragique des Philippines et de Thaïlande. Des bouleversements majeurs, écologiques et humains, tels que déforestations, exode rural massif, explosion démographique, croissance urbaine incontrôlée, sont intervenus dans cette partie du monde à cette époque et ont été considérés comme autant de facteurs favorisants. Dans les années 1970–1980, la fièvre dengue hémorragique s’est soudainement étendue, de proche en proche, au souscontinent indien, à la Chine méridionale, à l’Indonésie. Elle y représente aujourd’hui une cause majeure de morbidité et mortalité infantile. À la même époque, et de façon très remarquée, la dengue hémorragique a atteint l’Amérique, la Jamaïque d’abord (1976), puis Cuba en 1981 où elle causa l’épidémie la plus massive de l’histoire : 10 000 cas de fièvre dengue hémorragiques sur un total de 350 000 cas de fièvre dengue. On établira plus tard l’origine asiatique de la souche virale en cause [1, 2, 4]. ÉPIDÉMIOLOGIE Épidémiologie actuelle Le nombre de cas de fièvre dengue dans le monde est estimé à 50 à 100 millions par an, dont 0,25 à 1 % de fièvre dengue hémorragiques (soit 250 000 à 500 000 cas), causant 30 000 à 100 000 décès [1, 3]. De façon un peu schématique, car la situation est en réalité instable, la fièvre dengue se présente sous deux types épidémiologiques. Le premier cause des épidémies explosives séparées par des intervalles très variables de quelques années. Elles font suite à

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Figure 1. Distribution mondiale de la dengue et de Aedes aegypti.

l’introduction d’une nouvelle souche virale ou à l’augmentation massive de la transmission après des catastrophes naturelles (cyclones, inondations) favorables à la multiplication des vecteurs. Ce type est celui des Amériques – comme à Cuba – ou du Pacifique : les épidémies sont très visibles touchant des dizaines de milliers de sujets de tous âges. Le second type est celui de l’Asie du Sud-Est, où les quatre virus cocirculent en permanence sous forme endémique ; les épidémies y sont moins spectaculaires, les adultes étant largement immunisés, à l’opposé des enfants qui se trouvent davantage touchés, avec une incidence relativement élevée de fièvre dengue hémorragique [1-3].

quatre virus dengue ont entre eux une homologie protéique de 60 à 80 %, le sérotype étant déterminé par une glycoprotéine d’enveloppe spécifique. Les études de séquençage du génome viral ont révélé par ailleurs une hétérogénéité à l’intérieur d’un même sérotype et une aptitude à la mutation, à la microévolution et à la divergence génétiques. Ainsi des souches du Sud-Est asiatique, américaines et africaines de DEN-2 présentent-elles de sensibles différences qui affectent probablement leur virulence [6-8]. Enfin, si la fièvre dengue est une maladie spécifiquement humaine, il existe bien chez des primates africains et asiatiques un cycle enzootique à partir duquel un ou plusieurs virus ont probablement dérivé pour s’adapter à l’homme [1, 2, 7].

Les virus Les virus dengue (DEN-1, -2, -3, -4) sont des virus à ARN monocaténaire appartenant à la famille des Flaviviridae qui compte plus de 70 espèces, dont les virus de la fièvre jaune, et ceux de nombreuses formes d’encéphalite épidémique : encéphalite japonaise, de Saint Louis, West-Nile, etc. Certains de ces flavivirus possèdent des épitopes en commun, ce qui peut gêner l’interprétation des réactions sérologiques. Les

Les vecteurs Aedes aegypti est le vecteur principal, le plus cosmopolite aussi (dit cosmotropical). Très inféodé à l’homme, il partage son habitat et sa proximité immédiate. Ce tropisme en fait un vecteur préférentiellement urbain. Les œufs et larves se trouvent en abondance dans tout l’espace péridomiciliaire où vont pondre les femelles, notamment dans tout site ou dis

