Función cognitiva y demencia en la hipertensión arterial

156-72.qxd

12/5/05

10:08

Página 1

REVISIONES Función cognitiva y demencia en la hipertensión arterial J. Mora Maciáa,b,d, F. Moreso Mateosa, J. Viladoms Guerrac y J. Aguilera Joverd a

Instituto Nefrológico. Fresenius Medical Care. Barcelona. España. b Unidad de Hipertensión Arterial. Instituto Médico Tecnológico. Barcelona. España. c Servicio de Nefrología. Hospital de Mollet. Mollet. Barcelona. España. d Instituto Nefrológico. Fresenius Medical Care. Tarragona. España

Como consecuencia del envejecimiento de la población las alteraciones de la función cognitiva y las demencias están aumentando. El 90% corresponden a la enfermedad de Alzheimer y a las demencias vasculares. Para la primera, constituyen factores de riesgo la edad, los antecedentes familiares de demencia y el alelo E4 del gen de la apolipoproteína E. Para la demencia vascular lo son la edad, el género masculino, la hipertensión arterial, la enfermedad coronaria, la diabetes, la aterosclerosis generalizada, el tabaquismo, una concentración elevada de lípidos e historia previa de ictus. El diagnóstico de demencia y deterioro cognitivo está basado en criterios clínicos y pruebas que adolecen de una precisión adecuada, en este sentido las modernas técnicas de neuroimagen (tomografía axial computarizada y resonancia magnética) están aportando valiosísima información al relacionar los infartos lacunares y las lesiones de la sustancia blanca no sólo a la hipertensión arterial y otros factores de riesgo cardiovascular, sino también a la aparición de demencia. En base a la información actualmente disponible se ha postulado que una presión arterial sistólica inicial elevada conduciría a múltiples infartos lacunares y a lesiones de la sustancia blanca cerebral que conducirían a un deterioro cognitivo progresivo y a una posterior reducción de la presión arterial. Aunque los beneficios del control de la presión arterial sobre la longevidad están firmemente establecidos, los costes que pueda tener sobre la función cognitiva no están determinados. Los estudios observacionales en general han demostrado una mejoría de la función cognitiva al tratar la hipertensión arterial. En cuanto al tratamiento farmacológico, los resultados se han de interpretar con precaución. En general, los diuréticos y betabloqueantes no empeoran o mejoran la función cognitiva. Los antagonistas de la angiotensina II, los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina y los calcioantagonistas tienen una influencia positiva sobre la función cognitiva. Los grandes ensayos clínicos (grado de evidencia A), con unas muestras poblaciones y un tiempo de duración más apropiados, han mostrado una reducción de la demencia con calcioantagonsitas dihidropiridínicos (nitrendipino) y con la combinación inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina y diurético (perindopril más indapamida).

Cognitive function and dementia in high blood pressure As a consequence of aging of the population, cognitive function disorders and dementias are increasing. A total of 90 % correspond to Alzheimer’s disease and vascular dementias. For the former, the risk factors are age, family background of dementia and E4 allele of the apolipoprotein E gene. For the vascular dementia one, they are age, male gender, HBP, coronary disease, diabetes, generalized atherosclerosis, smoking, elevated lipid concentration and previous history of stroke. Diagnosis of dementia and cognitive deterioration is based on clinical criteria and tests that lack adequate accuracy. In this sense, modern neuroimaging techniques (CT scan and MRI) are supplying very valuable information, as it relates lacunar infarction and white substance lesions not only to HBP and other cardiovascular risk factors but also to the appearance of dementia. Based on the presently available information, it has been hypothesized that an initially elevated systolic BP would lead to multiple lacunar infarctions and to lesions of the brain white substance that would lead to progressive cognitive deterioration and to a later reduction of BP. Although the benefits of controlling BP on longevity are firmly established, the costs that it may have on cognitive function have not been determined. Observational studies in general have demonstrated improvement of cognitive function when HPB is treated. Regarding drug treatment, the results must be interpreted with care. In general, diuretics and beta blockers do not worsen or improve cognitive function. The antagonists of angiotensin II, ACE inhibitors and calcium antagonist have a positive affect on cognitive function. The large clinical trials (evidence A grade), with more appropriate population samples and duration time have shown a reduction of dementia with dihydropyridine calcium antagonists (nitrendipine) and with the ACE inhibitor and diuretic combination (perindopril plus indapamide). Key words: high blood pressure, cognitive function, dementia.

Palabras clave: hipertensión arterial, función cognitiva, demencia.

Correspondencia: J. Mora Maciá. Unidad de Hipertensión Arterial. Instituto Médico Tecnológico. Passeig d’Amunt, 14. 08024 Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido: 11 de febrero de 2005. Aceptado: 2 de marzo de 2005.

156

Introducción La demencia hace referencia a una disfunción crónica o progresiva de las funciones corticales y subcorticales que suele venir precedida de una alteración de la función cognitiva. Con el envejecimiento de la población tanto la hiperHipertensión. 2005;22(4):156-72

00

156-72.qxd

12/5/05

10:08

Página 2

MORA MACIÁ J, ET AL. FUNCIÓN COGNITIVA Y DEMENCIA EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL

tensión arterial (HTA) como la demencia se están incrementado. Además, la HTA, conjuntamente con otros factores de riesgo cardiovascular clásicos y emergentes, constituyen a su vez un factor de riesgo para la aparición de disfunción cognitiva y demencia, tanto de tipo vascular como la debida a enfermedad de Alzheimer. En la presente revisión repasaremos su prevalencia actual, así como los factores de riesgo para su aparición, matizando las diferencias y similitudes entre las demencias más frecuentes y que constituyen el 90 %-95 % de las mismas, esto es, la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular. Después de mencionar brevemente los métodos clínicos para evaluar la función cognitiva y la demencia nos centraremos en la relación existente entre HTA y demencia, comentando en un apartado diferenciado las relaciones estructurales que se encuentran en los exámenes de neuroimagen. Finalmente, se revisa la acción del tratamiento antihipertensivo farmacológico sobre la función cognitiva y la aparición o retraso de demencia, destacando los estudios observacionales, por una parte, y los ensayos clínicos controlados, por otra.

Demencia y alteración cognitiva en la población. Definición y epidemiología La alteración de la función cognitiva y la demencia constituyen un problema de salud pública de enorme trascendencia como consecuencia en parte del envejecimiento de la población. Conviene, pues, definir bien estos conceptos. Por función cognitiva se entiende la capacidad de realizar funciones intelectuales como pensar, recordar, percibir, comunicar, orientarse, calcular y resolver problemas, de forma que se pueda desarrollar el normal desempeño social de individuo. Los cambios cognitivos suelen acompañarse de alteraciones en el humor, en la personalidad y en el carácter. Por demencia se entiende un deterioro cognitivo adquirido que describe una disfunción crónica o progresiva de las funciones corticales y subcorticales que determina una disminución de la capacidad intelectual del individuo, suficiente como para interferir en el desempeño social y funcional de éste, y en su calidad de vida1. Normalmente suele diferenciarse entre la demencia primaria debida a la enfermedad de Alzheimer, que es una enfermedad neurodegenerativa, y la demencia secundaria de origen vascular, generalmente debida a múltiples infartos cerebrales. En el apartado siguiente se desarrollan las diferencias y similitudes entre demencia de origen vascular y la originada por la enfermedad de Alzheimer, que son las más habituales. Otras demencias más excepcionales son la asociada a la 00

enfermedad de Parkinson; las de origen infeccioso, como la asociada a la enfermedad de JacobCreutzfeldt, causada por priones; el hidrocéfalo normotensivo, y las originadas por déficit de vitamina B12 u hormona tiroidea. Aquí nos centraremos básicamente en la demencia vascular y en la enfermedad de Alzheimer. No obstante, conviene adelantar que una definición clara de la demencia vascular es difícil de establecer a pesar de los esfuerzos que se han hecho para ello2. Esto explica las diferencias encontradas en la estimación de la prevalencia de la demencia de origen vascular, que puede oscilar entre el 3 % y el 50 % de todas las demencias3. Diferentes metaanálisis de estudios realizados en países desarrollados han establecido que la prevalencia de demencia global se sitúa alrededor del 1,5 % en los sujetos de 65 años, doblándose cada 4 años hasta situarse en el 30 % a los 80 años de edad4, 5. La incidencia global aumenta un 1 % cada año y es menor en varones y en gente de origen africano o asiático. En Europa la prevalencia de demencia es del 6,4 % para toda las causas de demencia, del 4,4 % para demencia por enfermedad de Alzheimer y del 1,6 % para demencia vascular6. En España la prevalencia oscila entre el 5,5 % en los centros especializados6 y el 12 % en el ámbito de la Atención Primaria7. Los sujetos que han sido diagnosticados de demencia tienen acortada su expectativa vital, siendo la supervivencia media desde el diagnóstico en 8 años8. También es interesante resaltar que en los sujetos que tienen un deterioro cognitivo leve, el 60 % van a evolucionar a enfermedad de Alzheimer y el 33 % a demencia vascular, contribuyendo a este desarrollo la presencia de factores de riesgo vascular9. En general, la supervivencia es mayor para los pacientes con Alzheimer que para los que presentan demencia vascular, y es mayor en las mujeres respecto a los hombres10. La proporción de pacientes que alcanza los 80 años se está incrementado en los países industrializados, y lo continuará haciendo en los próximos años, por lo que las alteraciones de la función cognitiva y la demencia en la población constituyen uno de los problemas clínicos, sociales y económicos más acuciantes de la población anciana por su enorme magnitud y trascendencia11.

Demencia vascular y enfermedad de Alzheimer Ictus es un término genérico para clasificar un síndrome en el que se incluyen infarto cerebral, hemorragia cerebral y hemorragia subaracnoidea. Al no existir una clasificación estandarizada de ictus, la investigación en este campo ha sido algo confusa12. También está claro que los accidentes isquémicos transitorios constituyen

Hipertensión. 2005;22(4):156-72

157

156-72.qxd

12/5/05

10:08

Página 3

MORA MACIÁ J, ET AL. FUNCIÓN COGNITIVA Y DEMENCIA EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL

una evidencia inequívoca de enfermedad cerebrovascular y un riesgo evidente de futuros eventos cerebrovasculares13, 14. Diversos estudios hospitalarios y poblacionales han establecido que la demencia es más frecuente en los pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular15-19. Unos tres meses después del ictus entre un 20 % y un 30 % de los pacientes van a desarrollar una demencia15, 19, 20. Se ha calculado que un accidente cerebrovascular incrementa el riesgo de demencia entre 5 y 9 veces15, 21, 22. Existe, pues, una relación entre ictus y demencia. Además, también se ha encontrado una relación en los pacientes que sufren un primer episodio de accidente isquémico transitorio y una atrofia cerebral global23, que puede estar asociado a lesiones de la sustancia blanca cerebral y a la presión arterial diastólica (PAD). Las enfermedades cerebrovasculares o ictus que cursan con infartos abocan a una reducción del volumen cerebral, a una desconexión entre lóbulos y a una ruptura de circuitos corticosubcorticales que afectan de modo importante a las funciones cerebrales. Todo ello es lógico, pues, que origine demencias de diverso tipo que se engloban dentro de lo que se ha dado en llamar demencia vascular. La clasificación tradicional de las demencias vasculares puede verse en la tabla 1. La demencia vascular está recobrando de nuevo el protagonismo que perdió cuando se la denominaba “demencia senil por aterosclerosis” en favor de la enfermedad de Alzheimer. El envejecimiento de la población hace que cada vez se asocie más la patología de Alzheimer con la isquemia-infarto cerebral, constituyendo lo que se ha dado en llamar demencias mixtas. Las fronteras que delimitan la enfermedad de Alzheimer, la demencia vascular y las demencias mixtas no están bien establecidas, lo que explica las discrepancias entre las diferentes prevalencias anteriormente comentadas. De hecho, el concepto de demencia vascular no está bien estaTABLA 1 Clasificación de la demencia vascular Demencia multiinfarto Demencia por infarto estratégico Patología de vaso pequeño Demencia subcortocal senil Lagunas múltiples Enfermedad de Binswanger Angiopatía amiloide Hipoperfusión Isquemia global Isquemia fronteriza Infarto incompleto Demencia hemorrágica Modificada de Martínez-Lage JM25.

