Glycosylation des autoanticorps au cours des maladies auto-immunes

La Revue de médecine interne 34 (2013) 746–753

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Mise au point

Glycosylation des autoanticorps au cours des maladies auto-immunes Glycosylation of autoantibodies in autoimmunes diseases R. Goulabchand a , F. Batteux b , P. Guilpain a,∗ a Médecine interne et maladies multi-organiques de l’adulte, centre de compétence pour « maladie auto-immunes rares », université Montpellier I, CHRU Saint-Éloi, 80, avenue Augustin-Fliche, 34295 Montpellier cedex 5, France b Laboratoire d’immunologie & EA1833, université Paris-Descartes, 8, rue Méchain, 75014 Paris, France

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : Disponible sur Internet le 16 octobre 2013 Mots clés : Glycosylation Auto-anticorps Immunoglobulines Maladies auto-immunes Sialylation

r é s u m é La synthèse protéique est un processus aujourd’hui bien connu, dont les dernières étapes sont représentées par de nombreuses modifications post-traductionnelles. Parmi ces étapes, la glycosylation des protéines joue un rôle important dans la physiopathologie des maladies auto-immunes. Nous décrivons ici, à travers notre revue de la littérature, les principaux résultats portant sur les modifications de la glycosylation des autoanticorps au cours de maladies auto-immunes, comme la polyarthrite rhumatoïde, la néphropathie à IgA, le purpura rhumatoïde, le syndrome de Goujerot-Sjögren, la sclérodermie systémique, le lupus érythémateux disséminé, les syndromes myasthéniques, et les vascularites ANCA positives. La caractérisation des altérations de la glycosylation des autoanticorps aide à la compréhension des mécanismes physiopathologiques et pourrait faciliter l’appréciation de leur activité biologique ou dégager de nouvelles cibles thérapeutiques. © 2013 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

a b s t r a c t Keywords: Glycosylation Autoantibodies Immunoglobulins Autoimmune diseases Sialylation

Protein glycosylation is one of the most common post-translational modifications, involved in the well described protein biosynthesis process. Protein glycosylation seems to play a major role in the pathogenesis of auto-immune diseases. Herein are described the main alterations of autoantibody glycosylation associated with autoimmunes diseases such as rheumatoid arthritis, IgA glomerulonephritis, SchoenleinHenoch purpura, Sjögren’s syndrome, systemic scleroderma, systemic lupus erythematosus, myasthenia gravis and granulomatosis with polyangiitis (Wegener). Molecular identification of altered immunoglobulin glycosylation could lead to a better understanding of the pathogenesis of those diseases, might allow an evaluation of their biological activity and could even be a new therapeutic target. © 2013 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction La synthèse protéique est un processus aujourd’hui bien connu, dont les dernières étapes sont représentées par de nombreuses modifications post-traductionnelles, portant sur la nature et la fonction des protéines : acétylation, phosphorylation, carboxylation, ajout de lipides, création de ponts disulfures ou encore clivage protéique. Parmi ces étapes, la glycosylation des protéines joue un rôle important dans la physiopathologie des maladies

∗ Auteur correspondant. Médecine interne et maladies multi-organiques de l’adulte, centre de compétence « maladies auto-immunes rares », hôpital SaintÉloi, CHRU de Montpellier, 80, avenue Augustin-Fliche, 34295 Montpellier cedex 5, France. Adresse e-mail : [email protected] (P. Guilpain).

auto-immunes (MAI). Dans un premier temps, nous aborderons ici la définition et les différentes caractéristiques biologiques de la glycosylation. Dans un second temps, nous détaillerons les anomalies de la glycosylation qui ont été observées au cours des MAI et leur implication dans la physiopathologie de celles-ci, avant d’envisager des implications pratiques dans le monitoring des MAI ou vers d’éventuelles cibles thérapeutiques. 2. La glycosylation protéique : un processus biologique essentiel La glycosylation des protéines existe dans le monde eucaryote et procaryote, la fraction glycosylée pouvant atteindre 50 % de la masse protéique totale d’un organisme vivant. La structure des glycoprotéines est extrêmement complexe, notamment du fait de la

0248-8663/$ – see front matter © 2013 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.09.005