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positif pouvant retenir l’eau : troncs d’arbres creux, eaux stagnantes, réservoirs, citernes, gouttières, bacs à fleur, mais aussi encombrants de toutes sortes, bidons, vieux pneus, écorces de noix de coco, carcasses de voitures, etc. Les adultes affectionnent l’intérieur des maisons, les endroits sombres, armoires, penderies, dessous des tentures, des meubles ou des lits. Contrairement à bien d’autres espèces, les Aedes sont diurnes piquant l’homme de jour, notamment en milieu de matinée et au crépuscule. La moustiquaire autour du lit n’est donc guère protectrice. Aedes aegypti femelle dont la longévité est de neuf à 15 jours peut transmettre le virus par voie transovarienne à sa descendance [9, 10]. Aedes albopictus, d’origine asiatique et récemment introduit en Amérique et dans le Pacifique, s’adapte à des climats plus froids qu’Aedes aegypti et constitue donc une menace pour des pays tempérés. Il existe bien d’autres vecteurs, appartenant toujours au genre Aedes, de moindre importance épidémiologique. La transmission Le moustique s’infecte essentiellement en piquant un sujet virémique, mais n’est capable de transmettre par nouvelle piqûre qu’après une période d’incubation dite extrinsèque de dix à 12 jours, ce qui compte tenu de sa durée de vie limite la période de transmission. Il n’y a pas de transmission interhumaine (sauf l’exceptionnelle transmission maternofœtale) [11]. Finalement, cette transmission est conditionnée par les facteurs climatiques de température et d’hygrométrie favorable à la prolifération des vecteurs, mais également par les densités respectives des populations d’Aedes et d’humains, et enfin par la compétence vectorielle, c’est-à-dire l’aptitude à transmettre, variable d’une espèce ou sous-espèce à l’autre. La répartition géographique actuelle Elle intéresse la majeure partie de la zone intertropicale d’Asie, du Pacifique, des Caraïbes, de l’Amérique Centrale et du Sud jusqu’à la latitude de Rio [13]. La situation de l’Afrique constitue un intéressant paradoxe. Si les vecteurs en effet y abondent, et si les virus y circulent à l’est comme à l’ouest, la morbidité de la fièvre dengue y est faible, avec quelques exceptions qui concernent souvent des Européens expatriés [12], et aucune épidémie de fièvre dengue hémorragique n’y a été décrite [1, 3]. Les Africains

auraient vraisemblablement une moindre susceptibilité au virus dengue, comme suggéré lors de l’épidémie de Cuba [13]. L’Europe est actuellement indemne. Les départements et territoires français d’outre-mer, sauf la Réunion, sont en revanche largement concernés : les Antilles-Guyane, la Nouvelle Calédonie et la Polynésie. Les premiers décès dus à la fièvre dengue hémorragique y ont été rapportés dans les années 1990 [14-17]. Une maladie du voyageur Les cas importés sont en augmentation, et la fièvre dengue fait partie des fièvres du retour [4, 5]. Le risque apparaît faible, autour de un pour 1 000 voyageurs, lorsqu’il s’agit d’un court séjour dans des conditions favorisées (hôtel moderne avec air climatisé et environnement soigné) [4]. Un voyage moins confortable, en période d’épidémie, expose à un risque très supérieur : un taux d’attaque de 69 % a été rapporté [18]. Les cas de fièvre dengue hémorragique semblent exceptionnels chez le voyageur, sauf si ce dernier est originaire du pays et donc partiellement immun [16, 19]. MANIFESTATIONS CLINIQUES ET BIOLOGIQUES La forme fruste Beaucoup sinon la plupart des fièvres dengue sont inapparentes ou frustes, se traduisant par une fièvre brève sans caractère distinctif ni gravité. Cette fièvre indifférenciée est la présentation la plus habituelle chez l’enfant [20]. La forme commune ou fièvre dengue classique L’incubation est brève, en moyenne quatre à sept jours (extrêmes de trois à 14 jours). Le début est brutal avec fièvre, frissons, malaise, nausées, vomissements et, surtout, douleurs diffuses, particulièrement des céphalées frontales et rétro-orbitaires, et des douleurs musculosquelettiques qui sont pratiquement constantes. Le patient est fortement handicapé. La fièvre élevée (40 à 41 °C), rarement biphasique, dure cinq à sept jours et prend fin soudainement [4, 11]. Un prurit, une altération du goût avec anorexie majeure sont fréquemment rapportés par les patients. Ces symptômes mineurs, sans être constants, sont

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assez particuliers et évocateurs pour être mentionnés. En fin de période fébrile (quatrième à cinquième jour), une éruption maculopapuleuse survient chez 30 à 50 % des patients [21]. Souvent assez mal visible, et devant être recherchée, cette éruption centrifuge prédomine au tronc, d’où elle gagne les extrémités. Elle s’accompagne souvent de prurit ou d’hyperesthésie à type de brûlure (notamment des paumes), voire d’œdème des doigts. Des éléments purpuriques peuvent être notés notamment sur le voile du palais ou sur les membres inférieurs. Le reste de l’examen clinique est pauvre : pharyngite, méningisme, léthargie, bradycardie relative (en fin de phase symptomatique) sont fréquemment retrouvés, alors que les signes pulmonaires, adénopathies ou hépatosplénomégalie ont une incidence bien plus faible (inférieure à 20 %) [4, 11, 20]. La guérison survient dans un délai moyen de sept jours, et se fait sans séquelle, mis à part une asthénie ou un état dépressif plus ou moins marqués. Cette forme bruyante au plan symptomatique, mais dont la létalité est nulle, représente la forme commune de l’adulte ; elle est plus rare avant l’âge de 15 ans [11, 20]. Les anomalies biologiques concernent surtout les paramètres hématologiques dont les modifications ne sont pas spécifiques, mais évocatrices cependant par le groupement suivant : – neutropénie et lymphopénie (< 1,500 G/L) ; – thrombopénie (30 à 50 % des patients) parfois marquée (50 000 G/L ou moins) dont le nadir se situe entre le cinquième et le dixième jour, et de correction spontanée très rapide en 48 à 72 heures ; – lymphocytose hyperbasophile (jusqu’à 15 à 20 % des lymphocytes), observée entre le troisième et le cinquième jour ; – absence d’anémie et de modification de l’hématocrite [4, 11, 20, 22, 23]. Peuvent également être observées : une élévation modérée (de une fois et demi à trois fois la normale) des transaminases (prédominance des ASAT) et des créatines phosphokinases, une protéinurie discrète et transitoire. À souligner que la vitesse de sédimentation et la protéine C réactive restent normales. Le liquide céphalorachidien est également normal : la fièvre dengue ne constitue pas en soi une indication à la ponction lombaire, fréquemment réalisée cependant en raison de l’intensité des céphalées, mais non dénuée de risque en cas de thrombopénie sévère.