158

blecido y abarca entidades diferenciadas según cuadros clínicos, o pruebas neuropsicológicas o, más recientemente, hallazgos de neuroimagen24 (ver más adelante). La entidad clásica de demencia vascular es la llamada demencia multiinfarto, que suele ser de inicio agudo tras un ictus y evoluciona de forma escalonada. En la mayoría de los casos se debe a la acumulación de infartos corticales o corticosubcorticales por oclusión de arteria grande. Otras demencias vasculares siguen un patrón clínico más parecido a las demencias degenerativas, planteando problemas de diagnóstico diferencial, suelen ser causadas por patología de pequeño vaso en la que se acumulan infartos lacunares que cursan asintomáticamente o con alteraciones de la sustancia blanca (ver más adelante). Finalmente están las demencias vasculares de mecanismo hemodinámico o hipóxico, que suelen tener un curso clínico similar a la enfermedad de Alzheimer25. La patología vascular suele modificar y agravar a esta última26, siendo frecuente la asociación entre ambas27. En muchas ocasiones existen infartos asintomáticos que se ponen de manifiesto en el proceso diagnóstico de una enfermedad de Alzheimer. Otras veces es un evento vascular agudo el que desencadena una demencia en un paciente que ya tenía un deterioro cognitivo, dando lugar a lo que se llama demencia posictus28. Los estudios que evalúan el tipo de demencia indican que alrededor del 60 % de las demencias posictus son de origen vascular19, 29, lo que supone que las demencias restantes que aparecen después del ictus son de tipo Alzheimer, hecho confirmado en el estudio observacional de Minnesota, en el que hasta el 50 % de las demencias aparecidas un año después del accidente cerebrovascular son de tipo Alzheimer17. Los criterios diagnósticos utilizados para la demencia y sus distintos tipos están fuera del alcance de esta revisión. Sólo mencionar que los más utilizados son los propuestos por el Manual diagnóstico y estadístico de la Asociación Americana de Psquiatría (Diagnostic and Statistical Manual, DSM-IV)30, la clasificación internacional de Enfermedades de la Organización Mundial de la Salud (CIE-10)31, y más específicamente para la demencia vascular los criterios del National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Association Internationale pour la Recherche el l’Ensignement en Neurosciences (NINDS-AIREN)32 y los de la Alzheimer’s Disease Diagnostic and Therapeutic Centres (ADDTC)33. De una manera muy resumida se puede decir que lo que pretenden estos criterios es seguir unas pautas generales según las cuales puede establecerse el diagnóstico de demencia vascular probable cuando hay demencia, patología vascular cerebral y se puede demostrar una relación causa-efecto. Lamentablemente

Hipertensión. 2005;22(4):156-72

00

156-72.qxd

12/5/05

10:08

Página 4

MORA MACIÁ J, ET AL. FUNCIÓN COGNITIVA Y DEMENCIA EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL

estos criterios no detectan a los mismos pacientes, pues cuando se han aplicado todos ellos a una misma serie de pacientes la prevalencia de demencia vascular varía enormemente entre unos y otros34, 35. Una escala también muy utilizada para diferenciar entre demencia vascular y enfermedad de Alzheimer, y que no fue diseñada para tal fin, es la escala de Hachinski36, en la que una puntuación igual o inferior a 4 corresponde a un Alzheimer y una puntuación igual o superior a 7 corresponde a una demencia vascular. Esta escala fracasa totalmente en las demencias mixtas. Se podría concluir diciendo que los criterios NINDS-AIREN han sido útiles para establecer un lenguaje común y facilitar un diagnóstico en la práctica clínica y en los ensayos clínicos. Su utilidad, sin embargo, está limitada por su baja sensibilidad. Probablemente la aplicación de estos criterios permite reconocer las demencias vasculares cortical (multiinfarto) y subcortical (de predominio lacunar) si los infartos se han expresado clínicamente. No serían tan eficaces para distinguir entre demencia vascular y demencia mixta y para la demencia subcortical asociada a patología de pequeño vaso25. El concepto de demencia vascular subcortical, que incluye las entidades “estado lacunar” o “enfermedad de Binswanger”, se relaciona con pequeños vasos intracerebrales y con estados de hipoperfusión y la etiología más frecuente es la HTA37. No obstante, se ha de diferenciar de la microangiopatía diabética, la angiopatía amiloide, las angiopatías hereditarias (CADASIL) y estados de hipercoagulabilidad o hipóxicos isquémicos. La demencia vascular subcortical es la forma más frecuente de demencia vascular y en ocasiones puede ser difícil de diferenciar del Alzheimer. Probablemente, las lesiones identificadas en neuroimagen, que todavía se han de validar38, 39, conjuntamente con criterios clínicos y pruebas psicotécnicas, además de marcadores genéticos y biológicos, contribuirán a diferenciar mejor a las demencias de origen vascular, de las neurodegenerativas.

Factores de riesgo para el desarrollo de demencia Aunque se han evaluado muchos factores de riesgo para la demencia, los que se han confirmado para la demencia de Alzheimer son la edad, los antecedentes familiares de demencia y el alelo E4 del gen de la apolipoproteína E5, 40, 41. Otros factores de riesgo que también se han asociado a la enfermedad de Alzheimer son la enfermedad coronaria, la fibrilación auricular, la diabetes y las lesiones de la sustancia blanca cerebral42, 43. Para la fibrilación auricular los resultados son controvertidos, pues al ajustar en el 00

modelo multivariante otros factores, como el consumo de alcohol y la evolución de la PA sistólica (PAS), no aparece ninguna relación44. La presencia del alelo E4 del gen de la apolipoproteína E aumenta el riesgo de demencia en aquellos sujetos con deterioro cognitivo, pero sin demencia45. También se ha identificado como un posible factor de riesgo genético para la enfermedad de Alzheimer a un polimorfismo del gen GSTO1 (Glutation-S transferasa omega 1), que protege contra el estrés oxidativo46. Los factores de riesgo identificados para la demencia vascular son la edad47, el género masculino, la HTA (ver apartado siguiente), la enfermedad coronaria47, 48, la diabetes49-51, la aterosclerosis generalizada, el tabaquismo49, una concentración elevada de lípidos e historia previa de ictus51. Otros factores son el consumo de alcohol, un factor conocido de protección vascular, que se ha asociado con una reducción del riesgo de disfunción cognitiva52 y de demencia53. Un hematocrito elevado54, la fibrilación auricular55 y un nivel educacional bajo56 también se han asociado a demencia vascular. Recientemente se ha observado que la pérdida de peso puede constituir otro factor de riesgo, que se manifiesta antes de que aparezcan los síntomas de le enfermedad57. Por el contrario, los niveles elevados de homocisteína se asocian a un mayor riesgo de deterioro cognitivo58. En la actualidad parece claro que la presencia de varios factores de riesgo simultáneamente aumenta el riesgo de demencia más allá de lo que lo hacen cada uno por separado y que en algunos casos algunos factores de riesgo sólo pueden ser activados en presencia de otros1. En el estudio Cardiovascular Health Study-Cognition Study se analizan los factores predictores de demencia en una población de 3.608 participantes mayores de 65 años a los que se practicó una resonancia magnética. Unos 4-8 años después del estudio basal los sujetos fueron evaluados para demencia59. Se observó que los predictores más importantes fueron la HTA y las alteraciones en la resonancia, tanto para la demencia vascular como para el Alzheimer, aunque en menor medida para esta última (tabla 2). Cuando se asoció la enfermedad de Alzheimer a la demencia vascular, los predictores (HTA y alteraciones estructurales en la resonancia) fueron más prevalentes, sugiriendo una activación conjunta. Un hecho destacable es que la presencia de varios factores de riesgo cardiovascular en la edad media de la vida se asocia con la aparición de demencia en décadas posteriores, como se desprende de un análisis retrospectivo en el que se estudian a algo más de 8.000 sujetos 20 o más años después de ser evaluados. La presencia de un factor de riesgo incrementa la aparición de demencia en 1,27, y 4 factores de riesgo en

Hipertensión. 2005;22(4):156-72

159

156-72.qxd

12/5/05

10:08

Página 5

MORA MACIÁ J, ET AL. FUNCIÓN COGNITIVA Y DEMENCIA EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL

TABLA 2 Factores de riesgo para desarrollo demencia a medio plazo (4-8 años) EA

Número HTA Enfermedades coronarias Diabetes RM Infartos LSB

DV

EA + DV

EP

328 49 %

52 58 %

76 65 %

6 33 %

25 % 10 %

25 % 21 %

28 % 11 %

17 % 0%

35 % 50 %

50 % 62 %

61 % 65 %

17 % 33 %

EA: enfermedad de Alzheimer; DV: demencia vascular; EP: enfermedad de Parkinson; RM: resonancia magnética; LSB: lesiones de la sustancia blanca. Modificada de Kuller LH59.

2,37 veces60. En la actualidad se piensa que las demencias son el resultado final de una interacción compleja entre riesgos genéticos, cambios biológicos asociados o no a diferentes patologías (incluyendo anomalías que pueden haber acontecido en la juventud), traumas del entorno, cambios hormonales y efectos de la medicación a largo plazo1.

Métodos para evaluar la función cognitiva y la demencia Para valorar correctamente la función cognitiva de una persona suelen considerarse diferentes fuentes de información. Una primera aproximación consiste en entrevistar al paciente o a sus familiares para obtener datos concretos y una historia de la evolución de los síntomas. Sin embargo, los criterios más utilizados para el diagnóstico de demencia suelen estar constituidos por una batería de cuestionarios, los más importantes de los cuales pueden verse en la tabla 3. Según los criterios utilizados sean unos u otros, la prevalencia de demencia varía de forma considerable61, lo que sugiere que el instrumento diagnóstico no es bastante preciso. En la prácti-

ca clínica habitual, y en ámbitos más generales como los de la asistencia primaria o los servicios de medicina interna, suele practicarse algún cuestionario breve y estándar que se pueda llenar fácilmente, que sea de interpretación sencilla y que haya demostrado su validación científica. En este sentido, el más ampliamente utilizado, tanto en España como fuera de España, es el miniexamen cognitivo o MMSE (Mini Mental State Examination), bastante útil como cribado de desórdenes cognitivos y de demencia. El MMSE es una prueba validada en la práctica clínica62. Para el MMSE se le formulan al sujeto una serie de preguntas básicas, en las que se explora la orientación, la fijación, la concentración-cálculo, el lenguaje-construcción y la memoria. Las respuestas se puntúan si son contestadas correctamente. La puntuación máxima es 35, y por debajo del punto de corte 24 se considera que existe un deterioro cognitivo importante en sujetos ancianos (mayores de 60 años). Del MMSE existen múltiples versiones en español y recientemente ha sido revalidada la traducción original de Folstein con buenos resultados63. No obstante, es un test no exento de críticas, puesto que su utilidad diagnóstica se empobrece cuando se emplea en ámbitos de escasa prevalencia o en la población general64. Además es un test sesgado culturalmente, de forma que es poco sensible en sujetos muy educados, y poco específico en sujetos con un bajo nivel educativo, e inapropiado en analfabetos65. Otro test muy utilizado en España es el SPMSQ (short portable mental status questionnaire), del que existen también múltiples versiones y puntuaciones. Sin embargo, no ha sido evaluado hasta hace poco tiempo66. Otros tests utilizados son el examen mental abreviado de Hodkinson, con importantes limitaciones metodológicas67; los tests de fluidez verbal, de escasa fiabilidad; el test del reloj, muy utilizado como screening de demencia y que tampoco puede utilizarse en sujetos con escaso nivel educativo68, y el test de los 7 minutos, que es una minibatería de prue-

TABLA 3 Diferentes criterios diagnósticos de demencia. Prevalencia según los mismos TIPO

DSM-III DSM-III-R DSM-IV ICD-9 ICD-10 CAMDEX Canadiense

PREVALENCIA

Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, versión 3 Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, versión 3 revisada Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, versión 4 Clasificación de enfermedades mentales, versión 9 Clasificación de enfermedades mentales, versión 10 Examen Cambridge para los trastornos mentales del anciano Criterios canadienses

29,1 17 14 5 3,1 4,9 20,9

DSM: Diagnostic and Statistical Manual; ICD: International Clasification of Mental and Behaviour Disorders; CAMDEX: Cambridge Mental Disorders of the Elderly Examination. Modificada de Erkinjuntti T, et al61.