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diversité des chaines polysaccharidiques qui peuvent être ramifiées ou non. Cette complexité rend difficile l’identification structurale des glycoprotéines. Par exemple, à partir de seulement trois oses, plusieurs centaines de configurations sont possibles. Dans l’espère humaine, on estime que plus de 50 % des protéines sont glycosylées. Deux types de liaisons glycoprotéiques peuvent être distinguées selon le site d’ancrage du polysaccharide : la N-glycosylation sur l’azote N de l’asparagine (chaînes plus longues et arborisées) et la O-glycosylation (chaînes plus courtes d’une à trois oses). La N-glycosylation des protéines se réalise en deux étapes : tout d’abord, la chaîne protéique et la chaîne polysaccharidique sont synthétisées en parallèle dans le réticulum endoplasmique, puis la chaîne polysaccharidique se terminant par un N-acétyl glucosamine est transférée sur la chaîne protéique, plus précisément sur la séquence du site consensus de N-glycosylation (-Asn-X-Ser/Thr). Les modifications osidiques ont lieu dans un second temps dans le Golgi : on parle de « maturation golgienne » qui amène à la formation de structures complexes à partir du pentasacharride de base du N-glycanes. Des arborisations de N-acétyl-glucosamine, de galactose (galactosylation), de fucose (fucosylation), ou encore d’acide sialique (sialylation) sont ainsi ajoutées. Ces arborisations confèrent à chaque glycoprotéine une structure unique et une spécificité (Fig. 1). La O-glycosylation protéique s’effectue quant à elle dans l’appareil de Golgi. Elle consiste en l’adjonction de sucres se

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Fig. 2. N-glycosylation des Immunoglobulines (Ig). L’asparagine 297 est un site important de la glycosylation des Ig, à l’origine de modification des caractéristiques biochimiques de l’Ig et de modulation des fonctions effectrices de l’Ig.

terminant par un N-acétyl galactosamine par une liaison hydroxyle sur une sérine ou une thréonine protéique. La glycosylation des protéines est un processus biologique essentiel qui joue un rôle dans les phénomènes biochimiques suivants : • stabilisation spatiale des protéines qui aide à leur repliement tridimensionnel ; • modification des propriétés physicochimiques (solubilité, protection contre les agressions acide, alcaline ou osmotique) ; • orientation des protéines par rapport aux membranes cellulaires : localisation à la face externe des cellules, charge électrique négative (rôle important des acides sialiques) ; • reconnaissance antigénique. Les immunoglobulines (Ig) humaines étant des glycoprotéines, les étapes de glycosylation qui interviennent dans leur synthèse jouent aussi un rôle dans leur activité biologique (Fig. 2). Les Ig sont constituées de deux fragments variables (Fab 2 ), reliés par une zone flexible et impliqués dans la reconnaissance antigénique, et d’un fragment constant (Fc) impliqués dans des fonctions effectrices (liaison au récepteur RFc ou activation de la cascade du complément). C’est ce fragment Fc qui porte deux motifs N-glycosylés, lesquels sont essentiels pour la stabilité de l’Ig, l’activation du complément, ou la fixation aux récepteurs du fragment Fc des Ig (RFc), dont il existe trois types principaux : les RFc activateurs, les RFc inhibiteurs et le RnFc (récepteur néonatal des Ig, impliqué dans la clairance des Ig). La glycosylation des Ig G (IgG) joue directement un rôle sur leurs fonctions effectrices médiées par les RFc. En effet, chacune des deux chaînes du fragment Fc porte sur l’asparagine 297 un oligosaccharide, qui comprend des molécules d’acide sialique, de galactose, de fucose ainsi que de N-acétyl-glucosamine, diversement rattachées sur un noyau constant heptasaccharidique (GlcNac2ManGlcNac2) [1–3]. L’hétérogénéité des motifs glucidiques de la partie variable du N-glycane modifie sa conformation spatiale, sa stabilité et son affinité, et influence directement la liaison des IgG aux récepteurs activateurs RFc␥ et à la protéine C1q du système du complément.

Fig. 1. Glycosylation des protéines. A. Les différentes étapes de la production des glycoprotéines : après la synthèse d’ARN messager (étape 1), se produit la synthèse protéique en parallèle de la synthèse osidique dans le réticulum endoplasmique (étape 2), avant que l’étape de la glycosylation protéique proprement dite n’ait lieu dans l’appareil de Golgi (étape 3) ; la dernière étape est celle du transfert cytoplasmique (étape 4). B. Détails de la N-glycosylation protéique : liaison entre l’asparagine (Asn) protéique sur la séquence consensus Asn-X-Ser/thr et la structure osidique porteuse de motifs variés, via le N-acétyl-glucosamine (NAcGlu).