Les formes graves : fièvre dengue hémorragique et dengue shock syndrome (DSS) Les formes graves de la fièvre dengue [4, 11, 24-27] sont caractérisées par des hémorragies, un choc hypovolémique résultant d’une hyperperméabilité capillaire ou l’association des deux (fièvre dengue hémorragique/DSS). La fièvre dengue hémorragique et le DSS sont définis par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) selon l’association de quatre critères cliniques et deux critères biologiques : – fièvre élevée continue pendant deux à sept jours ; – hémorragies spontanées ou provoquées (signe du garrot ou tourniquet) (fièvre dengue hémorragique) ; – hépatomégalie ; – baisse de la pression artérielle (DSS) ; – thrombopénie inférieure à 100 000 G/L ; – hémoconcentration (élévation de l’hématocrite d’au moins 20 % par rapport à sa valeur normale ou de récupération) [24, 25]. Un minimum de quatre critères (les deux premiers et les deux derniers pour la fièvre dengue hémorragique ou le premier, le quatrième, le cinquième et le sixième pour le DSS) sont exigés pour le diagnostic. Quatre grades progressifs de sévérité sont proposés par l’OMS : – grade I pour le seul signe du tourniquet positif ; – grade II pour les hémorragies spontanées ; – grade III pour le choc non compliqué ; – grade IV pour le choc grave avec défaillance viscérale. La fièvre dengue hémorragique est classiquement une maladie de l’enfant, du moins dans le Sud-Est asiatique, d’où provient la grande majorité des cas rapportés. Toutefois, dans les pays plus récemment concernés par la fièvre dengue hémorragique (Inde, Amériques, Pacifique) ce sont actuellement les adultes qui sont majoritairement touchés [26]. La fièvre dengue hémorragique débute comme une fièvre dengue classique. L’évolution régressive attendue vers le quatrième cinquième jour ne se produit cependant pas. Bien au contraire, l’état général s’altère brutalement, des douleurs abdominales et des vomissements surviennent ou se majorent, alors même que la fièvre baisse. Les hémorragies sont de gravité très variable, surtout cutanéomuqueuses et gastro-intestinales, mais toutes les localisations sont possibles, y compris cérébrales. Une hépatomégalie, une agitation, des troubles de la conscience, une instabilité hémodynamique et des épanchements pleu

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ropéritonéaux – qu’il y a lieu de rechercher systématiquement – constituent les signes d’alerte annonciateurs du choc. Celui-ci est d’installation brutale, et bien que potentiellement réversible en 24 à 48 heures, il n’en constitue pas moins, en quelques minutes ou quelques heures une menace vitale. Les décès par choc incontrôlable et défaillance multiviscérale sont surprenants par leur soudaineté [11, 17, 20, 27]. Au plan biologique, la courbe des plaquettes baisse, croisant celle de l’hématocrite qui s’élève ; les protéines et l’albuminémie diminuent également, traduisant la fuite capillaire qui est l’élément physiopathologique majeur. Une cytolyse hépatique marquée (supérieure à cinq fois les valeurs normales) et une polynucléose neutrophile, très inhabituelles dans la fièvre dengue classique ont également été rapportées [16]. La létalité des fièvres dengues hémorragiques/DSS est controversée [28] : 0,5 à 3 % chez l’enfant hospitalisé précocement dans les unités spécialisées (Asie du Sud-Est) ; plus élevée chez l’adulte : entre 3,8 et 6 % [4, 26, 29] et jusqu’à 47 % lorsque la prise en charge a lieu tardivement au stade de choc patent [27]. Les formes particulières Fièvre dengue et thrombopénie Une thrombopénie très marquée (inférieure à 20 000 plaquettes/mm3) n’est pas exceptionnelle. En l’absence d’autres critères, elle ne suffit pas à constituer une fièvre dengue hémorragique. Elle est le plus souvent sans conséquence (hémorragies minimes telles que purpura, épistaxis, ménorragies) et rapidement réversible sans traitement particulier. Fièvre dengue grave non hémorragique Cette situation, en quelque sorte inverse de la précédente, est plus rare. Elle peut mener au décès alors même que les critères OMS de la fièvre dengue hémorragique sont en défaut, faisant douter de leur pertinence (lesquels critères constituent davantage un outil de surveillance épidémiologique que d’évaluation clinique). Ces cas surviennent essentiellement chez l’adulte et relèvent de lésions variées : myocardite, hépatite grave, rupture spontanée de la rate, encéphalite entre autres.