160

Hipertensión. 2005;22(4):156-72

00

156-72.qxd

12/5/05

10:08

Página 6

MORA MACIÁ J, ET AL. FUNCIÓN COGNITIVA Y DEMENCIA EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL

bas recogidas de otros tests69. No obstante, el procedimiento que sigue constituyendo hoy por hoy el patrón de oro para el diagnóstico de demencia, es el propuesto por la American Psychiatric Association, en sus versiones 3 y 4 (DSM-III), puesto que evalúa algo más que las funciones superiores30. El estudio de función cognitiva supuestamente alterada y demencia se completa con datos de laboratorio, que incluye hemograma, electrólitos, calcio, vitamina B12 y hormonas tiroideas, que apenas si aportan alguna información en el 1 % de las demencias, y con pruebas de neuroimagen (ver más adelante). El estudio genético de momento sigue discutiéndose su utilidad y los marcadores biológicos son la βA42 (amiloide beta de 42 aminoácidos) y la p97 (melanotransferrina).

Hipertensión arterial y demencia Diversos estudios han sugerido una relación entre HTA y deterioro cognitivo41 o demencia70. No obstante, como sucede tantas veces en epidemiología, los resultados se han de matizar debido a diferencias metodológicas entre los diferentes estudios publicados. Así, las poblaciones en ocasiones no son comparables (en cuanto a edad, nivel educacional, duración de la HTA, otros factores de riesgo asociados, etc.), las pruebas neuropsicológicas utilizadas no son las mismas, y ya se ha comentado anteriormente las diferencias en la prevalencia de demencia según los criterios utilizados y, finalmente, ciertas discrepancias apreciadas entre estudios transversales y longitudinales. En estudios transversales se han encontrado resultados discrepantes71. En algunos estudios no se ha encontrado relación entre deterioro cognitivo y PA72-76, en otros una relación negativa77, 78 y, finalmente, en otros una relación positiva71, 79-82 (tabla 4). Así, en sujetos muy ancianos se ha descrito una relación entre una PA baja y alteración de la función cognitiva83-85 o demencia86. Recientemente se ha observado al comparar sujetos normotensos con hipertensos con la PA controlada, con hipertensos no tratados y con hipertensos tratados no controlados, que los normotensos son los que presentan un mayor deterioro cognitivo y que los hipertensos no controlados los que presentan los mejores índices de función cognitiva78. Los estudios longitudinales son más apropiados para establecer la relación entre PA y deterioro cognitivo. Los más importantes están reflejados en la tabla 5. En el estudio de la población de Framingham, en donde se analizó la función cognitiva en intervalos de 12-14 años, tanto la PAS como la PAD se correlacionaron negativamente con la función cognitiva87, 88, esto es, 00

TABLA 4 Estudios transversales que relacionan alteración cognitiva o demencia con presión arterial AUTOR

AÑO

RESULTADOS

Wallace Farmer Sherr Desmond Kuusisto Starr Gale Guo Kilander Van Boxtel Seux Paran

1985 1987 1991 1993 1993 1993 1996 1997 1997 1997 1998 2003

No relación con PAD No relación No relación No relación Relación positiva Relación positiva Relación positiva PAD Relación negativa Relación positiva MAPA No relación Relación positiva PAS Relación negativa

PA: presión arterial; PAD: presión arterial diastólica; MAPA: monitorización ambulatoria de la presión arterial; PAS: presión arterial sistólica. Relación positiva significa que a mayor presión arterial peor función cognitiva y relación negativa lo contrario. Referencias en el texto.

a mayor PA peor función cognitiva. El estudio asiático de Honolulu demostró una correlación significativa entre la PAS en la edad media de la vida y el riesgo de alteración cognitiva 25 años después84. En el estudio de la población de Uppsala, la función cognitiva a los 70 años de edad se correlacionó negativamente con la PA a los 50 años, es decir, en cuanto la PAD era más baja, mejor era la función cognitiva82. En el estudio longitudinal de Skoog42 los pacientes que desarrollaron demencia vascular o Alzheimer entre los 79 y 85 años tenían unas cifras de PA media más elevada que aquellos que no desarrollaron demencia unos 10-15 años antes de que ésta apareciera. Sin embargo, durante el seguimiento, si bien la PA descendió en todos los pacientes, este descenso fue más acusado en los pacientes que desarrollaron demencia. En el estudio de la población de Kungsholmen los resultados indican que una PA baja puede ser un predictor precoz del desarrollo posterior de demencia77, 89. El estudio de Posner90 analiza la posibilidad de desarrollar demencia en hipertensos mayores de 65 años, no observándose relación con la aparición de enfermedad de Alzheimer, pero sí con la aparición de demencia vascular en aquellos hipertensos con otros factores de riesgo o enfermedad clínica asociada. El riesgo de demencia vascular aumentaba tres veces en los hipertensos con cardiopatía asociada y 6 veces en los hipertensos diabéticos. En aquellos hipertensos en los que no se asociaba diabetes, ictus o cardiopatía la incidencia de enfermedad de Alzheimer o demencia vascular no difería de la población de la misma edad normotensa. Kivipelto et al91 analizan la PA y los niveles de colesterol y observan, después de un seguimiento medio de 21 años, una relación entre la PAS y

Hipertensión. 2005;22(4):156-72

161

156-72.qxd

12/5/05

10:08

Página 7

MORA MACIÁ J, ET AL. FUNCIÓN COGNITIVA Y DEMENCIA EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL

TABLA 5 Estudios longitudinales que relacionan demencia con presión arterial o hipertensión arterial AUTOR

Elias Launer Kilander Skoog Guo Kivipelto Morris Posner Qiu

AÑO

1993 1995 1998 1996 1999 2001 2001 2002 2003

ESTUDIO

Framingham Honolulu Uppsala Estudio longitudinal Kungsholmen Estudio longitudinal Estudio longitudinal Estudio longitudinal Estudio longitudinal

RESULTADOS

Relación positiva PAS y PAD Relación positiva PAS* Relación negativa PAD* Relación positiva PA* Relación negativa Relación positiva PAS con EA* No relación con PP No relación. Relación positiva con otros fr Relación positiva PP*

PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica; PP: presión de pulso; EA: enfermedad de Alzheimer; fr: factores de riesgo cardiovascular. Relación positiva significa que a mayor presión arterial peor función cognitiva, y relación negativa lo contrario. * La relación con la aparición o no de demencia se observa años después del estudio basal. Referencias en el texto.

la aparición de enfermedad de Alzheimer, así como con los niveles de colesterol. Cuando ambos factores de riesgo estaban presentes, una PAS ≥ 160 mmHg y un colesterol ≥ 6,5 mmol/l, la correlación era más estrecha. La relación con la presión de pulso, que es un marcador de endurecimiento arterial y de desarrollo de aterosclerosis92, ha sido menos estudiada. Morris et al93 no encuentran una relación entre niveles elevados de presión de pulso y la aparición posterior de enfermedad de Alzheimer. En cambio, Qiu et al94 sí encuentran una relación entre presión de pulso elevada en sujetos mayores de 75 años y la aparición de demencia y enfermedad de Alzheimer después de un seguimiento medio de 4,7 años. Los mecanismos por los que la HTA puede conducir a un deterioro cognitivo progresivo no están del todo dilucidados, pero pueden incluir enfermedad oclusiva de las pequeñas arterias penetrantes cerebrales, atrofia cerebral progresiva y aterosclerosis de vasos grandes, que conduce a un tromboembolismo arterioarterial subclínico y a una hipoperfusión focal95. Menos establecido está el papel que pueda jugar la microangiopatía en causar el deterioro cognitivo, pero las lesiones de la sustancia blanca y los infartos cerebrales, que son marcadores neurorradiológicos de microangiopatía hipertensiva, se presentan con mayor frecuencia en sujetos con demencia (ver apartado siguiente).

Demencia y alteraciones estructurales cerebrales La neuroimagen se está convirtiendo en una potente herramienta, tanto en investigación como en clínica, para detectar biomarcadores de demencia. Las técnicas más utilizadas son la tomografía axial computarizada (TAC) y la resonancia magnética (RM). Técnicas más complejas 162

y que están aportando información no sólo estructural, sino también fisiopatológica, como el SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) y el PET (Positron Emission Tomography), están fuera del alcance de esta revisión. Aquí nos vamos a centrar en las lesiones de la sustancia blanca cerebral y en los infartos lacunares. Las alteraciones de pequeños vasos cerebrales que producen demencia vascular subcortical se manifiestan en las pruebas de neuroimagen estructural (TAC o RM) en forma de infartos lacunares o de lesiones de la sustancia blanca cerebral (leucoaraiosis). Los infartos lacunares son lesiones de pequeño tamaño y de localización subcortical en ganglios basales, tálamo, cápsula interna y sustancia blanca hemisférica. Las lesiones de la sustancia blanca cerebral se observan en la TAC como una hipodensidad de localización periventricular sobre las astas frontales, occipitales o en los centros semiovales25 y en la RM como imágenes hiperintensas en las secuencias T2 y FLAIR. Las lesiones de la materia blanca cerebral se describen con frecuencia en la RM de la población anciana no demente96-98. Estas lesiones se observan tanto en sujetos normotensos como hipertensos y se han implicado a varios factores en su patogénesis. Un posible candidato patogénico es la angiopatía amiloidea cerebral familiar, que debilita las arterias pequeñas y medianas por el depósito de las sustancias amiloidea en sus paredes99. También se han observado lesiones de la sustancia blanca cerebral en sujetos no hipertensos con arteriopatía dominante autosómica cerebral con infartos subcorticales y leucoencefalopatía cerebrales100. Sin embargo, estudios transversales han sugerido que las lesiones de la sustancia blanca cerebral pueden desempeñar un papel importante en la alteración de la función cognitiva y en la demencia42, 96, 101. Además de los factores comentados anteriormente, se piensa que la HTA y otros factores de riesgo car-

Hipertensión. 2005;22(4):156-72

00

156-72.qxd

12/5/05

10:08

Página 8

MORA MACIÁ J, ET AL. FUNCIÓN COGNITIVA Y DEMENCIA EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL

diovascular pueden estar involucrados en la patogénesis de las lesiones de la sustancia blanca cerebral96-98, 102, 103. Los hipertensos no tratados sin evidencia de enfermedad cardiovascular, pero con lesiones de la sustancia blanca, presentan unos valores de PA ambulatoria y casual mayores que los hipertensos sin este tipo de lesiones104. Los hipertensos no dipper (con HTA nocturna) presentan más lesiones de la sustancia blanca cerebral105, 106. La relación de la HTA con las lesiones de la sustancia blanca periventriculares y subcorticales depende también de la duración de la HTA, de forma que aquellos hipertensos con más de 20 años de evolución van a tener mayor riesgo en presentar este tipo de lesiones102. Estas lesiones de la sustancia blanca se han relacionado también con la hipertrofia ventricular izquierda concéntrica y con el genotipo DD del gen de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) en hipertensos de mediana edad107. También en estudios longitudinales se ha evidenciado que el tratamiento antihipertensivo puede reducir el riesgo de lesiones de la sustancia blanca cerebral97, 102. En suma, las lesiones de la sustancia blanca cerebral son parte del proceso de envejecimiento, y la presencia de factores de riesgo vascular concomitante aumenta el desarrollo de las mismas, incrementan el riesgo de recurrencia en las personas con historia de ictus isquémico y son un factor predictor de muerte vascular en las personas de edad avanzada108. No obstante, en la actualidad todavía existen pocos datos sobre la presencia de lesiones precoces en el cerebro, así como sus factores etiopatogénicos109. Los infartos lacunares son causados por la obstrucción de pequeñas arterias, generando pequeños y profundos infartos110, y son la causa del 20 % del total de los infartos cerebrales en los países occidentales111. Los infartos lacunares también suelen asociarse a lesiones de la sustancia blanca. La HTA suele constituir la causa más común de los infartos lacunares, aunque sigue siendo un tema controvertido112. Un porcentaje de las demencias vasculares originadas por enfermedad de vaso pequeño parece ser que se asocian a los infartos lacunares sintomáticos113. Diversos estudios han analizado la relación entre la PA ambulatoria (de 24 horas) y los infartos lacunares. La mayoría de estos estudios han demostrado que el status no dipper se correlaciona con la presencia y la extensión de infartos lacunares o lesiones de la sustancia blanca cerebral114-117. Por el contrario, otros estudios sugieren que una caída nocturna de la PA excesiva (extremadamente dippers) se asociaría con los infartos lacunares y las lesiones de la materia blanca106, 118, 119. En un estudio prospectivo se ha descrito que el desarrollo de infartos lacunares sintomáticos o asintomáticos 00