3. Maladies auto-immunes et modifications de la glycosylation des cibles antigéniques Plusieurs travaux de la littérature ont porté sur les modifications de la glycosylation des cibles antigéniques et non sur celles des autoanticorps. Nous nous limiterons donc à ne donner que quelques exemples qui illustrent l’importance de la glycosylation dans la

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reconnaissance antigénique pouvant conduire au développement d’une auto-immunité pathologique. Dans un modèle murin de pemphigus, une glycosidase modifiant l’antigène cible (la desmogléine) pouvait diminuer les symptômes de la maladie [4]. La glycosylation des cibles autoantigéniques serait aussi en cause au cours de la sclérose en plaques (SEP) et statistiquement liée à la gravité de la maladie [5]. Au cours des connectivites, des données similaires ont été rapportées. Ainsi, chez l’animal, un déficit enzymatique en alpha-mannosidase (impliquée dans la N-glycosylation) s’accompagnerait d’un lupus clinique et biologique [6,7]. Au cours de la sclérodermie systémique, les modifications de la glycosylation des cibles antigéniques seraient associées à une plus grande sévérité de la maladie (notamment, à une plus grande prévalence de l’hypertension artérielle pulmonaire) [8]. Dans le syndrome des anti-phospholipides (SAPL), le traitement par glycosidase de la protéine ␤2-GPI modifie sa reconnaissance antigénique par les anticorps anti-␤2-GPI de type A [9]. À présent, nous allons aborder les modifications de la glycosylation des Ig proprement dites, modifications qui peuvent être constatées sur les anticorps naturels ou sur les anticorps impliqués dans la physiopathologie des MAI. 4. Glycosylation et propriétés effectrices des immunoglobulines Les modulations de la glycosylation ont des effets sur les propriétés effectrices des Ig. Ainsi, l’antibody dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC), médiée par l’activation des RFc␥ par les Ig, est augmentée en cas de défaut de fucosylation des Ig [10,11]. Le défaut de sialylation des Ig augmenterait aussi l’ADCC, puisque, lorsqu’ils sont présents, les acides sialiques empêcheraient la liaison aux Fc␥Rc [12,13]. Le nombre de galactose des résidus osidiques des Ig n’influerait pas quant à lui sur l’ADCC [14]. L’étude cristallographique d’IgG [15–18] a permis d’identifier des modifications de conformations moléculaires mineures entre les acides aminés du fragment Fc et les résidus osidiques, de par leurs caractéristiques physico-chimiques (pont hydrogènes, degré d’hydrophilie ou d’hydrophobie), qui expliqueraient les affinités différentes aux Fc␥Rc et aurait donc un impact sur l’ADCC [19]. Les modulations de la glycosylation des Ig auraient aussi un impact sur la cascade du complément. Ainsi, la présence d’un Nacétyl-glucosamine N-terminal sur les résidus osidiques des IgG augmenterait la liaison à la mannose binding protein et donc stimulerait l’activation du complément via la voie des lectines, ou la voie classique. À l’inverse, en empêchant la présence d’un mannose en position N-terminale, la présence d’un N-acétyl-glucosamine Nterminal diminuerait la cytotoxicité dépendante du complément en diminuant la liaison au C1q [20]. Par ailleurs, les IgG avec un niveau de galactosylation élevé activeraient la cytotoxicité directe du complément (CDC) via l’activation directe du C1q [19]. Comme nous le verrons plus loin, l’exemple de la néphropathie à IgA a apporté de nombreuses données sur le rôle des anomalies de la glycosylation : activation de la CDC (voie des lectines) [21] ; création de nouveaux sites antigéniques à l’origine de la formation d’IgG anti-IgA1, impliquées dans la formation des complexes immuns et dans la toxicité rénale [22–24] ; fixation des IgA au récepteur soluble sCD89, dont l’affinité varie en fonction du degré de glycosylation de ces mêmes IgA [25]. 5. Glycosylation des anticorps naturels et immunomodulation par les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) Les Ig intraveineuses (IgIV) contiennent les anticorps dits « naturels » de plus de 1000 donneurs sains de sang. Nous ne

reviendrons pas dans cet article sur leurs nombreux mécanismes d’action [26–30] et leurs nombreuses indications [31–34]. Nous soulignerons ici l’importance de la glycosylation du fragment Fc des Ig contenues dans les IgIV, qui a été démontrée dans les dernières années [35]. Des travaux récents ont, en effet, montré que la glycosylation et, plus particulièrement, la sialylation des IgG modulaient l’activité biologique des IgIV, en particulier lors de l’interaction des Ig avec les RFc␥ [3,36,37]. De plus, le niveau de sialylation du fragment Fc modulerait les effets pathogènes d’auto-anticorps dans un modèle murin de thrombocytopénie auto-immune, mais aussi les effets anti-inflammatoires des anticorps naturels contenus dans les préparations d’IgIV [3,35–38]. En particulier, la sialylation des IgG modulerait leur activité biologique lors de leur interaction avec les RFc␥ : dans un modèle d’arthrite séro-induite [13], Kaneko et al. ont démontré que des préparations d’IgIV enrichies en acide sialique protégeaient de la maladie pour des concentrations dix fois plus faibles d’Ig. La sialylation des Fc en position ␣-2,6 spécifiquement serait à l’origine de l’effet thérapeutique [38]. L’effet anti-inflammatoire des IgIV serait en outre médié par l’interaction des fragments Fc sialylés avec un récepteur spécifique de type lectine, appelé specific ICAM-3 grabbing nonintegrin receptor-1 (SIGN-R1) [39]. Dans cette même série de travaux, Anthony et al. ont de plus montré que le niveau de sialylation du fragment Fc modulerait les effets pathogènes d’autoanticorps dans un modèle murin de thrombocytopénie auto-immune [38]. Ces données attestent ainsi du rôle de la glycosylation et en particulier de la sialylation des IgG dans les effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs des IgIV mais suggèrent aussi l’effet potentiellement pathogène d’autoanticorps hyposialylés, que nous illustrerons plus loin avec les anticorps anti-protéinase 3 [40]. Nous allons à présent décrire les principales anomalies de la glycosylation observées au cours des MAI.