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Fièvre dengue et grossesse, fièvre dengue néonatale En début de grossesse, il semble qu’une fièvre dengue maternelle puisse être abortive, sans doute de façon non spécifique. En fin de gestation, la transmission verticale apparaît fréquente avec virémie fœtale et conséquences néonatales variables allant de la thrombopénie asymptomatique au véritable syndrome de choc létal [30, 31]. Fièvre dengue avec signes neurologiques Ceux-ci sont relativement communs au cours de fièvre dengue hémorragique de l’enfant, attribués à une encéphalopathie secondaire aux perturbations hémodynamiques et métaboliques. Plus rarement, ils peuvent apparaître en dehors de ce contexte. Le virus dengue, généralement considéré comme non neurotrope, a pu être exceptionnellement isolé du tissu cérébral. La présentation clinique est polymorphe et non spécifique, évoquant une encéphalite précoce ou post-infectieuse [11, 32, 33]. Fièvre dengue sur terrain particulier Certaines observations suggèrent que des affections sous-jacentes : maladies auto-immunes, thrombopénies, drépanocytose constituent des éléments aggravants [11]. Ce ne semble pas être le cas pour l’immunodépression, encore que ce point soit peu documenté. Le diagnostic différentiel En l’absence de méthode de diagnostic simple et rapide, le diagnostic de la fièvre dengue se pose de façon clinique, avec en main les données de l’hémogramme, de la protéine C réactive et du frottis sanguin pour recherche d’hématozoaires. Paludisme et leptospirose sont les premiers diagnostics à discuter en raison de symptômes communs et du fait que leurs zones d’endémie recoupent largement celle de la fièvre dengue hémorragique [34]. Mais nombre d’autres infections bactériennes et virales, cosmopolites et tropicales sont à considérer : septicémies, fièvre typhoïde et rickettsioses, primo-infection à VIH [35], rougeole, rubéole, infections à coxsackie, autres arboviroses et également grippe et hantaviroses [11] ; avec une mention pour les autres fièvres hémorragiques virales, dont la fièvre jaune : dans ces cas très particuliers l’orientation diagnostique dépend étroi

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tement d’un contexte géographique et épidémiologique très spécifique [25]. DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE Le diagnostic biologique [4, 36, 37] repose sur deux types de techniques : d’une part virologiques et, d’autre part, sérologiques. Les premières sont les méthodes de référence qui permettent de typer le virus en cause, par isolement en culture à partir du sérum ou d’autres tissus (foie notamment) ou par identification de séquences génomiques spécifiques (PCR). Ni la culture ni la PCR ne sont toutefois disponibles en routine. De sorte que dans la pratique, le diagnostic est essentiellement sérologique et donc rétrospectif. L’isolement viral La virémie est brève, de l’ordre de cinq jours. On doit recourir à la congélation à –80 °C des produits biologiques pour conserver le virus. On utilise généralement comme substrat de culture des lignées de cellules de moustique (Aedes albopictus). Après une semaine d’incubation, le virus est révélé par immunofluorescence, puis sérotypé par anticorps monoclonaux. Le délai de réponse minimal du laboratoire est donc de sept à dix jours. La PCR Cet examen a l’avantage d’être plus rapide. Il n’existe toutefois pas à ce jour de test commercialisé. La sérologie IgM par immunocapture Elisa Cette technique est la plus utilisée : sa facilité d’interprétation et la nécessité d’un prélèvement unique sont à son avantage. Dans 90 % des infections récentes, des IgM sont détectables dès le 5e ou 6e jour après le début des symptômes, et jusqu’au 60e au 90e jour. La sérologie IgG Elle utilise l’inhibition de l’hémagglutination ou la méthode Elisa. Elle nécessite deux prélèvements dont le premier doit être très précoce, avant le 5e jour. Elle permet la distinction – qui peut avoir un intérêt épidémiologique – entre la séroconversion de la primo-