y de lesiones de la sustancia blanca cerebral se asocian con una atenuación de la caída fisiológica nocturna de PA en pacientes con una historia previa de infartos lacunares114, 120. También se ha observado que pacientes con infartos lacunares y lesiones de la sustancia blanca que deterioran la función cognitiva muestran una disminución progresiva de la PA ambulatoria (media de las 24 horas) en el curso y desarrollo de la enfermedad121. Cuando se analizan diferentes predictores de riesgo para el desarrollo de eventos cardiovasculares y de demencia en una misma población se observa que estos predictores difieren. Así, para la aparición de eventos vasculares constituyen predictores independientes la diabates mellitus, los infartos lacunares múltiples y la PAS ambulatoria elevada (media de 24 horas). En cambio para el desarrollo de demencia los factores predictores independientes fueron el status no dipper, el grado mayor de infartos lacunares múltiples y las lesiones de la sustancia blanca cerebral confluentes122. La relación de la diabetes con lesiones específicas cerebrales en los estudios de neuroimagen ha dado resultados contradictorios. En algunos estudios se ha encontrado que la diabetes es un factor de riesgo para enfermedad de pequeño vaso generadora de lesión cerebral123, 124, en otros se ha asociado a atrofia cerebral125, 126 y en otros, finalmente, las lesiones son independientes de la diabetes127, 128. Recientemente se ha evaluado en el Cardiovascular Determinants of Dementia en 1.250 sujetos diabéticos de 65-75 años la asociación con lesiones en la RM que fueron evaluadas en un único centro, observándose una relación con la atrofia cerebral cortical en diabéticos hipertensos, pero sin encontrarse una relación con la atrofia cerebral subcortical o con las lesiones focales cerebrales129. También puede contribuir a las lesiones de la sustancia blanca cerebral la variabilidad de la PAS, pues se ha descrito que estas oscilaciones en la edad media de la vida incrementan el riesgo del desarrollo posterior de estas lesiones en dos veces, así como la aparición de atrofia ventricular130. La presencia de infartos cerebrales, aunque sean silentes, va a asociarse con mayor prevalencia de demencia. Así, en el estudio Rotterdam, 3.700 pacientes de 60-90 años libres de demencia e ictus y que presentan infartos cerebrales silentes en la RM, tienen una probabilidad de desarrollar demencia o alteración de la función cognitiva unos años después de dos veces131. En base a todos estos resultados se ha postulado que una PAS inicial elevada conduciría a múltiples infartos lacunares (silentes o no) y a lesiones de la sustancia blanca cerebral que se seguirían de un deterioro cognitivo progresivo que se daría conjuntamente con una reducción de la PA122.

Hipertensión. 2005;22(4):156-72

163

156-72.qxd

12/5/05

10:08

Página 9

MORA MACIÁ J, ET AL. FUNCIÓN COGNITIVA Y DEMENCIA EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL

Tratamiento de la hipertensión arterial y función cognitiva Se han publicado diversos estudios que exploran la acción del tratamiento antihipertensivo farmacológico sobre la función cognitiva en pacientes hipertensos con o sin demencia o alteraciones de la función cognitiva, con resultados dispares. Las discrepancias encontradas entre algunos de estos estudios, en cuanto al beneficio o no del tratamiento antihipertensivo sobre la función cognitiva global, habría que explicarla en los diseños de los diferentes estudios y en las distintas pruebas realizadas para evaluar la función cognitiva y para definir la demencia. Un aspecto que también se ha de considerar es que en la mayoría de estos estudios la exploración de la función cognitiva ha constituido una variable secundaria del mismo, por lo que el tamaño muestral no se ha adaptado para esta variable, que siempre se ha de calcular en función del objetivo primario del estudio. La función cognitiva y la aparición de demencia con el tratamiento antihipertensivo ha sido evaluada en bastantes estudios observacionales y en muchos ensayos clínicos que comparan la eficacia de un fármaco frente a placebo o frente a otro tratamiento activo. No obstante, la incidencia en la aparición de demencia o de deterioro cognitivo con el tratamiento antihipertensivo en grandes ensayos clínicos aleatorizados con fármacos antihipertensivos sobre el pronóstico de la morbimortalidad cardiovascular, en el que la evaluación de la función cognitiva ha constituido un objetivo secundario importante, se ha llevado a cabo en pocos estudios. Estos estudios han sido realizados frente a placebo o frente a tratamiento activo con otros fármacos antihipertensivos. Los más importantes hasta el momento son: el SHEP132, 133 (The Systolic Hipertensión in the Elderly Program), el MRC134 (Medical Research Council trial), el Syst-Eur135 (Systolic Hypertension in Europe), el PROGRESS136, 137 (The Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) y el SCOPE138, 139 (The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly); por su importancia los comentaremos separadamente más adelante. Estudios observacionales En el estudio sueco de Kungsholmen89 1.300 sujetos mayores de 75 años fueron seguidos un promedio de tres años. Al final del estudio, de los que estaban vivos y presentaban una PA elevada (> 160/95 mmHg), se comparó los que recibían tratamiento farmacológico (diuréticos) con respecto a los que no y se observó una reducción del riesgo de demencia en los tratados (riesgo relativo: 0,6 [0,3-1,2]). En el estudio Rotterdam140, un estudio observacional prospectivo 164

poblacional en que se incluyeron más de 7.000 sujetos ancianos libre de demencia, se ha evaluado la asociación entre tratamiento antihipertensivo y la incidencia de demencia aparecida posteriormente. Después de un seguimiento medio de 2,2 años, los sujetos que recibían tratamiento antihipertensivo al inicio, unos 2.000, tenían una incidencia de demencia menor (riesgo relativo 0,76 [0,52-1,12]). Esta incidencia menor fue todavía más pronunciada en aquéllos en los que la demencia era de tipo vascular (riesgo relativo: 0,30 [0,11-0,99]). Los resultados de este estudio no controlado obviamente se han de tomar con precaución, puesto que la información del tratamiento sólo se tenía al inicio del estudio y la duración del tratamiento se desconocía141. En un estudio finés142 en el que se reclutaron 1.389 sujetos de 59 a 74 años se incluyeron 167 hipertensos que fueron reexaminados 2 y 4 años después. Cuando se comparó los que recibían tratamiento farmacológico (inhibidores de la ECA [IECA], diuréticos, calcioantagonistas y betabloqueantes) frente a los que estaban sin tratar, el deterioro cognitivo fue muy superior en los no tratados respecto a los normotensos (riesgo relativo: 4,3 [2,3-8,0]) y se redujo en los hipertensos tratados (riesgo relativo: 1,3 [0,3-3,9]). En el estudio Canadiense143, un estudio poblacional prospectivo de 5 años de seguimiento en sujetos mayores de 65 años, se analiza la aparición de deterioro cognitivo en 205 pacientes que reciben tratamiento antihipertensivo. La proporción de sujetos que sufrieron deterioro cognitivo fue superior en los que tomaban calcioantagonistas que en aquellos que realizaban otros tratamientos (75% frente al 59%). El beneficio observado en algunos estudios sobre el deterioro cognitivo podría estar en relación con cambios estructurales. Así, el tratamiento de la HTA a largo plazo ha demostrado disminuir el riesgo de que aparezcan lesiones de la sustancia blanca cerebral, y se ha observado que los hipertensos tratados van a desarrollar más lesiones de la materia blanca cuando no se consigue un adecuado control de la PA a largo plazo con respecto a los hipertensos tratados que logran controlar la PA102. Ensayos clínicos En general, el efecto de la clase terapéutica del antihipertensivo utilizado sobre la función cognitiva ha sido evaluado en algo más de 60 ensayos clínicos aleatorizados, en los que el objetivo principal del estudio ha sido, en general, la eficacia antihipertensiva de un fármaco activo frente a placebo, o frente a otro fármaco activo comparativo. En estos estudios el tamaño de las muestras ha sido pequeño, puesto que la va-

Hipertensión. 2005;22(4):156-72

00

156-72.qxd

12/5/05

10:08

Página 10

MORA MACIÁ J, ET AL. FUNCIÓN COGNITIVA Y DEMENCIA EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL

riable principal del estudio era reducción de PA y no aparición de deterioro cognitivo o demencia. Con diuréticos se han analizado más de 8.000 sujetos, la mayoría tratados con diuréticos tiazídicos133, 144-152. En la mayoría de los estudios el diurético se ha administrado en combinación con otros fármacos, y sólo pocos estudios analizan el efecto del diurético en monoterapia. En general, la mayoría de estos trabajos parecen indicar que los diuréticos ni mejoran ni empeoran la función cognitiva. Los betabloqueantes han sido investigados en estudios que abarcan una población de unos 13.000 sujetos. Tampoco parece que se observen cambios en la función cognitiva con esta clase terapéutica, aunque se ha descrito algún empeoramiento con propranolol o alguna discreta mejoría con agentes beta-1 selectivos, si bien la apreciación general es que no aportan una influencia positiva sobre la función cognitiva22, 132, 143, 145, 146, 150, 152-161. Los IECA han sido evaluados en ensayos que reclutaron a una población de algo más de 9.000 hipertensos, observándose en general una influencia positiva sobre la función cognitiva, especialmente sobre la alteración cognitiva de origen vascular y en comparación con diuréticos y betabloqueantes149, 155, 157, 159, 162. Los calcioantagonistas se han analizado en ensayos que engloban a una población de unos 10.000 hipertensos. Se han estudiado tanto los calcioantagonistas tipo dihidropiridinas143, 160, 163-169 como, en menor medida, el verapamilo143, 166, 168 y el diltiazem143. La mayoría de datos con dihidropiridinas (nitrendipino) provienen del estudio Syst-Eur, que desarrollamos con más extensión más adelante. En general, los calcioantagonistas mejoran la función cognitiva y disminuyen la incidencia de demencia vascular170, 171, con la única excepción del nifedipino de acción corta, que la empeora143, 169. Parece que la mejora de la función cognitiva con los calcioantagonistas es similar151, 159, 160, 163 o incluso superior a otros agentes antihipertensivos172, y pueden prevenir la aparición de demencia no sólo en hipertensos, sino también en sujetos no hipertensos171. Con fármacos más recientes, como los antagonistas de la angiotensina II, han aparecido ya algunos estudios con losartán, valsartán y candesartán que muestran una mejoría de la función cognitiva a corto plazo173-176. Con telmisartán se está llevando a cabo un gran ensayo en el que la aparición de demencia constituye unos de los principales objetivos secundarios177. Los grandes ensayos Estudios SHEP y MRC En el estudio SHEP132, 133 se incluyeron a 2.034 sujetos de 60 o más años con HTA sistólica aislada que fueron aleatorizados a tratamiento ac00

tivo con diurético (clortalidona) o a placebo. Los pacientes fueron sometidos a distintas pruebas psicotécnicas cada 6 meses durante 5 años. Las diferencias no fueron significativas. La incidencia de demencia con tratamiento activo o placebo fue del 1,6 % y el 1,9 %, respectivamente. En el estudio MRC134 participaron 4.396 sujetos que fueron aleatorizados a tratamiento (diurético, betabloqueante) o a placebo. Del grupo global se escogió un subgrupo de 2.584 pacientes de 65 a 74 años a los que se les realizaron pruebas psicométricas de función cognitiva. Los pacientes fueron seguidos también durante 5 años, con observaciones de la función cognitiva cada 6 meses. Después de 54 meses no se observaron diferencias en la función cognitiva entre los grupos con tratamiento activo y el grupo placebo. Ha sido muy debatido la discrepancia entre estos resultados y los de los estudios Syst-Eur y PROGRESS que comentaremos a continuación. Las diferencias pueden ser debidas al tipo de tratamiento activo realizado, pero también a la falta de datos en los estudios SHEP y MRC, o a la pérdida de seguimiento de los pacientes que precisamente podían presentar más alteración cognitiva o demencia178. Para determinar si precisamente se ha producido un sesgo por la exclusión de pacientes en el estudio SHEP en cuanto al deterioro de la función cognitiva, recientemente se ha realizado un reanálisis en el que se han incluido tanto a los pacientes que fueron seguidos durante todo el estudio como a aquellos que fueron excluidos del seguimiento. Cuando se añadió al análisis el 20 %-30 % de los pacientes en tratamiento activo y el 40 %80 % de los pacientes del grupo placebo que no fueron seguidos, y en los que se partió de la base de que presentaban deterioro cognitivo, se observó que el tratamiento con fármaco activo reducía la incidencia posterior de deterioro cognitivo179. Estudio Syst-Eur El estudio Syst-Eur135,170 demostró que el tratamiento de la HTA sistólica del anciano redujo significativamente el ictus, que constituía el objetivo principal del mismo. Este beneficio ya se observó en el segundo análisis interino que se realizó a lo largo del estudio, por lo que por motivos éticos se decidió suspenderlo antes de finalizar el mismo. El estudio Syst-Eur original permitió a los investigadores del mismo participar en el proyecto de demencia vascular . En el estudio de demencia 2.418 sujetos mayores de 60 años con HTA sistólica aislada (PAS entre 160-219 mmHg y PAD inferior a 95 mmHg) fueron aleatorizados a tratamiento activo con un calcioantagonista dihidropiridínico (nitrendipino), con la posibilidad de añadir un IECA y diurético, frente a placebo en el grupo control. El