6. Glycosylation des anticorps au cours des maladies auto-immunes 6.1. Polyarthrite rhumatoide Dès 1985, Parekh et al. avaient mis en évidence des modifications de la N-glycosylation des IgG sériques chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) comparativement à des sujets arthrosiques et à des sujets sains [41]. Ces données suggéraient un rôle de la glycosylation dans la physiopathologie de la maladie. Par la suite, ces modifications ont été confirmées et des variations de la galactosylation portant sur les différentes sousclasses d’Ig (notamment IgG2, IgG1 et IgG3) ont été observées [42]. Matsumoto et al. ont observé des anomalies spécifiques de la glycosylation portant sur les facteurs rhumatoïdes. Les niveaux de galactosylation des IgG avec activité « facteur rhumatoïde » et des IgG sans activité rhumatoïde seraient ainsi plus faibles que ceux des Ig des sujets sains. Toutefois, chez un même individu, les niveaux de galactosylation et de sialylation des IgG avec activité « facteur rhumatoïde » seraient plus faibles que ceux des autres Ig circulantes [43]. Par ailleurs, la rupture de tolérance vis-à-vis des IgG, reponsable de l’apparition des facteurs rhumatoïdes pourrait être en rapport avec les modifications de la sialylation des IgG au cours de la PR [44]. De même, le degré d’affinité fonctionnelle des facteurs rhumatoïdes pour les IgG serait dépendant du niveau de galactosylation de ces mêmes IgG [45]. En outre, des travaux ont montré que l’hypogalactosylation des IgG dirigées contre un antigène streptococcique portant l’épitope LTSRPA faciliterait la formation de complexes immuns, capables d’induire une activation du système du complément par leur liaison à la mannose binding protein [46].

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Des données similaires portant sur l’importance des modifications de la glycosylation ont été obtenues chez l’animal. En effet, dans un modèle murin, des anticorps monoclonaux dirigés contre le collagène de type II sont capables de déclencher une arthrite destructrice proche de la PR humaine. Le traitement de ces anticorps par des endoglycosidases spécifiques diminuerait la polyarthrite en diminuant les capacités de liaison des IgG au récepteur RFc␥ et la formation des complexes immuns circulants [47]. Récemment, des anomalies de la glycosylation portant sur les anticorps anti-peptides citrullinés (anti-cyclic citrullinated peptide [anti-CCP]) ont aussi été décrites. Sherer et al. [48] ont ainsi montré que le profil de glycosylation du Fc de l’IgG1 anti-CCP diffère non seulement de celui des autres Fc des Ig circulantes, mais varie aussi selon la localisation plasmatique ou synoviale des anticorps anti-CCP. Ainsi, la glycosylation jouerait un rôle essentiel dans le recrutement des cellules inflammatoires effectrices au sein des différentes cibles anatomiques de la polyarthrite rhumatoïde. Très spécifiquement, les IgG1 anti-CCP synoviaux seraient déficientes en sialylation et en galactosylation comparées aux IgG1 synoviales des sujets sains. 6.2. Maladie de Berger ou néphropathie à IgA et purpura rhumatoïde La maladie de Berger ou néphropathie à IgA se caractérise par le dépôt d’IgA sur la membrane glomérulaire entraînant une réaction immune à son encontre et une prolifération mésangiale. Au cours de cette maladie, ce sont des complexes immuns, en particulier ceux dont la taille dépasse 800 kDa qui seraient à l’origine de la prolifération mésangiale. Plusieurs études ont montré par étude immunohistochimique que ces complexes immuns circulants, urinaires, et rénaux contiennent en majorité des IgA1 déficientes en galactose sur les résidus O-glycosylés du fragment Fc [49–51]. Dans une autre étude [52], l’analyse des IgA1 de malades capables de transférer la maladie rénale à des rats, montrait un déficit en glycosylation, ce qui souligne le rôle de cette anomalie dans l’apparition de l’atteinte rénale. Ainsi, un déficit enzymatique concernant la O-glycosylation et la galactosylation des IgA pourrait modifier leur fragment constant et ainsi en faire un site antigénique fixé par les IgG. Cette aberration de la glycosylation des IgA1 constituerait de nouveaux déterminants antigéniques impliquant des résidus N-acetylgalactosamine (GalNAc), voire des acides sialiques [49] ; ces déterminants seraient reconnus par des autoanticorps qui contribueraient à la formation de complexes immuns spécifiques associant des IgA1 déficientes en galactose (« antigène » du complexe immun) et des anticorps d’isotypes IgG ou IgA1 anti-GalNAc (« anticorps » du complexe immun). Les IgG anti-GalNAc pourraient aussi être induites par une réaction croisée avec des antigènes microbiens, à l’occasion d’épisodes infectieux [49]. Tout cela faciliterait la formation de complexes IgA1-IgG [22,24,53]. Ces complexes immuns circulant IgA-IgG2a/IgM seraient à l’origine de la toxicité rénale, ainsi que d’une activation du complément via la voie des lectines dans des modèle murins de néphropathie à IgA de degré de sévérité différent [21]. Par ailleurs, les complexes immuns feraient aussi intervenir le sCD89, récepteur soluble aux IgA, dont l’affinité est modulée par le degré de glyscosylation des IgA. Les complexes ainsi formés seraient à la fois circulants et mésangiaux, via une liaison au récepteur à la transferrine (TfR1) [25]. Ainsi, les complexes IgA-sCD89 issus d’une glycosylation aberrante (notamment une hypogalactosylation des IgA) se déposeraient de fac¸on accrue au sein du mésangium et auraient ainsi une toxicité plus élevée [54]. Un traitement par glycosidase des IgA1, en modifiant la liaison IgATfR1, diminuerait la toxicité rénale de ces complexes [25]. Si l’accent a été mis sur le rôle de la O-glycosylation dans la physiopathologie de la néphropathie à IgA humaine, des