dengue et la dengue secondaire. Après infection, les IgG restent en effet décelables pendant des années. Les limites du diagnostic biologique Ces limites existent quelle que soit la technique employée. L’isolement viral peut avoir une sensibilité faible (de l’ordre de 50 %) et la sérologie être négative si le prélèvement initial a été trop précoce. Un résultat négatif n’exclut donc pas formellement le diagnostic de fièvre dengue. À l’inverse, une sérologie IgM positive peut correspondre non pas à une fièvre dengue actuelle, mais à une fièvre dengue antérieure et guérie, datant de deux à trois mois. Enfin, les tests Elisa peuvent présenter des réactions croisées avec d’autres Flavivirus et donc manquer de spécificité dans certaines circonstances. On considère finalement un cas comme confirmé lorsque isolement viral ou PCR sont positifs, ou lorsque le titre IgG est multiplié par quatre entre deux prélèvements. Et on considère un cas comme probable lorsque le seul test IgM est positif (ce critère toutefois est accepté comme suffisant en situation d’épidémie et en présence de signes cliniques compatibles). PHYSIOPATHOLOGIE Les virus dengue ont un tropisme pour le système monocyte–macrophage, et probablement pour les cellules endothéliales, le foie, la moelle osseuse, la peau [38]. Ils activent très efficacement le système du complément et des cytokines, ainsi que des mécanismes de cytotoxicité, qui dépassent parfois leur seul objectif de défense [39-42]. La maladie est généralement autolimitée et guérit en une semaine. Toutefois, en cas de réinfection par une souche hétérologue, peut-être selon une séquence et/ou une chronologie préférentielle, la virémie peut être majorée et la gravité exacerbée. Il semble bien établi en effet que cette situation particulière conditionne le développement des fièvres dengues hémorragiques et DSS, avec intervention d’anticorps facilitants, comme l’hypothèse en avait été émise initialement par Halstead, et confortée par la suite [25, 43-45]. Ce processus immunopathologique complexe et original est à l’origine de l’hyperperméabilité capillaire aiguë et diffuse source d’extravasation plasmatique qui concourt avec l’hémorragie à la genèse du choc [25, 40-46]. Consécutivement, d’autres méca

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nismes peuvent intervenir, aggravant encore la situation : coagulation intravasculaire disséminée, hémophagocytose, insuffisance hépatique aiguë [25]. La sévérité clinique n’est cependant pas uniquement déterminée par ces facteurs immuns liés à l’hôte. En effet, un tableau de fièvre dengue hémorragique/DSS peut – exceptionnellement il est vrai – survenir au cours de primodengue [47] et inversement, des épidémies successives à souches hétérologues réunissant a priori toutes les conditions d’émergence de fièvre dengue hémorragique peuvent en fait s’avérer sans gravité [48]. Des facteurs liés au virus et donc indépendants de l’hôte interviennent manifestement. On a noté, en effet, de sensibles variations de virulence à l’intérieur d’un même sérotype viral, d’une souche à une autre en fonction de leur origine géographique (topotype) et de leurs caractéristiques génomiques [6-10, 49, 50]. D’autres facteurs, enfin, agissant sur le niveau de transmission comme la compétence (l’aptitude à transmettre) ou la densité vectorielle pourraient également intervenir [9]. TRAITEMENT Il n’existe pas de traitement spécifique de la fièvre dengue. La forme classique ne requiert pas l’hospitalisation, mais une surveillance clinique et biologique simple, surtout autour de la période de défervescence, et un traitement purement symptomatique avec hydratation orale, analgésiques et antipyrétiques. L’aspirine est à éviter en raison de ses effets sur la coagulation et du risque de syndrome de Reye, clairement documenté dans la fièvre dengue [in 11]. Le cas échéant, une thrombopénie, même marquée, ne semble pas constituer une indication à la transfusions de plaquettes en raison de sa rapide réversibilité. En revanche, dans les formes graves de fièvre dengue hémorragique/DSS, les malades doivent être hospitalisés à la moindre suspicion, et de préférence en unité de soins intensifs pour monitorage des fonctions vitales et hémodynamiques, de l’hématocrite et de la coagulation. Le remplissage vasculaire par colloïdes (Dextran 70) ou plasma frais constitue l’essentiel du traitement. Il doit être mis en œuvre de façon précoce, anticipant le syndrome de fuite capillaire, dont on a mentionné le début explosif et l’évolution quelque fois incontrôlable. La durée de cette phase de grande instabilité est brève, n’excédant générale-

ment pas 48 heures, avec une évolution rapide de type « tout ou rien ». Les corticoïdes ou les immunoglobulines n’ont aucun effet bénéfique [25, 51, 52]. PRÉVENTION Le contrôle vectoriel Seul moyen efficient de lutte actuellement disponible, son relâchement ou son abandon par insuffisance de ressources explique en partie l’émergence actuelle [53]. L’objectif est d’éradiquer les gîtes larvaires, en procédant à l’enlèvement des contenants ou en traitant les contenus par des produits larvicides rémanents, généralement des organophosphorés. L’épandage par aérosols visant les populations adultes est moins efficient, car ces dernières sont moins accessibles, et moins sensibles aux adulticides qui ont une moindre rémanence. La lutte antivectorielle n’est pas simple à mettre en œuvre et implique un certain nombre de prérequis : veille sanitaire, collaboration des populations, coûts des campagnes périodiques, suivi de la chimio-sensibilité des Aedes, maîtrise des questions de sécurité écologique entre autres. Associée à l’assainissement du milieu (adduction et évacuation des eaux, drainage, contrôle de l’urbanisation), elle peut permettre une éradication des Aedes. Ceux-ci sont cependant susceptibles de reproliférer à la moindre occasion, comme cela a été documenté suite à leur réintroduction accidentelle avec des cargaisons de bois ou de pneus importés des zones d’endémie. La protection individuelle n’offre rien de spécifique, faisant appel aux vêtements couvrants, aux répellents, aux moustiquaires, en se souvenant des mœurs diurnes d’Aedes aegypti. LES PERSPECTIVES DE VACCINATION Des essais vaccinaux encourageants de phase I et II sont en cours en Thaïlande avec deux types de vaccins : vaccin vivant atténué d’une part, vaccin recombinant de l’autre [54-57]. La tétravalence des candidats vaccins (immunisant contre les quatre virus) est impérative afin d’écarter le risque d’induction d’anticorps facilitants et donc de survenue ultérieure de fièvre dengue hémorragique chez les sujets vaccinés. Les vaccins recombinants sont des chimères de virus DEN-2, dans lesquels sont insérés différents gènes codant pour des protéines de structure des trois autres