Hipertensión. 2005;22(4):156-72

165

156-72.qxd

12/5/05

10:08

Página 11

MORA MACIÁ J, ET AL. FUNCIÓN COGNITIVA Y DEMENCIA EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL

objetivo del proyecto demencia del estudio Syst-Eur fue valorar si el tratamiento podía reducir la incidencia de demencia, diagnosticada por presentar una puntuación de 23 o menos en el MMSE (Mini Mental State Examination). La puntuación media del MMSE en ambos grupos después de la aleatorización fue de 29. Después de un seguimiento medio de 2,0 años, el tratamiento activo redujo la aparición de demencia en un 50 % (21 frente a 11 casos; p < 0,05). De los 32 casos en los que apareció demencia, 23 correspondieron a Alzheimer y sólo dos casos a demencia vascular. La PAS se redujo en 8,3 mmHg en el grupo de tratamiento activo y en 3,8 mmHg en el grupo placebo. Este estudio demuestra prospectivamente que el tratamiento antihipertensivo durante 5 años en 1.000 sujetos hipertensos permite prevenir la aparición de 19 casos de demencia. Al finalizar prematuramente el estudio Syst-Eur se brindó la oportunidad a todos los pacientes de ambos grupos a seguir con tratamiento activo con el mismo esquema terapéutico a base de calcioantagonista (nitrendipino) con la posibilidad de añadir IECA (enalapril) y/o diurético (hidroclorotiazida) y evaluar de nuevo la aparición de demencia180. De esta forma el seguimiento se prolongó desde los dos años del Syst-Eur original a los 3,9 años. La incidencia de demencia se dobló de los 32 casos comentados en el estudio anterior a los 63 casos, 41 correspondientes a enfermedad de Alzheimer. La diferencia de PA al final del seguimiento fue de 4,0/2,9 mmHg en el grupo de tratamiento activo. La proporción de fármacos también fue superior en el grupo de tratamiento activo con respecto al grupo control (70 % nitrendipino, el 35 % enalapril y el 18 % hidroclorotiazida frente al 48 %, al 26 % y al 11 %). Comparado con el grupo control el tratamiento antihipertensivo desde el inicio del estudio SystEur original redujo la aparición de demencia en un 55 %. El estudio Syst-Eur es el primero en demostrar claramente (grado de evidencia A) que el tratamiento antihipertensivo es capaz de prevenir la aparición de demencia y, lo que es más sorprendente, es la prevención de demencia por enfermedad de Alzheimer. Estudio PROGRESS En el estudio PROGRESS136, 137 6.105 sujetos con historia de haber sufrido un ictus fueron aleatorizados a tratamiento activo a base de un IECA (perindopril), con la posibilidad discrecional de añadir un diurético (indapamida) frente a placebo. El objetivo principal fue la aparición de ictus. Después de 4 años de seguimiento la PA se redujo 12/5 mmHg en el subgrupo de tratamiento combinado y 5/3 mmHg en el subgrupo con sólo IECA. La demencia se evaluó en una primera fase mediante un screening global con 166

el MMSE, y en una segunda fase, en la que la prueba había sido positiva, mediante el DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, cuarta edición). La demencia fue diagnosticada en 410 pacientes de los 1.580 en los que el screening inicial fue positivo, incluyendo 108 en los que la demencia fue precedida en un ictus previo. En los pacientes tratados el riesgo de demencia se redujo un 12%. Esta reducción se debió fundamentalmente a una disminución del riesgo de demencia postictus del 34%. Las mayores reducciones, del orden del 50%, se observaron en la demencia postictus en los pacientes con tratamiento combinado. El estudio PROGRESS fue el primero en demostrar que es posible prevenir la aparición de demencia asociada al ictus mediante el tratamiento antihipertensivo combinado con IECA más diurético (grado de evidencia A). El estudio PROGRESS, al tener sólo dos ramas (IECA e IECA más diurético) no permitió detectar diferencias entre diurético e IECA. La eficacia sobre la reducción de ictus en pacientes que ya habían presentado algún episodio, así como la reducción en la aparición de demencia, sólo se observaron en la rama de tratamiento combinado, coincidiendo con un descenso mayor de PA. No obstante, una valoración sólo con diurético no ha sido efectuada en este estudio a pesar de que en un estudio previo con indapamida, y con una reducción de la PA similar a la conseguida en el PROGRESS sólo en la rama de perindopril, sí se observó una reducción del ictus postictus181. La crítica principal que ha recibido el PROGRESS, pues, es no haber incluido una rama sólo con indapamida182, por lo que los efectos beneficiosos observados sobre la aparición de ictus y demencia postictus sólo pueden atribuirse a tratamiento combinado (diurético e IECA), con el que se consigue una reducción mayor de PA. Estudio SCOPE En este estudio 4.964 sujetos mayores de 70 años con una HTA ligera-moderada (PAS entre 160179 mmHg y una PAD entre 90-99 mmHg) se aleatorizan a tratamiento activo con un antagonista de la angiotensina II (candesartán) frente a un tratamiento con placebo en el grupo control138, 139. En ambos grupos, de forma abierta, se podía añadir tratamiento antihipertensivo adicional según las necesidades, a excepción de IECA o antagonistas de la angiotensina II, aconsejándose de entrada la adición de dosis pequeña de diurético (hidroclorotiazida). El objetivo principal del estudio fueron los eventos cardiovasculares, formados por el conjunto de muerte cardiovascular, ictus no fatal e infarto no fatal. La función cognitiva, medida mediante el MMSE, y la demencia, evaluada según el código internacional de enfermedades de la Organización

Hipertensión. 2005;22(4):156-72

00

156-72.qxd

12/5/05

10:08

Página 12

MORA MACIÁ J, ET AL. FUNCIÓN COGNITIVA Y DEMENCIA EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL

Mundial de la Salud (OMS) (ICD-10 modificado), constituyeron un objetivo secundario. Después de 3,7 años de seguimiento la PA se redujo 21,7/10,8 mmHg en el grupo candesartán y 18,5/9,2 mmHg en el grupo control. No se encontraron diferencias en el objetivo principal, con una reducción global de los eventos cardiovasculares del 10,9 % en el grupo candesartán. El ictus no fatal se redujo en un 27,8 % (p < 0,05) en el grupo tratado con candesartán. Tampoco se encontraron diferencias entre ambos grupos en los pacientes que desarrollaron demencia o en los que se deterioró la función cognitiva; la puntuación del MMSE descendió de 28,5 a 28,0 en el grupo candesartán y de 28,5 a 27,9 en el grupo control (p = 0,20). El estudio SCOPE demuestra que la reducción de la PA no altera la función cognitiva o la aparición de nuevos casos de demencia. No obstante, puesto que estaba permitido utilizar otros fármacos por motivos éticos a criterio médico, el estudio se convirtió en un régimen terapéutico basado en candesartán frente a otro en el que no estaba este grupo de fármacos. De hecho, el 84% de los pacientes del grupo control también estaban recibiendo tratamiento y sólo el 25 % de los pacientes con candesartán estaban en monoterapia, por lo que fue muy difícil separar los resultados en función del grupo terapéutico. Un subanálisis posterior post-hoc139 en algo más del 40 % de los pacientes en los que no se añadieron otros fármacos, esto es, que sólo estaban con candesartán o con placebo, mostró una reducción de la PA de 21,8/11,0 mmHg en el grupo de candesartán y de 17,2/8,4 mmHg en el grupo placebo. Se observó una reducción de los eventos cardiovasculares en el grupo candesartán del 32% (p = 0,013) frente al grupo tratado con placebo. Tampoco se observaron diferencias en la función cognitiva ni en la aparición de nuevos casos de demencia. Se necesitan, pues, más ensayos clínicos a gran escala, en el que el objetivo aparición de demencia o deterioro cognitivo constituyan un objetivo principal o un importante objetivo secundario, de forma que el tamaño muestral y el tiempo de duración del estudio puedan contestar definitivamente a la pregunta del si el tratamiento antihipertensivo (y la clase terapéutica) puedan ser beneficiosos sobre la aparición de demencia en la población hipertensa y, tal vez, en la normotensa. Además, un aspecto controvertido y que se ha de considerar en el momento de diseñar estos grandes estudios es a qué nivel de PA se obtiene protección o bien si la PA es un marcador del deterioro cognitivo ya producido. Bibliografía 1. Ritchie K, Lovestone S. The dementias. Lancet. 2002;360: 1759-66.

00

2. Drachman DA. New criteria for the diagnosis of vascular dementia: do we know enough yet? Neurology. 1993;43: 243-5. 3. Rocca W, Hofman A, Brayne C, Breteler MM, Clarke M, Copeland JR, et al. The prevalence of vascular dementia in Europe: facts and fragments from 1980-1990 studies. EURODEM-Prevalence Research Group. Ann Neurol. 1991; 30:817-24. 4. Hofman A, Rocca WA, Brayne C, Breteler MM, Clarke M, Cooper B, et al. The prevalence of dementia in Europe: a collaborative study of 1980-1990 findings. Eurodem Prevalence Research Group. Int J Epidemiol. 1991;20: 736-48. 5. Ritchie K, Kildea D. Is senile dementia “age-related” or “ageing-related”? evidence from a meta-analysis of dementia prevalence in the oldest old. Lancet. 1995;346: 931-4. 6. Lobo A, Launer LJ, Fratiglioni L, Andersen K, Di Carlo A, Breteler MM, et al. Prevalence of dementia and major subtypes in Europe: a collaborative study of populationbased cohorts. Neurologic Diseases in the Elderly Research Group. Neurology. 2000;54 Suppl 11:S4-9. 7. Zunzunegui Pastor MV, del Ser T, Rodríguez Laso A, García Yébenes MJ, Domingo J, Otero Puime A. Demencia no detectada y utilización de los servicios sanitarios: implicaciones para la Atención Primaria. Aten Primaria. 2003; 31:581-6. 8. Barclay LL, Zemcov A, Blass JP, Sansone J. Survival in Alzheimer’s disease and vascular dementias. Neurology. 1985;35:834-40. 9. Solfrizzi V, Panza F, Colacico AM, D’Introno A, Capurso C, Torres F, et al. Vascular risk factors, incidence of MCI, and rates of progression to dementia. Neurology. 2004;63: 1882-91. 10. Burns A, Lewis G, Jacoby R, Levy R. Factors affecting survival in Alzheimer’s disease. Psychol Med. 1991;21: 363-70. 11. Fratiglioni L, de Ronchi D, Aguero-Torres H. Worlwide prevalence and incidence of dementia. Drugs Aging. 1999; 15:365-75. 12. Warlow CP. Epidemiology of stroke. Lancet. 1998;352 Suppl 3:S1-S4. 13. Dennis M, Bamford J, Sandercock P, Warlow C. Prognosis of transient ischemic attacks in the Oxfordshire Community Stroke Project. Stroke. 1990;21:848-53. 14. Hankey GJ, Slattery JM, Warlow CP. The prognosis of hospital-referred transient ischaemic attacks. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1991;54:793-802. 15. Tatemichi TK, Paik M, Bagiella E, Desmond DW, Stern Y, Sano M, et al. Risk of dementia after stroke in a hospitalized cohort: results of a longitudinal study. Neurology. 1994; 44:1885-91. 16. Zhu L, Fratiglioni L, Guo Z, Basun H, Corder EH, Winblad B, et al. Incidence of dementia in relation to stroke and the apolipoprotein E epsilon 4 allele in the very old. Findings from a population-based longitudinal study. Stroke. 2000; 31:53-60. 17. Kokmen E, Whisnant JP, O’Fallon WM, Chu CP, Beard CM. Dementia after isquemic stroke: a population-based study in Rochester, Minnesota (1960-1984). Neurology. 1996;46:154-9. 18. Censori B, Manara O, Agostinis SC, Camerlingo M, Casto L, Galavotti B, et al. Dementia after first stroke. Stroke. 1996; 27:1205-10. 19. Pohjasvaara T, Erkinjuntti T, Vataja R, Kaste M. Dementia three months after stroke: Baseline frequency and effect of different definitions of dementia in the Helsinki Stroke Aging Memory Study (SAM) cohort. Stroke. 1997;28:785-92. 20. Tatemichi TK, Desmond DW, Paik M, Figueroa M, Gropen TI, Stern Y, et al. Clinical determinants of dementia related to stroke. Ann Neurol. 1993;33:568-75. 21. Kokmen E, Whisnant JP, O’Fallon WM, Chu CP, Beard CM. Dementia after isquemic stroke: a population-based study in Rochester, Minnesota (1960-1984). Neurology. 1996; 46:154-9.