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données obtenues chez l’animal viennent souligner le rôle important d’une N-hypogalactosylation des IgA, dans un modèle murin histologiquement et sérologiquement proche de la maladie humaine [55]. Dans ce modèle, les souris sont déficientes en ␤1,4-galactosyltransferase (␤4GalT)-I, enzyme chargée d’ajouter un résidu galactose sur les résidus N-acetylglucosamines des oligosaccharides des protéines. Dans ce même modèle, les IgA O-glycosylées sont constitutionnellement absentes et, du fait du déficit enzymatique, seules des IgA N-hypogalactosylées sont retrouvées. Ces données suggèrent un rôle de la N-glycosylation dans la physiopathologie de la néphropathie à IgA. Le purpura rhumatoïde (ou maladie de Henoch-Schoenlein) est une vascularite systémique qui partage avec la néphropathie à IgA des caractéristiques importantes (rôle des IgA, importance des complexes immuns) [56]. Au cours de cette affection, des anomalies de la glycosylation ont aussi été observées : défaut de sialylation des IgA1 [57], particulièrement bien documenté chez deux patients ayant de manière simultanée un myélome à IgA et un purpura rhumatoïde [58] ; défaut de glycosylation des IgA1 en position 228 et/ou 230 et 232 qui seraient à l’origine de complexes immuns circulants stimulant la prolifération mésangiale [23] ; tendance génétique à produire des Ig déficientes en galactose [59].

6.3. Syndrome de Goujerot-Sjogrën, sclérodermie systémique, lupus Au cours du syndrome de Goujerot-Sjogrën, Youinou et al. [60] ont montré dès 1992 qu’un taux plus important d’IgG asialylées était retrouvé chez les malades. De plus, le taux d’IgG asialylées était corrélé à certaines manifestations extraglandulaires comme le phénomène de Raynaud ou les manifestations articulaires. La modulation enzymatique de la glycosylation est capable de modifier l’activité inflammatoire des connectivites, dans des modèles murins et même chez l’Homme. Ainsi, le retrait du motif sucré attaché au résidu asparaginase-297 du fragment Fc des Ig induit une diminution de l’action pro-inflammatoire de l’IgG. Un traitement par endoglycosidase streptococcique (EndoS), en supprimant ce domaine sucré, serait capable de moduler le processus inflammatoire dans des modèles animaux de maladie auto-immune (lupus et arthrite systémique, notamment la souris BXSB) [61]. Cette diminution d’activité inflammatoire était différente selon les sous-classes d’IgG concernées. Dès 1990, Mizuochi et al. [62] montraient que les IgG issues du modèle de souris MRL/Mp-lpr/lpr (MRL-lpr/lpr), après sélection chromatographique et digestion par des glycosidases, présentaient la même structure glycosidique que des souris saines, mais un niveau de galactosylation plus faible. Très récemment, Lood et al. [63] ont montré que le traitement par EndoS des complexes immuns circulants issus de patients lupiques pouvait entraîner une diminution de la phagocytose par les cellules dendritiques, de la production d’interféron (INF), de l’activation de la voie classique du complément, de la sécrétion de cytokines chimiotactiques et même du burst oxydatif par les polynucléaires neutrophiles. Ces étapes physiopathologiques impliquées dans l’apparition d’une maladie lupique pourraient constituer autant de cibles thérapeutiques dans une approché basée sur une modulation de la glycosylation des IgG. Dans le modèle lupique de la souris MRL-Fas/lpr, qui peut développer une vascularite cryoglobulinémique, les IgG3 fortement galactosylées entraînaient significativement moins de glomérulonéphrites cryoglobulinémiques que les IgG3 faiblement galactosylées [64]. Ainsi, les modifications de la glycosylation seraient capables d’influer sur les effets pathogènes des cryoglobulines. De la même fac¸on, dans un autre modèle de cryoglobulinémie à IgG3 (IgG3), seules les IgG3 hypogalactosylées pouvaient induire