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virus dengue. Ces vaccins ne sont pas encore commercialisés, ayant à confirmer leur immunogénicité, réplicabilité et innocuité. CONCLUSION Fièvre du voyageur, fièvre tropicale bénigne sujette à de spectaculaires épidémies, fièvre thrombopéniante, redoutable fièvre hémorragique aussi, la fièvre dengue est tout cela à la fois. Mais elle est bien plus qu’une curiosité exotique. La fièvre dengue est en effet aussi et surtout une maladie émergente en pleine mutation [58] et qui comporte un double risque : celui de son introduction dans des pays développés indemnes et celui de l’émergence de fièvre dengue hémorragique dans les pays concernés jusqu’ici par la seule fièvre dengue classique [59]. Cette instabilité épidémiologique résulte elle-même de trois ordres de facteurs dont la maîtrise est loin d’être acquise. D’abord les bouleversements environnementaux ou climatiques tels que le réchauffement de la planète ou le phénomène el Niño [60, 61], ensuite ceux relatifs au comportement humain (migrations, urbanisation incontrôlée) et enfin l’absence de ressources qui fragilise les structures sanitaires et de lutte antivectorielle [1]. À ces facteurs il convient d’ajouter le développement de la résistance aux insecticides [53]. La biologie moléculaire devrait toutefois nous fournir les outils d’une meilleure connaissance, d’un meilleur contrôle et d’une meilleure prévention – les perspectives de vaccin semblent assez proches – de cette maladie qui par la complexité de la triple interrelation hôte–vecteur–virus constitue un modèle d’infection virale [59]. RE´ FE´ RENCES 1 Gubler DJ. Dengue and dengue hemorrhagic fever ; its history and resurgence as a global health problem. In : Gubler DJ, Kuno G, Eds. Dengue and dengue hemorrhagic fever. Wallingford UK : CAB International ; 1997. p. 1-22. 2 Halstead SB. Epidemiology of dengue and dengue hemorrhagic fever. In : Gubler DJ, Kuno G, Eds. Dengue and dengue hemorrhagic fever. Wallingford UK : CAB International ; 1997. p. 2344. 3 Rodhain F. La situation de la dengue dans le monde. Bull Soc Pathol Exot 1996 ; 89 : 87-90. 4 Rigau-Perez JG, Clark GG, Gubler DJ, Reiter P, Sanders E, Vorndam AV. Dengue and dengue hemorrhagic fever. Lancet 1998 ; 352 : 971-7. 5 Morbidity and Mortality Weekly Report. Imported Dengue, United States,1997 and 1998. Morbid Mortal Week Rep 2000 ; 49 : 248-53.