Hipertensión. 2005;22(4):156-72

167

156-72.qxd

12/5/05

10:08

Página 13

MORA MACIÁ J, ET AL. FUNCIÓN COGNITIVA Y DEMENCIA EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL

22. Prince MJ, Bird AS, Blizard RA, Mann AH. Is the cognitive function of older patients affected by antihypertensive treatment? Results from 54 months of the Medical Research Councils’s treatment trial of hypertension in older adults. Br Med J. 1996;312:801-5. 23. Walters RJ, Fox NC, Schott JM, Crum WR, Stevens JM, Rossor MN, et al. Transient ischaemic attacks are associated with increased rates of global cerebral atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003;74:213-6. 24. O’Brien J, Erkinjuntti T, Reisberg B, Roman G, Sawada T, Pantoni L, et al. Vascular cognitive impairment. Lancet Neurol. 2003;2:89-98. 25. Martínez Lage JM. ¿Enfermedad de Alzheimer o demencia vascular? Capítulo n.º 17. En: Alzheimer 2003. ¿Qué hay de nuevo? Madrid: Grupo Aula Médica; 2004. 26. Zekry D, Duychaerts C, Moulias R, Belmin J, Geoffre C, Herrmann F, et al. Degenerative and vascular lesions of the brain have sinergistic effects in dementia of the elderly. Acta Neuropathol (Berl). 2002;103:481-7. 27. Neuropathology Group of the Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Studt (MRCCFAS). Pathological correlates of late-onset dementia in a multicentre, community-based population in England and Wales. Lancet. 2001;357:169-75. 28. Haring HP. Cognitive impairment after stroke. Curr Opin Neurol. 2002;15:79-84. 29. Desmond DW, Moroney JT, Paik MC, Sano M, Mohr JP, Aboumater S, et al. Frequency and clinical determinants of dementia after ischemic stroke. Neurology. 2000;54: 1124-31. 30. American Psychiatric Association Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4.ª ed. Washington DC: American Psychiatric Press; 1995. 31. World Health Organization: The ICD-10 Classification of mental and behavioural disorders. Diagnostic criteria for research. Ginebra: World Health Organization; 1993. 32. Roman GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T, Cummings JL, Masdeu JC, García JH, et al. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDSAIREN International Workshop. Neurology. 1993;43: 250-60. 33. Chui HC, Victoroff JI, Margolin D, Jagust W, Shankle R, Katzman R, et al. Criteria for the diagnosis of ischemic vascular dementia proposed by the State of California Alzheimer’s Disease Diagnostic and Treatment Centres. Neurology. 1992;42:473-80. 34. Vehrey FR, Lodder J, Rozendaal N, Jolles L. Comparison of seven sets of criteria used for the diagnosis of vascular dementia. Neuroepidemiology. 1996;15:166-72. 35. Wetterling T, Kanitz RD, Borgis KJ. Comparison of different diagnostic criteria for vascular dementia (ADDTC, DSM-IV, ICD-10, NINDS-AIREN) Stroke. 1996;27:30-6. 36. Hachinski VC, Iliff LD, Zihlka E, Du Boulay GH, McAllister VL, Marshall J, et al. Cerebral blood flow in dementia. Arch Neurol. 1975;32:632-7. 37. Erkinjuntti T, Inzitari D, Pantoni L, Wallin A, Scheltens P, Rockwood K, et al. Limitations of clinical criteria for the diagnosis of vascular dementia in clinical trials. Is a focus on subcortical vascular dementia a solution? Ann NY Acad Sci. 2000;903:262-72. 38. Wahlund LO, Barkhof F, Fazekas F, Bronge L, Augustín M, Sjogren M, et al. A new rating scale for age-related white matter changes applicable to MRI abn CT. Stroke. 2001; 32:1318-22. 39. Goldberg MP, Ransom BR. New light on white matter. Stroke. 2003;34:330-2. 40. Corder E, Saunders AM, Risch NJ. Stittmatter WJ, Schemechel DE, Gaskell PC jr, et al. Protective effect of apolipoprotein E type 2 allele for late onset Alzheimer desease. Nat Genet. 1994;7:180-4. 41. Skoog I, Hesse C, Aevarsson O, Landahl S, Wahlstrom J, Fredman P, et al. A population study of ApoE genotype at the age of 85: relation to dementia, cerebrovascular disease and mortality. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998; 64:37-43.

168

42. Skoog I, Lernfelt B, Landahl S, Palmertz B, Andreasson LA, Nilsson L, et al. 15-year longitudinal study of blood pressure and dementia. Lancet. 1996;347:1141-5. 43. Di Ioro A, Zito M, Lupinetti M, Abate G. Are vascular factors involved in Alzheimer’s disease? Facts and theories. Aging (Milano). 1999;11:345-52. 44. Cervilla JA, Prince M, Joels S, Lovestone S, Mann A. Longterm predictors of cognitive outcome in a cohort of older people with hypertension. Br J Psychiatry. 2000;177:66-71. 45. Hsiung GY, Sadovnick AD, Feldman H. Apolipoprotein E epsilon4 genotype as a risk factor for cognitive decline and dementia: data from the Canadian Study of Health and Aging. CMAJ. 2004;171:863-7. 46. Kolsch H, Linnebank M, Luthohann D, Jessen F, Wullner U, Harbrecht U, et al. Polymorphisms in glutathione S-transferase omega-1 and AD, vascular dementia, and stroke. Neurology. 2004;63:2250-60. 47. Ross JW, Petrovitch H, White LR, Masaki KH, Li CY, Curb JD, et al. Characterization of risk factors for vascular dementia. The Honolulu-Asia Aging Study. Neurology. 1999; 53:337-43. 48. Brayne C, Gill C, Huppert FA, Barkley C, Gehlhaar E, Girling DM, et al. Vascular risks and incident dementia: results from a cohort study of the very old. Dement Geriatr Cogn Disord. 1998;9:175-80. 49. Meyer JS, McClintic KL, Rogers RL, Sims P, Mortel KF. Aetiological considerations and risk factors for multi-infartc dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1988;51: 1489-97. 50. Ott A, Stolk RP, Hofman A, van Harskamp F, Grobbee DE, Breteler MM. Association of diabetes mellitus and dementia: the Rotterdam study. Diabetologia. 1996;39:1392-7. 51. Skoog I. Status of risk factors for vascular dementia. Neuroepidemiology. 1998;17:2-9. 52. Dufouil C, Ducimetière P, Alperovitch A. Sex differences in the association between alcohol consumption and cognitive performance. EVA Study Group. Epidemiology of Vascular Aging. Am J Epidemiol. 1997;146:405-12. 53. Ruitenberg A, van Swieten JC, Witteman JCM, Mehta KM, van Dujin CM, Hofman A, et al. Alcohol comsumption and risk of dementia: the Rotterdam study. Lancet. 2002; 359:281-6. 54. Yoshitake T, Kiyohara Y, Kato I, Ohmura T, Iwamoto H, Nakayama K, et al. Incidence and risk factors of vascular dementia and Alzheimer’s disease in a defined Japanese elderly population: the Hisayama Study. Neurology. 1995; 45:1161-8. 55. Ott A, Breteler MM, de Bruyne MC, van Harskamp F, Grobbee DE, Hofman A. Atrial fibrillation and dementia in a population-based study: the Rotterdam study. Stroke. 1997;28:316-21. 56. Ott A, Breteler MM, van Harskamp F, Claus JJ, van der Cammen TJ, Grobbee DE, et al. Prevalence of Alzheimer’s disease and vascular dementia: association with education. The Rotterdam study. BMJ. 1995;310:970-3. 57. Stewart R, Masaki K, Xue QL, Peila R, Petrovitch H, White LR, et al. A 32-year prospective study of chenge in body weight and incident dementia: the Honolulu-Asia Aging Study. Arch Neurol. 2005;62:55-60. 58. Seshadri S, Beiser A, Selhub J, Jacques PF, Rosenberg IH, D’Agostino RB, et al. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer’s disease. N Eng J Med. 2002;346:476-83. 59. Kuller LH. Factores de riesgo de la demencia en el Cardiovascular Health Study Cognition Study. Rev Neurol. 2003;37(2):122-6. 60. Whitmer RA, Sidney S, Selby J, Johnston SC, Yaffe K. Midlife cardiovascular risk factors and risk of dementia in late life. Neurology. 2005;64:277-81. 61. Erkinjuntti T, Ostbye T, Steenhuis R, Hachinsky V. The effect of different diagnostic criteria on the prevalence of dementia. N Eng J Med. 1997;337:1667-74. 62. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. Mini-mental-state: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res. 1975;12:189-98.

Hipertensión. 2005;22(4):156-72

00

156-72.qxd

12/5/05

10:08

Página 14

MORA MACIÁ J, ET AL. FUNCIÓN COGNITIVA Y DEMENCIA EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL

63. Lobo A, Saz P, Marcos G, Día J, de la Camara C, Ventura T, et al. Revalidación y normalización del mini-examen cognoscitivo (primera versión en castellano del Mini Mental Status Examination) en la población general geriátrica. Med Clin (Barc). 1999;112:767-74. 64. Tombaugh T, McIntyre N. The Mini-Mental State Examination: a comprehensive review. J Am Geriatr Soc. 1992;40: 922-35. 65. Carnero-Pardo C, Montoro-Ríos MT. Evaluación preliminar de un nuevo test de cribado de demencia (Eurotest). Rev Neurol. 2004;38:201-9. 66. Martínez de la Iglesia J, Dueñas Herrero R, Onís Vilches M, Aguado-Taberné C, Albert-Colomer C, Luque-Luque R. Adaptación y validación al castellano del cuestionairo de Pfeiffer (SPMSQ) para detectar la existencia de deterioro cognitvo en personal mayores de 65 años. Med Clin (Barc). 2001;117:129-34. 67. Sarasqueta C, Bergareche A, Arce A, López de Munain A, Pozza JJ, de la Puente E, et al. The validity of Hodkinson’s Abbreviated Mental Test for dementia screening. Guipuzcoa, Spain. Eur J Neurol. 2001;8:435-40. 68. Shulman K. Clock-drawing: is the ideal cognitive screening test? Int J Geriatr Psychiatr. 2000;15:548-61. 69. Solomón PR, Brush M, Calvo V, Adams F, de Veaux RD, Pendlebury WW, et al. Identifying dementia in the Primary Care practice. Int Psychogeriatr. 2000;12:483-93. 70. Dannenberg AL, Garrison RJ, Kannel WB. Incidence of hypertension in the Framingham study. Am J Public Health. 1988;78:676-9. 71. Seux ML, Thijs L, Forette F, Staessen JA, Birkenhager WH, Bulpitt CJ, et al. Correlates of cognitive status of old patients with isolated systolic hypertension: the Syst-Eur Vascular Dementia Project. J Hypertens. 1998;16:963-9. 72. Wallace RB, Lemke JH, Morris MC, Goodenberger M, Kohout F, Hinrichs JV. Relationship of free-recall memory to hypertension in the elderly. The Iowa 65+ Rural Health Study. J Chronic Dis. 1985;38:475-81. 73. Farmer ME, White LR, Abbott RD, Kittner SJ, Kaplan E, Wolz MM, et al. Blood pressure and cognitive performance. The Framingham study. Am J Epidemiol. 1987;126: 1103-14. 74. Scherr PA, Hebert LE, Smith LA, Evans DA. Relation of blood pressure to cognitive functions in the elderly. Am J Epidemiol. 1991;134:1303-15. 75. Desmond DW, Tatemichi TK, Paik M, Stern Y. Risk factors for cerebrovasular disease as correlates of cognitive function in a stroke-free cohort. Arch Neurol. 1993;50:162-6. 76. Van Boxtel, Martín PJ, Gaillard C, Houx P, Buntinx F, de Leeuw P, et al. Can the blood pressure predict task performance in a healthy population sample? J Hypertens. 1997;15:1069-76. 77. Guo Z, Viitanen M, Winblad B, Fratiglioni L. Low blood pressure and incidence of dementia in a very old sample: dependent on initial cognition. J Am Geriatr Soc. 1999; 47:723-6. 78. Paran E, Anson O, Reuveni H. Blood pressure and cognitive functioning among independent elderly. Am J Hypertens. 2003;16:818-26. 79. Kuusisto J, Koivisto K, Mykkanen L, Helkala EL, Vanhanen M, Hanninen T, et al. Essential hypertension and cognitive function. The role of hyperinsulinemia. Hypertension. 1993; 22:771-9. 80. Starr JM, Whalley LJ, Inch S, Shering PA. Blood pressure and cognitve function in healthy old people. J Am Geriatr Soc. 1993;41:753-6. 81. Gale CR, Martyn CN, Cooper C. Cognitive impairment and mortality in a cohort of elderly people. BMJ. 1996; 312:608-11. 82. Kilander L, Nyman H, Boberg M, Hansson L, Lithell H. Hypertension is related to cognitive impairment. A 20year follow-up of 999 men. Hypertension. 1998;31:780-6. 83. Breteler MMB, Grobbe DE, Hofman A. Blood pressure, hypertension, orthostatic hypotension, and cognitive function in the elderly. The Rotterdam Study. En: Cognitive decline in the elderly. Epidemiologic studies on cogni-

00

84.