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Fig. 3. Effets de la sialylation sur la pathogénicité des ANCA anti-PR3, illustrations des résultats obtenus par Espy et al. [40]. A. Les différents acteurs : le polynucléaire neutrophile et ses récepteurs aux fragments Fc (RFc), l’ANCA anti-PR3, et les résidus d’acide sialique. B. Un ANCA normosialylé n’entraine pas de burst oxydatif. C. Un ANCA hyposialylé entraîne en revanche le burst oxydatif du polynucléaire neutrophile, à l’origine de la vascularite nécrosante.

des lésions de vascularites cryoglobulinémique. Les IgG3 fortement galactosylées n’avaient pas cette propriété [65]. 6.4. Syndromes myasthéniques Selon Selman et al. [66], les modifications de la glycosylation des autoanticorps impliqués dans les syndromes myasthéniques, joueraient un rôle dans la survenue de la pathologie. L’analyse chromatographique et enzymatique des IgG purifiées provenant de patients atteints de syndrome de Lambert-Eaton ou de myasthénie comparée à un groupe de patients sains montrait un taux plus faible d’IgG2 galactosylées chez tous les malades, ainsi qu’un moindre taux d’IgG1 galactosylées chez les patients ayant un syndrome de Lambert-Eaton. 7. Les anomalies de la sialylation comme marqueur d’activité : exemple de la granulomatose avec polyangéite (maladie de Wegener) Au cours de la granulomatose avec polyangéite (GPA) (anciennement appelée « maladie de Wegener »), des modifications de la glycosylation peuvent non seulement moduler l’effet pathogène exercé par les autoanticorps mais aussi constituer un marqueur d’activité de la maladie [40]. Dans cette maladie, des autoanticorps anti-cytoplasme de polynucléaire neutrophile ayant une immunofluorescence cytoplasmique (c-ANCA) et principalement dirigés contre la protéinase 3 (PR3) sont présents dans environ 90 % des formes systémiques de la maladie et dans 50 % des formes localisées. Les anticorps

anti-PR3 sont supposés être pathogènes car ils induisent in vitro le burst oxydatif des polynucléaires neutrophiles [67], mais l’utilité des Ac anti-PR3 dans la surveillance de l’activité de la maladie reste controversée. En effet, leur titre ne semble pas corrélé avec l’activité de la maladie, et ne permet pas non plus de prédire l’évolution clinique de la GPA [68,69], bien que certains auteurs décrivent une association entre l’élévation des taux de c-ANCA et les rechutes [70]. De plus, la persistance de c-ANCA, observée chez certains malades lors des périodes de rémission, reste paradoxale et suggère dans ce cas la présence d’anticorps dépourvus d’effets pathogènes. L’étude de la sialylation des anticorps provenant de 42 patients atteints de GPA active ou inactive avec ANCA anti-PR3 [40] a permis de montrer que les niveaux de sialylation des ANCA anti-PR3 étaient significativement plus faibles chez les patients ayant une maladie active que chez les patients ayant une maladie inactive. Ce niveau de sialylation était en outre inversement corrélé avec les indices d’activité BVAS [71] et BVAS-WG [72]. De plus, la caractérisation spectrométrique a montré une diminution des N-glycanes sialylés en position 2,6 et une augmentation des structures agalactosylés des IgG chez les patients ayant une maladie active par rapport aux témoins. Enfin, la capacité des anticorps anti-PR3 à induire le burst oxydatif des neutrophiles était inversement corrélée avec le niveau de sialylation des IgG anti-PR3 : un niveau faible de silalylation des IgG anti-PR3 pourrait stimuler l’activation cellulaire des neutrophiles via les RFc␥, et participer ainsi à la physiopathologie de la GPA (Fig. 3). Il existe donc une hyposialylation des ANCA anti-PR3 chez les patients en phase active de GPA, alors qu’au contraire des taux élevés de sialylation caractérisent les phases faiblement actives