6 Westaway EG, Blok J. Taxonomy and evolutionary relationships of flaviviruses. In : Gubler DJ, Kuno G, Eds. Dengue and dengue hemorrhagic fever. Wallingford UK : CAB International ; 1997. p. 147-74. 7 Holmes EC, Burch SS. The causes and consequences of genetic variation in dengue viruses. Trends Microbiol 2000 ; 8 : 74-7. 8 Leitmeyer KC, Vaughn DW, Watts DM, Salas R, Villalobos I, de Chacon C, et al. Dengue virus structural differences that correlate with pathogenesis. J Virol 1999 ; 73 : 4738-47. 9 Rodhain F, Rosen L. Mosquito vectors and dengue virus-vector relationships. In : Gubler DJ, Kuno G, Eds. Dengue and dengue hemorrhagic fever. Wallingford UK : CAB International ; 1997. p. 45-60. 10 Kuno G. Factors influencing the transmission of dengue viruses. In : Gubler DJ, Kuno G, Eds. Dengue and dengue hemorrhagic fever. Wallingford UK : CAB International ; 1997. p. 61-88. 11 George R, Lum LCS. Clinical spectrum of dengue infection. In : Gubler DJ, Kuno G, Eds. Dengue and dengue hemorrhagic fever. Wallingford UK : CAB International ; 1997. p. 89-114. 12 Rodier GR, Gubler DJ, Cope SE, Cropp CB, Soliman AK, Poycarpe D, et al. Epidemic Dengue 2 in the city of Djibouti 199192. Trans R Soc Trop Med Hyg 1996 ; 90 : 237-40. 13 Guzman MG, Kouri GP, Bravo J, Soler M, Vasquez S, Morier L. Dengue hemorrhagic fever in Cuba. A retrospective seroepidemiologic study. Am J Trop Med Hyg 1990 ; 42 : 179-84. 14 Huerre M, Camprasse MA, Laille M. Problèmes posés par les épidémies de dengue. L’exemple des foyers d’Océanie. Situation mondiale et dans les DOM-TOM. Méd Mal Infect 1995 ; 25 (N° special) : 688-95. 15 Reynes JM, Laurent A, Deubel V, Telliam E, Moreau JP. The first epidemic of dengue hemorrhagic fever in French Guiana. Am J Trop Med Hyg 1993 ; 51 : 545-53. 16 Strobel M, Jattiot F, Boulard F, Lamaury I, Salin J, Jarrige B, et al. Emergence de la dengue hémorragique aux Antilles françaises. Trois premiers décès en Guadeloupe. Presse Méd 1998 ; 27 : 1376-8. 17 Chungue E. Dengue 1 epidemic in French Polynesia 1988-89 surveillance, and clinical, epidemiological, virological and serological findings in 1752 documented cases. Trans R Soc Trop Med Hyg 1992 ; 86 : 193-7. 18 Lyerla R, Rigau-Perez JG, Vorndam AV, Reiter P, George AM, Potter IM, et al. A dengue outbreak among camp participants in a Caribbean island 1995. J Travel Med 2000 ; 7 : 59-63. 19 Jacobs MG, Weir WR, Bannister BA. Dengue hemorrhagic fever : a risk of returning home. Br Med J 1991 ; 302 : 828-9. 20 Burke DS, Nisalak A, Johnson DE. A prospective study of dengue infection in Bangkok. Am J Trop Med Hyg 1988 ; 38 : 17280. 21 Mahe A, Lamaury I, Strobel M. Manifestations cutanéomuqueuses de la dengue. Presse Méd 1998 ; 27 : 1909-13. 22 Cobra C, Rigau-Perez JG, Kuno G, Vorndam V. Symptoms of dengue fever in relation to host immunologic response and virus serotype, Puerto Rico, 1990-91. Am J Epidemiol 1995 ; 42 : 120411. 23 Kalayanarooj S, Vaughn DW, Nimmannitya S. Early clinical and laboratory indicators of acute dengue illness. J Infect Dis 1997 ; 176 : 313-21. 24 OMS/WHO. La dengue hémorragique. Diagnostic et moyens de lutte. Genève : OMS ; 1986. 25 Nimmannitya S. Dengue hemorrhagic fever : diagnosis and management. In : Gubler DJ, Kuno G, Eds. Dengue and dengue hemorrhagic fever. Wallingford UK : CAB International ; 1997. p. 133-4. 26 Wali JP, Biswas A, Handa R, Aggarwal P, Wig N, Dwivedi SN. Dengue haemorrhagic fever in adults : a prospective study of 110 cases. Trop Doct 1999 ; 29 : 27-30. 27 Agarwal R, Kapoor S, Nagar R, Misra A, Tandon R, Mathur A, et al. A clinical study of the patients with dengue hemorrhagic

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fever during the epidemic of 1996 at Lucknow, India. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1999 ; 30 : 735-40. Halstead SB. Is there an inapparent dengue explosion ? Lancet 1999 ; 353 : 1100. Guzman MG, Alvarez M, Rodriguez R, Rosario D, Vasquez S, Valdes L, et al. Fatal dengue hemorrhagic fever in Cuba, 1997. Int J Infect Dis 1999 ; 3 : 130-5. Poli L, Chungue E, Sonlignac C, Gestas O, Kuo P, PapouinRauzy M. Dengue materno-fœtale : à propos de 5 cas à Tahiti. Bull Soc Pathol Exot 1991 ; 84 : 513-21. Carles G, Peiffer H, Talarmin A. Effects of dengue fever during pregnancy in French Guiana. Clin Infect Dis 1999 ; 28 : 637-40. Solomon T, Dung NM, Vaughn DW, Kneen R, Thao LT, Raengsakulrach B, et al. Neurological manifestations of dengue infection. Lancet 2000 ; 355 : 1053-9. Strobel M, Lamaury I, Contamin B, Jarrige B, Perez JM, Steck AJ, et al. Dengue fever with neurologic expression. Three cases in adults. Ann Méd Interne (Paris) 1999 ; 150 : 79-82. Levett PN, Branch SL, Edwards CN. Detection of dengue infection in patients investigated for leptospirosis in Barbados. Am J Trop Med Hyg 2000 ; 62 : 112-4. Cabie A, Abel S, Lafaye JM, Bera O, Cesaire R, Sobesky G. Dengue ou syndrome rétroviral aigu ? Presse Méd 2000 ; 29 : 1173-4. Chungue E. Nouvelles techniques diagnostiques de la dengue. Méd Mal Infect 1995 ; 25 (N° special) : 696-701. Vorndam V, Kuno G. Laboratory diagnosis of dengue virus infection. In : Gubler DJ, Kuno G, Eds. Dengue and dengue hemorrhagic fever. Wallingford UK : CAB International ; 1997. p. 31334. Bhamarapravati N. Pathology of dengue infections. In : Gubler DJ, Kuno G, Eds. Dengue and dengue hemorrhagic fever. Wallingford UK : CAB International ; 1997. p. 115-32. Rothman AL. Viral pathogenesis of dengue virus infections. In : Gubler DJ, Kuno G, Eds. Dengue and dengue hemorrhagic fever. Wallingford UK : CAB International ; 1997. p. 245-72. Kurane I, Ennis FA. Immunopathogenesis of dengue virus infections. In : Gubler DJ, Kuno G, Eds. Dengue and dengue hemorrhagic fever. Wallingford UK : CAB International ; 1997. p. 27390. Agarwal R, Chaturvedi UC, Misra A, Mukerjee R, Kapoor S, Nagar R, et al. Production of cytotoxic factor by peripheral blood mononuclear cells (PBMC) in patients with dengue haemorrhagic fever. Clin Exp Immunol 1998 ; 112 : 477-81. Bethell DB, Flobbe K, Cao XT, Day NP, Pham TP, Buurman WA, et al. Pathophysiologic and prognostic role of cytokines in dengue hemorrhagic fever. J Infect Dis 1998 ; 177 : 77882. Halstead SB. Pathogenesis of dengue : challenge to molecular biology. Science 1998 ; 239 : 276-81. Vaughn DW, Green S, Kalayanarooj S, Innis B, Nimmannitya S, Suntayakorn S, et al. Dengue in the early febrile phase : viremia and antibody responses. J Infect Dis 1997 ; 176 : 322-30. Green S, Vaughn DW, Kalayanarooj S, Nimmannitya S, Suntayakorn S, Nisalak A, et al. Early immune activation in acute dengue illness is related to development of plasma leakage and disease severity. J Infect Dis 1999 ; 179 : 755-62.