85.

86. 87.

88. 89.

90.

91.

92.

93.

94. 95.

96.

97.

98.

99.

100. 101.

tive function and dementia. Editado por Breteler MMB. Rotterdam: Erasmus University; 1993. p. 60-7. Launer LJ, Masaki K, Petrovitch H, Foley D, Havlik RJ. The association between midlife blood pressure levels and late-life cognitive function. The Honolulu-Asia Aging Study. JAMA. 1995;274:1846-51. Guo Z, Fratiglioni L, Winblad B, Viitanen M. Blood pressure and performance on the Mini-Mental State Examinitation in the very old. Cross-sectional and longitudinal data from the Kungsholmen Project. Am J Epidemiol. 1997; 145:1106-13. Guo Z, Viitanen M, Fratiglioni L, Winblad B. Low blood pressure an dementia in elderly people: The Kungsholmen Project. BMJ. 1996;312:805-8. Elias MF, Wolf PA, D’Agostino RB, Cobb J, White LR. Untreated blood pressure level is inversely related to cognitive functioning: the Framingham Study. Am J Epidemiol. 1993;138:353-64. Elias PK, D’Agostino RB, Elias MF, Wolf PA. Blood pressure, hypertension, and age as a risk factors for poor cognitive performance. Exp Aging Res. 1995;21:393-417. Guo Z, Fratiglioni L, Zhu L, Fastbom J, Winblad B, Viitanen M. Occurence and progression of dementia in a community population aged 75 years and older. Relationship of antihypertensive medication use. Arch Neurol. 1999; 56:991-6. Posner HB, Tang MX, Luchsinger J, Lantigua R, Stern Y, Mayeux R. The relationship of hypertension in the elderly to AD, vascular dementia, and cognitive function. Neurology. 2002;58:1175-81. Kivipelto M, Helkala EL, Laakso MP, Hanninen T, Hallikanien M, Alhainen K, et al. Midlife vascular risk and Alzheimer’s disease in later life: longitudinal, population based study. BMJ. 2001;322:1447-51. Liao D, Arnett DK, Tyroler HA, Riley WA, Chambless LE, Szklo M, et al. Arterial stiffness and the development of hypertension. The ARIC study. Hypertension. 1999;34: 201-6. Morris MC, Scherr PA, Hebert LE, Glynn RJ, Bennet DA, Evans DA. Association of incident Alzheimer disease and blood pressure measured from 13 years before 2 years after diagnosis in a large community study. Arch Neurol. 2001;58:1640-6. Qiu Ch, Winblad B, Viitanen M, Fratiglioni L. Pulse pressure and risk of Alzheimer disease in persons aged 75 years and older. Stroke. 2003;34:594-9. Semplicini A, Maresca A, Sartori M, Calo L, Pessina AC. Hypertension and cerebrovascular diseases: A specific role of vascular protection for the prevention of dementia. J Cradiovasc Pharmacol. 2001;38 Suppl 2:S79-82. Breteler MM, van Swieten JC, Bots ML, Grobbee DE, Claus JJ, van den Hout, et al. Cerebral white matter lesions, vascular risk factors, and cognitive function in a population-based study: the Rótterdam study. Neurology. 1994;44:1246-52. Liao D, Cooper L, Cai J, Toole JF, Bryan NR, Hutchinson RG, et al. Presence and severety of cerebral white matter lesions and hypertension, its treatment, and its control. The ARIC study, Atherosclerosis Risk in Communities Study. Stroke. 1996;27:2262-70. De Leeuw FE, de Groot JC, Oudkerk M, Witteman JCM, Hofman A, van Gijn J, et al. A follow-up study of blood pressure and cerebral white matter lesions. Ann Neurol. 1999;46:827-33. Bornebroek MM, Haan J, van Duinen SG, Maat-Schieman ML, van Buchem MA, Bakker E, et al. Dutch hereditary cerebral amyloid angiopathy: structural lesions and apolipoprotein E genotype. Ann Neurol. 1997;41:695-8. Chabriat H, Levy C, Taillia H, Iba-Zizen MT, Vahedi K, Joutel A, et al. Patterns of MRI lesions in CADASIL. Neurology. 1988,51:452-7. De Groot JC, de Leeuw F-E, Oudkerk M, van Gijn J, Hofman A, Jolles J, et al. Cerebral white matter lesions and cognitive function. The Rotterdam study. Ann Neurol. 2000; 47:145-51.

Hipertensión. 2005;22(4):156-72

169

156-72.qxd

12/5/05

10:08

Página 15

MORA MACIÁ J, ET AL. FUNCIÓN COGNITIVA Y DEMENCIA EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL

102. De Leeuw FE, de Groot JC, Oudkerk M, Witteman JCM, Hofman A, van Gijn J, et al. Hypertension and cerebral white matter lesions in a prospective cohort study. Brain. 2002;125:765-72. 103. Ylikoski A, Erkinjuntti T, Raininko R, Sarna S, Sulkava R, Tilvis R. White matter hyperintensities on MRI in the neurologically nondiseased elderly. Analysis of cohorts of consecutive subjects aged 55 to 85 years living at home. Stroke. 1995;26:1171-7. 104. Sierra C, de la Sierra A, Mercader J, Gómez-Angelats E, Urbano-Márquez A, Coca A. Silent cerebral white matter lesions in middle-aged essential hypertensive patients. J Hypertens. 2002;20:519-24. 105. Shimada K, Kawamoto A, Matsubayashi K, Nishinaga M, Kimura S, Ozawa T. Diurnal blood pressure variations and silent cerebrovascular damage in elderly patients with hypertension. J Hypertens. 1992;10:875-8. 106. Kario M, Matsuo T, Kobayashi H, Imiya M, Matsuo M, Shimada K. Nocturnal fall of blood pressure and silent cerebrovascular damage in elderly hypertensive patients. Advanced cerebrovascular damage in extreme diipers. Hypertension. 1996;27:130-5. 107. Sierra Benito C, de la Sierra Iserte A, Gómez-Angelats E, Coca Payeras A. Factores relacionados con la presencia de lesiones silentes de sustancia blanca cerebral en la hipertensión arterial. Hipertensión. 2004;21:4-10. 108. Mauriño Donato J, Álvarez-Sabin J. Lesiones de la sustancia blanca cerebral: significado clínico y mecanismos fisiopatológicos. Hipertensión. 2004;21:38-42. 109. Armario P. Lesiones de sustancia blanca e hipertensión arterial. Hipertensión. 2004;21:1-3. 110. Fisher CM. Lacunes: small, deep cerebral infartcs. 1965. Neurology. 1998;50:841-52. 111. Sacco SE, Whisnant JP, Broderick JP, Phillips SJ, O’Fallon WM. Epidemiological characteristics of lacunar infarcts in a population. Stroke. 1991;22:1236-41. 112. You R, McNeil JJ, O’Malley HM, Davis SM, Donnan GA. Risk factors for lacunar infarction syndromes. Neurology. 1995;45:1483-7. 113. Loeb C, Gandolfo C, Croce R, Conti M. Dementia associated with lacunar infarction. Stroke. 1992;23:1225-9. 114. Tohgi H, Chiba K, Kimura M. Twenty-four-hour variation of blood pressure in vascular dementia of Binswanger type. Stroke. 1991;22:603-8. 115. Goldstein IB, Bartzokis G, Hance DB, Shapiro D. Relationship between blood pressure and subcortical lesions in healthy elderly people. Stroke. 1998;29:765-72. 116. Kukla C, Sander D, Schwarze I, Wittich I, Klingelhofer J. Changes of circadian blood pressure patterns are asociated with the ocurence of lacunar infarction. Arch Neurol. 1998;58:683-6. 117. Yamamoto Y, Akiguchi I, Oiwa K, Satoi H, Kimura J. Diminished nocturnal blood pressure decline and lesion site in cerebrovascular disease. Stroke. 1995;26:829-33. 118. Watanabe N, Imai Y, Nagai K, Tsuji I, Satoh H, Sakuma M, et al. Nocturnal blood pressure and silent cerebrovascular lesions in elderly Japanese. Stroke. 1996;27:1319-27. 119. Nakamura K, Oita J, Yamaguchi T. Nocturnal blood pressure dip in stroke survivors: a pilot study. Stroke. 1995; 26:1373-8. 120. Yamamoto Y, Akiguchi I, Iowa K, Hayashi M, Kimura J. Adverse effect of nighttime blood pressure on the outcome of lacunar infarct patients. Stroke. 1998;29:570-6. 121. Yamamoto Y, Akiguchi I, Oiwa K, Hayashi M, Imai K. Twenty-four-hour blood pressure changes in the course of lacunar disease. Cerebrovasc Dis. 2001;11:100-6. 122. Yamamoto Y, Akiguchi I, Oiwa K, Hayashi M, Kasai T, Ozasa K. Twenty-four-hour blood pressute and MRI as predictive factors for different outcomes in patients with lacunar infarct. Stroke. 2002;33:297-305. 123. Kameyama M, Fushimi H, Udaka F. Diabetes mellitus and cerebral vascular disease. Diabetes Res Clin Pract. 1994; 24 Suppl:S205-8. 124. Moulin T, Tatu L, Vuillier F, Berger E, Chavot D, Rumbach L. Role of a stroke data bank in evaluating cerebral infarc-

170

125. 126.

127.

128.

129.

130.

131.

132.

133.

134.

135.

136. 137.

138.

139.

140.

tion subtypes: patterns and outcome of 1,776 consecutive patients from the Besancon stroke registry. Cerebrovasc Dis. 2000;10:261-71. Araki Y, Nomura M, Tanaka H, Yamamoto H, Yamamoto T, Tsukaguchi I, et al. MRI of the brain in diabetes melitus. Neuroendocrinology. 1994;36:101-3. Longstreth WT, Arnold A, Manolio TA, Burke GL, Bryan N, Jungreis CA, et al. Clinical correlates of ventricular and sulcal size on cranial magnetic resonance imaging of 3,301 elderly people. The Cardiovascular Health Study. Collaborative Research Group. Neuroepidemiology. 2000; 19:30-42. Inoue T, Fushimi H, Yamada Y, Udaka F, Kameyama M. Asymptomatic multiple lacunae in diabetics and non-diabetics detected by brain magnetic resonance imaging. Diabetes Res Clin Pract. 1996;31:81-6. Schmidt R, Fazekas F, Kapeller P, Schmidt H, Hartung HP. MRI white matter hyperintensities-three-year follow-up of the Austrian Stroke Prevention Study. Neurology. 1999; 53:132-9. Schmidt R, Launer LJ, Nilsson LG, Pajak A, Sans S, Berger K, et al, for the CASCADE Consortium. Magnetic resonance imaging of the brain in diabetes: the Cardiovascular Determinants of Dementia (CASCADE) Study. Diabetes. 2004;53:687-92. Havlik RJ, Foley DJ, Sayer B, Masaki K, White L, Launer LJ. Variability on midlife systolic blood pressure is related to late-life brain white matter lesions: the Honolulu-Asia Aging study. Stroke. 2002;33:26-30. Vermeer SE, Prins ND, den Heijer T, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MM. Silent brain infarcts and the risk of dementia and cognitive decline. N Eng J Med. 2003;348: 1215-22. Applegate WB, Pressels S, Wittes J, Lulhr J, Shekelle RB, Camel GH, et al. Impact of the treatment of isolated systolic hypertension on behavioral variables. Results from the systolic hypertension in the Elderly Program. Arch Intern Med. 1994;154:2154-60. Cushman WC, Khatri I, Materson BJ, Reda DJ, Freis ED, Goldstein G, et al. Treatment of hypertension in elderly. III. Response of isolated systolic hypertension to various doses of hydrochlorothiazide: results of a Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Arch Intern Med. 1991;151:1954-60. Prince MJ, Bird AS, Blizard RA, Mann AH. Is the cognitive function of older patients affected by antihypertensive treatment? Results from 54 months of the Medical Research Councils’s treatment trial of hypertension in older adults. Br Med J. 1996;312:801-5. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, Celis H, Arabidze GG, Birkenhager WH, et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Lancet. 1997;350: 757-64 [Corección en Lancet. 1997;350:1636]. PROGRESS Management Committee. PROGRESS: perindopril protection against recurrent stroke study: status in March. J Hun Hypertens. 1998;12:627-9. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet. 2001;358:1033-41. Lithell H, Hansson L, Skoog I, Elmfeldt D, Hofman A, Olofsson B, et al, for the SCOPE Study Group. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens. 2003;21:875-86. Lithell H, Hansson L, Skoog I, Elmfeldt D, Hofman A, Olofsson B, et al, for the SCOPE Study Group. The study on cognition and prognosis in the elderly (SCOPE); outcomes in patients not receiving add-on therapy after randomization. J Hypertens. 2004;22:1605-12. In’t Veld BA, Ruitenberg A, Hofman A, Stricker BH, Breteler MM. Antihypertensive drugs and incidence of dementia: the Rotterdam Study. Neurobiol Aging. 2001;22:407-12.