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voire inactives de GPA. La détermination du niveau de sialylation des anticorps anti-PR3 pourrait donc représenter un nouveau marqueur biologique fournissant des informations fiables quant à l’activité clinique de la GPA, et apporter ainsi une aide précieuse dans le suivi des patients. 8. Approches thérapeutiques expérimentales ciblant la glycosylation des Ig Au cours de la néphropathie à IgA, en étudiant les complexes immuns IgG-IgA1, Suzuki et al. ont montré que la substitution d’une alanine en sérine dans la région variable des chaînes lourdes des IgG spécifiques des glycanes était à l’origine de la liaison aux IgA1 déficientes en galactose [73]. Cette liaison pourrait avoir un double intérêt pour le clinicien. En effet, le dosage de cette IgG spécifique pourrait constituer un marqueur d’activité de la néphropathie à IgA, car sa concentration sérique est corrélée à la protéinurie [73]. De plus, cette liaison des IgG spécifiques des glycanes aux IgA1 pourrait constituer une cible thérapeutique, permettant de limiter la formation des complexes immuns impliqués dans la néphropathie à IgA. Dans la même maladie, une autre approche thérapeutique, basée elle aussi sur la glycosylation des IgA au cours de la néphropathie à IgA, pourrait cibler la ␤1,3-galactosyltransférase 1, enzyme déterminant le niveau de galactosylation des IgA [74]. Au cours de la neuromyélite optique (ou syndrome de Devic), affection inflammatoire démyélinisante touchant les nerfs optiques et la moelle épinière, une approche thérapeutique a été récemment expérimentée dans un modèle murin [75,76]. Les IgG anti-NMO (neuromyelitis optica), qui sont à l’origine de la maladie en ciblant l’aquaporine-4 (AQP4), ont été traités par une endoglycosidase bactérienne. Ce traitement a permis de neutraliser les fonctions effectrices de ces autoanticorps : perte de la cytotoxicité dépendante des anticorps (ADCC) et de la cytotoxicité dépendante du complément (CDC). Les auteurs discutent d’une application chez l’Homme, soit sous la forme d’une perfusion d’endoglycosidase soit sous celle d’une aphérèse thérapeutique. De la même fac¸on, van Timmeren et al. ont montré l’intérêt d’un traitement par endoglycosidase dans un modèle murin de vascularite à ANCA anti-MPO avec glomérulonéphrite [77]. Une admnistration d’anti-MPO traités préalablement par endoglycosidase diminuait l’intensité des lésions rénales. L’administration d’une endoglycosidase par voie intra-veineuse avait également un effet favorable. Des approches similaires, basées sur les endoglycosidases, ont aussi été expérimentées dans des modèles d’arthrite [47] et de lupus [61,63], comme nous l’avons mentionné dans le paragraphe « Syndrome de Goujerot-Sjogrën, sclérodermie systémique, lupus ». La modulation de l’activité des Ig en fonction de leur degré de glycosylation a récemment été utilisée pour améliorer l’efficacité et la tolérance de l’anticorps monoclonal anti-CD20 ou rituximab. Ainsi, un rituximab dépourvu de fucose (BLX-300) issu du génie génétique serait plus eficace en terme d’ADCC et de déplétion des lymphocytes B que le rituximab classique (fucosylé). Cette approche pourrait réduire la toxicité du traitement en atténuant les mécanismes de CDC [78]. Ces exemples illustrent le potentiel thérapeutique découlant de l’implication de la glycosylation des autoanticorps dans la cascade physiopathologique des MAI. 9. Conclusion La glycosylation protéique est donc un mécanisme indispensable à la régulation physiologique des protéines. Les modifications de la glycosylation des Ig, en modifiant leurs propriétés