647

46 Vaughn DW, Green S, Kalayanarooj S, Innis B, Nimmannitya S, Suntayakorn S, et al. Dengue viremia titer, antibody response pattern and virus serotype correlate with disease severity. J Infect Dis 2000 ; 181 : 2-9. 47 Nogueira RM, Miagostovich MP, Cunha RV, Zagne SM, Gomes FP, Nicol AF, et al. Fatal primary dengue infections in Brazil. Trans R Soc Trop Med Hyg 1999 ; 93 : 418. 48 Watts DM, Porter KR, Putvatana P, Vasquez B, Calampa C, Hayes CG, et al. Failure of secondary infection with American genotype dengue 2 to cause dengue haemorrhagic fever. Lancet 1999 ; 35 : 1431-4. 49 White NJ. Variation in virulence of dengue virus. Lancet 1999 ; 354 : 1401-2. 50 Murgue B, Deparis X, Chungue E, Cassar O, Roche C. Dengue : an evaluation of dengue severity in French Polynesia based on an analysis of 403 laboratory-confirmed cases. Trop Med Int Health 1999 ; 4 : 765-73. 51 Dung NM, Day NP, Tam DT, Loan HT, Chau HT, Minh LN, et al. Fluid replacement in dengue shock syndrome : a randomized, double-blind comparison of four intravenous-fluid regimens. Clin Infect Dis 1999 ; 29 : 787-94. 52 Halstead SB, O’Rourke EJ. Resuscitation of patients with dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome. Clin Infect Dis 1999 ; 29 : 795-6. 53 Reiter P, Gubler DJ. Surveillance and control of urban dengue vectors. In : Gubler DJ, Kuno G, Eds. Dengue and dengue hemorrhagic fever. Wallingford UK : CAB International ; 1997. p. 42562. 54 Deubel V. Approche vaccinale de la dengue. Méd Mal Infect 1995 ; 25 (N° special) : 702-4. 55 Bhamarapravati N, Yoksan S. Live attenuated tetravalent vaccine. In : Gubler DJ, Kuno G, Eds. Dengue and dengue hemorrhagic fever. Wallingford UK : CAB International ; 1997. p. 36778. 56 Trent DW, Kinney RM, Huang CYH. Recombinant dengue virus vaccines. In : Gubler DJ, Kuno G, Eds. Dengue and dengue hemorrhagic fever. Wallingford UK : CAB International ; 1997. p. 379-404. 57 Velzing J, Groen J, Drouet MT, van Amerongen G, Copra C, Osterhaus AD, Deubel V. Induction of protective immunity against Dengue virus type 2 : comparison of candidate live attenuated and recombinant vaccines. Vaccine 1999 ; 17 : 1312-20. 58 Chareonsook O, Foy HM, Teeraratkul A, Silarug N. Changing epidemiology of dengue hemorrhagic fever in Thailand. Epidemiol Infect 1999 ; 122 : 161-6. 59 Monath TP. Dengue : the risk to developped and developing countries. Proc Natl Acad Sci USA 1994 ; 91 : 2395-400. 60 Hales S, Weinstein P, Woodward A. Dengue fever epidemics in the South Pacific : driven by El Niño Southern Oscillation ? Lancet 1993 ; 342 : 1284-5. 61 Deubel V, Rodhain F. Variations climatiques et dengue : impacts directs et indirects. Méd Mal Infect 1999 ; 29 : 289-95.