Hipertensión. 2005;22(4):156-72

00

156-72.qxd

12/5/05

10:08

Página 16

MORA MACIÁ J, ET AL. FUNCIÓN COGNITIVA Y DEMENCIA EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL

141. Birkenhäger WH, Forette F, Seux ML, Wang JW, Staessen JA. Blood pressure, cognitive functions, and prevention of dementias in older patients with hypertension. Arch Intern Med. 2001;161:152-6. 142. Tzourio C, Dufouil C, Ducimetière P, Alperovitch A. Cognitive decline in individuals with high blood pressure: a longitudinal study in the elderly. EVA Study Group. Epidemiology of Vascular Aging. Neurology. 1999;53: 1948-52. 143. Maxwell CJ, Hogan DB, Elby EM. Calcium-channel blockers and cognitive function in elderly people: results from the Canadian Study of Health and Aging. CMAJ. 1999; 161:501-6. 144. Goldstein G, Materson BJ, Cushman WC, Reda DJ, Freis ED, Ramírez EA, et al. Treatment of hypertension in the elderly: II. Cognitive and behavioral function. Results of a Department of Veterans Affairs Cooperative Study. Hypertension. 1990;15:361-9. 145. Solomon S, Hotchkiss E, Saravay SM, Bayer C, Ramsey P, Blum RS. Impairment of memory function by antihypertensive medication. Arch Gen Psychiatry. 1983;40: 1109-12. 146. Lasser NL, Nash J, Lasser VI, Hamill SJ, Batey DM. Effects of antihypertensive therapy on blood pressure control, cognition and reactivity. A placebo-controlled comparison of prazosin, propranolol and hydrochlorothiazide. Am J Med. 1989;23:98-103. 147. Schmidt GR, Schuna AA, Goodfriend TL. Transdermal clonidine compared with hydrochlorothiazide as monotherapy in elderly hypertensive males. J Clin Pharmacol 1989;29:133-9. 148. Bird AS, Blizard RA, Mann HT. Treating hypertension in the older person: an evaluation of the association of blood pressure level and its reduction with cognitive performance. J Hypertens. 1990;8:147-52. 149. McCorvey E Jr, Wright JT Jr, Culbert JP, McKenney JM, Proctor JD, Annett MP. Effect of hydrochlorothiazide, enalapril, and propranolol on quality of life and cognitive and motor function in hypertensive patients. Clin Pharmt. 1993; 12:300-5. 150. Vanmolkot FH, de Hoon JN, van de Ven LL, van Bortel LM. Impact of hypertensive treatment on quality of life: comparison between bisoprolol and bendrofluazide. J Hum Hypertens. 1999;13:559-63. 151. Ogihara T, Kuramoto K. Effect of long-term treatment with antihypertensive drugs on quality of life of elderly patients with hypertension: a double-blind comparative study between a calcium antagonist and a diuretic. NICS-EH Study Group. National Intervention Cooperative Study in Elderly Hypertensives. Hypertens Res. 2000;23:33-7. 152. Madden DJ, Blumenthal JA, Ekelund LG, Krantz DS, Light KC, McKee DC. Memory performance by mild hypertensive following beta-adrenergic blockade. Psychopharmacology (Berl). 1986;89:20-4. 153. Madden DJ, Blumenthal JA, Ekelund LG. Effects of betablockade and exercise on cardiovascular and cognitive functioning. Hypertension. 1988;11:470-6. 154. Steufert S, Depadova A, McGlynn T, Pogash R, Piasecki M. Impact of beta-blockade on complex cognitive functioning. Am Heart J. 1988;116:311-5. 155. Steiner SS, Friedhoff AJ, Wilson BL, Wecker JR, Santo JP. Antihypertensive therapy and quality of life: a comparison of atenolol, captopril, enalapril and propranolol. J Hum Hypertens. 1990;4:217-25. 156. Palac DM, Cornish R, McDonald W, Middaugh DA, Howieson D, Bagby SP. Cognitive function in hypertensives treated with atenolol or propranolol. J Gen Intern Med. 1990;5:310-8. 157. Frimodt-Moeller J, Poulsen DL, Kornerup HJ, Bech P. Quality of life, side effects and efficacy of lisinopril compared with metoprolol in patients with mild to moderate essential hypertension. J Hum Hypertens. 1991;5:215-21. 158. Ameiling EH, de Korte DH, Man int’t Veld A. Impact of diagnosis and treatment of hypertension on quality of life: a double-blind, randomized, placebo-controlled, cross-

00

159.

160. 161.

162. 163.

164.

165.

166. 167.

168.

169.

170.

171. 172.

173.

174.

175.

176.

over study of betaxolol. J Cardiovasc Pharmacol. 1991;18: 752-60. Croog SH, Elias MF, Colton T, Baume RH, Leiblum SR, Jenkins CD, et al. Effect of antihypertensive medications on quality of life in elderly hypertensive women. Am J Hypertens. 1994;7:329-39. Bulpitt CJ, Connor M, Schulte M, Fletcher AE. Bisoprolol and nifedipine retard in elderly hypertensive patients: effects on quality of life. J Hum Hypertens. 2000;14:205-12. Pérez-Stable EJ, Halliday R, Gardiner PS, Baron RB, Hauck WW, Acree M, et al. The effects of propranolol on cognitive function and quality of life: a randomized trial among patients with diastolic hypertension. Am J Med. 2000;108;359-65. Breckenridge A. Angiotensin converting enzyme inhibitors and quality of life. Am J Hypertens. 1991;4:79S-82. Leonetti G, Salvetti A. Effects of cilazapril and nitrendipine on blood pressure, mood, and cognitive function in elderly hypertensive patients: an Italian multicenter study. J Cardiovasc Pharmacol. 1994;24 Suppl 3:S73-7. Flercher AE, Bulpitt CJ, Chase DM, Collins WC, Furberg CD, Goggin TK, et al. Quality of life with three antihyprtensive treatments: cilazapril, atenolol, nifedipine. Hypertension. 1992;19:499-507. Scarzella L, Bergamasco B. Nicardipine in the therapy of arterial hypertension in elderly patients with the psychoorganic syndrome. Report on the results of the clinical study. Clin Ther. 1989;130:171-8. Palmer A, Fletcher A, Hamilton G, Muriss S, Bulpitt C. A comparison of verapamil and nifedipine on quality of life. Br J Clin Pharmacol. 1990;30:365-70. Ogihara T, Nakagawa M, Ischikawa H, Mikami H, Takeda K, Nonaka H, et al. Effect of manidipine, a novel calcium channel blocker, on quality of life in hypertensive patients. Blood Press. 1992;3 Supl 1:135-9. Neutel JM, Smith DH, Lefkowitz MP, Cargo P, Alemayehu D, Weber MA. Hypertension in the elderly: 24 h ambulatory blood pressure results from a placebo-controlled trial. J Hum Hypertens. 1995;9:723-7. Skinner MH, Futterman A, Morrissette D, Thompson LW, Hoffman BB, Blaschke TF. Atenolol compared with nifedipine: effect on cognitive function and mood in elderly hypertensive patients. Ann Intern Med. 1992;116: 615-23. Forette F, Seux ML, Staessen JA, Thijs L, Birkenhäger WH, Babarskiene MR, et al. On behalf of the Syst-Eur Investigators. Prevention of dementia in randomized doubleblind placebo-controlled systolic hypertension in Europe (Syst-Eur) trial. Lancet. 1998;352:1347-51. Rigaud AS, Seux ML, Staessen JA, Birkenhager WH, Forette F. Cerebral complications of hypertension. J Hum Hypertens. 2000;14:605-16. Lehrl S, Grassel E, Eicke C. Effectiveness of felodipine in hypertensive patients with mild cerebral cognition disorders in a randomized double-blind study. Dtsch Med Wochenschr. 2000;125:1350-5. Tedesco MA, Ratti G, Mennella S, Manzo G, Grieco M, Rainone AC, et al. Comparison of losartan and hydrochlorothiazide on cognitive function and quality of life in hypertensive patients. Am J Hypertens. 1999;12: 1130-4. Fogari R, Mugellini A, Zoppi A, Marasi G, Pasotti C, Poletti L, et al. Effects of valsartan compared with enalapril on blood pressure and cognitive function in elderly patients with essential hypertension. Eur J Clin Pharmacol. 2004;59: 863-8. Fogari R, Mugellini A, Zoppi A, Derosa G, Pasotti C, Fogari E, et al. Influence of losartan and atenolol on memory function in very elderly hypertensive patients. J Hum Hypertens. 2003;17:781-5. Yamamoto S, Kawashima T, Kunitake T, Koide S, Fujimoto H. The effects of replacing dihydropyridine calcium-channel blockers with angiotensin II receptor blocker on the quality of life of hypertensive patients. Blood Press. 2003; Suppl 2:22-8.

Hipertensión. 2005;22(4):156-72

171

156-72.qxd

12/5/05

10:08

Página 17

MORA MACIÁ J, ET AL. FUNCIÓN COGNITIVA Y DEMENCIA EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL

177. Zimmermann M, Unger T. Challenges in improving prognosis and therapy: the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global End point Trial programme. Expert Opin Pharmacother. 2004;5:1201-8. 178. Pahor M, Somes GW, Franse LV, Shorr RI, Applegate WB. Prevention of dementia: Syst-Eur trial. Lancet. 1999;353: 235-7. 179. Di Bari M, Pahor M, Franse LV, Shorr RI, Wan JY, Somes GW, et al. Dementia and disability outcomes in large hypertension trials: lessons learned from the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) Trial. Am J Epidemiol. 2001;153:72-8.

180. Forette F, Seux M-L, Staessen JA, Thijs L, Babarskiene MR, Babeanu S, et al. Systolic hypertension in Europe investigators. The prevention of dementia with antihypertensive treatment: new evidence from the systolic hypertension in Europe (Syst-Eur) study. Arch Intern Med. 2002;162: 2046-52. 181. PATS Collaborating Goup. Post-stroke antihypertensive treatment study. A preliminary result. Clin Med J. 1995; 108:710-7. 182. Wennberg R, Zimmermann C. The PROGRESS trial three years later: time for a balanced report of effectiveness. BMJ. 2004;329:968-71.

FE DE ERRATAS En el trabajo titulado “Evolución del control de la hipertensión arterial en Atención Primaria en España. Resultados del estudio Controlpres 2003”, firmado por A. Coca Payeras (Hipertensión. 2005;22(1):5-14), aparece un dato erróneo dentro de la figura 2. A continuación reproducimos la mencionada figura con los datos correctos.

Control estricto (PA < 140/90) n= 3.264

Control (PA ≤ 140/90) n= 3.264 58,6%

38,8%

42,4% 61,2% Control

No control

Fig. 2. Control de la presión arterial (PA) en los 3.264 hipertensos esenciales atendidos que recibían algún tipo de tratamiento farmacológico.

172

Hipertensión. 2005;22(4):156-72

00