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physico-chimiques, jouent un rôle important dans la physiopathologie de plusieurs MAI, à la fois dans leur apparition mais aussi dans la sévérité des poussées. Plus simplement, comme nous le proposons dans la GPA [40], la détermination des modifications de la glycosylation, et notamment du niveau de sialylation des IgG, pourrait constituer à l’avenir un marqueur d’activité dans d’autres maladies auto-immunes, au cours desquelles la persistance de taux élevés d’autoanticorps en phase de rémission ne permet pas d’utiliser ces taux comme marqueurs d’activité. De nombreuses autres études sont bien sûr necessaires pour valider ce concept. Des approches thérapeutiques innovantes, basées sur la modulation de la glycosylation des Ig, pourraient également voir le jour. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Arnold JN, Wormald MR, Sim RB, Rudd PM, Dwek RA. The impact of glycosylation on the biological function and structure of human immunoglobulins. Ann Rev Immunol 2007;25:21–50. [2] Endo T, Kochibe N, Kobata A. Structural study of the carbohydrate moieties of two human immunoglobulin subclasses (IgG2 and IgG4). Glycoconj J 1989;6(1):57–66. [3] Sibéril S, Dutertre C-A, Boix C, Bonnin E, Ménez R, Stura E, et al. Molecular aspects of human FcgammaR interactions with IgG : functional and therapeutic consequences. Immunol Lett 2006;106(2):111–8. [4] Li N, Park M, Zhao M, Hilario-Vargas J, McInnes DM, Prisayanh PS, et al. The Thomsen-Friedenreich antigen-binding lectin jacalin interacts with desmoglein-1 and abrogates the pathogenicity of pemphigus foliaceus autoantibodies in vivo. J Invest Dermatol 2010;130(12):2773–80. [5] Brynedal B, Wojcik J, Esposito F, Debailleul V, Yaouanq J, Martinelli-Boneschi F, et al. MGAT5 alters the severity of multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2010;220(1–2):120–4. [6] Chui D, Sellakumar G, Green R, Sutton-Smith M, McQuistan T, Marek K, et al. Genetic remodeling of protein glycosylation in vivo induces autoimmune disease. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98(3):1142–7. [7] Hashii N, Kawasaki N, Itoh S, Nakajima Y, Kawanishi T, Yamaguchi T. Alteration of N-glycosylation in the kidney in a mouse model of systemic lupus erythematosus: relative quantification of N-glycans using an isotope-tagging method. Immunology 2009;126(3):336–45. [8] Grader-Beck T, Boin F, von Gunten S, Smith D, Rosen A, Bochner BS. Antibodies recognising sulfated carbohydrates are prevalent in systemic sclerosis and associated with pulmonary vascular disease. Ann Rheum Dis 2011;70(12):2218–24. [9] De Laat B, Derksen RHWM, van Lummel M, Pennings MTT, de Groot PG. Pathogenic anti-beta2-glycoprotein I antibodies recognize domain I of beta2glycoprotein I only after a conformational change. Blood 2006;107(5):1916–24. [10] Miyoshi E, Noda K, Yamaguchi Y, Inoue S, Ikeda Y, Wang W, et al. The alpha16-fucosyltransferase gene and its biological significance. Biochim Biophys Acta 1999;1473(1):9–20. [11] Shields RL, Lai J, Keck R, O’Connell LY, Hong K, Meng YG, et al. Lack of fucose on human IgG1 N-linked oligosaccharide improves binding to human Fcgamma RIII and antibody-dependent cellular toxicity. J Biol Chem 2002;277(30):26733–40. [12] Scallon BJ, Tam SH, McCarthy SG, Cai AN, Raju TS. Higher levels of sialylated Fc glycans in immunoglobulin G molecules can adversely impact functionality. Mol Immunol 2007;44(7):1524–34. [13] Kaneko Y, Nimmerjahn F, Ravetch JV. Anti-inflammatory activity of immunoglobulin G resulting from Fc sialylation. Science 2006;313(5787): 670–3. [14] Hodoniczky J, Zheng YZ, James DC. Control of recombinant monoclonal antibody effector functions by Fc N-glycan remodeling in vitro. Biotechnol Prog 2005;21(6):1644–52. [15] Deisenhofer J. Crystallographic refinement and atomic models of a human Fc fragment and its complex with fragment B of protein A from Staphylococcus aureus at 2.9- and 2.8-A resolution. Biochemistry 1981;20(9):2361–70. [16] Krapp S, Mimura Y, Jefferis R, Huber R, Sondermann P. Structural analysis of human IgG-Fc glycoforms reveals a correlation between glycosylation and structural integrity. J Mol Biol 2003;325(5):979–89. [17] Mimura Y, Sondermann P, Ghirlando R, Lund J, Young SP, Goodall M, et al. Role of oligosaccharide residues of IgG1-Fc in Fc gamma RIIb binding. J Biol Chem 2001;276(49):45539–47. [18] Matsumiya S, Yamaguchi Y, Saito J, Nagano M, Sasakawa H, Otaki S, et al. Structural Comparison of Fucosylated and Nonfucosylated Fc Fragments of Human Immunoglobulin G1. J Mol Biol 2007;368(3):767–79. [19] Raju TS. Terminal sugars of Fc glycans influence antibody effector functions of IgGs. Curr Opin Immunol 2008;20(4):471–8.

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