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Granulomatose éosinophilique avec polyangéite (Churg-Strauss) induite par des inhibiteurs du checkpoint immunitaire : un 1er cas
78e Congrès de médecine interne – Grenoble du 12 au 14 décembre 2018 / La Revue de médecine interne 39 (2018) A103–A235
CA177
Granulomatose éosinophilique avec polyangéite (Churg-Strauss) induite par des inhibiteurs du checkpoint immunitaire : un 1er cas A. Roger 1 , M. Groh 2,∗ , C. Le Pendu 3 , C. Lebbe 4 , J. Delyon 4 Service de dermatologie, hôpital St-Louis 2 Centre de référence des syndromes hyperéosinophiliques, médecine interne, hôpital Foch, Suresnes 3 Médecine interne, hôpital St-Louis, Paris 4 Dermatologie, hôpital St-Louis, Paris ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Groh)
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Introduction L’avènement des inhibiteurs du checkpoint immunitaire (ICI), comme l’anticorps anti-PD1 nivolumab et l’anti-CTLA4 ipilimumab, ont drastiquement amélioré le pronostic du mélanome métastasique. Néanmoins, les ICI peuvent induire des effets secondaires immunomédiés, pouvant mimer des pathologies autoimmunes. Des rhumatismes inflammatoires ont été rapportés dans ce contexte, principalement la polyarthrite rhumatoïde, la pseudopolyarthrite rhizomélique et le lupus érythémateux systémique. En revanche, les vascularites systémiques semblent plus rares avec principalement des atteintes des gros vaisseaux. Nous rapportons ici le cas d’un patient avec une granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA, anciennement syndrome de Churg-Strauss) après un traitement par ICI pour un mélanome stade IV. Observation Une patiente de 34 ans a été traitée par 4 perfusions d’ipilimumab 3 mg/kg + nivolumab 1 mg/kg pour un mélanome métastatique. Sont apparus une toux avec dyspnée et des sibilants, associés à une hyperéosinophilie (HE, 2200/mm3 ) et un taux élevé d’IgE (763 UI/L). Le bilan à la recherche d’une cause d’HE était normal. L’évolution a été favorable après traitement par bêta2mimétiques et corticoïdes inhalés (b2 m/CSI). Le TEP-TDM ayant montré une excellente réponse, le traitement d’entretien par nivolumab a été poursuivi. Après 4 perfusions supplémentaires, l’état respiratoire s’est à nouveau dégradé, avec récurrence d’une HE à 1760/mm3 . Les explorations respiratoires ont montré un trouble ventilatoire obstructif réversible, la fibroscopie était normale et le scanner thoracique montrait des plages de verre dépoli avec épaississement des parois bronchiques. De nouveau le traitement par b2 m/CSI a été efficace mais devant une réapparition des symptômes asthmatiformes à la reprise du nivolumab (effet secondaire grade 2 récidivant), le nivolumab a été arrêté définitivement et l’amélioration fut immédiate. Deux mois après, une arthrite des genoux est apparue. La ponction articulaire montrait un liquide inflammatoire, et le bilan autoimmun était négatif. Une imagerie cérébrale réalisée dans le cadre de la surveillance a montré un aspect de pansinusite, sans traduction clinique. Ainsi, devant un tableau clinique associant asthme, HE, infiltrat pulmonaire, arthrite et sinusite, le diagnostic de GEPA a été retenu. À noter, 12 mois après l’arrêt de l’ICI, la patiente était toujours en réponse complète. Discussion Dans une série de plus de 900 patients ayant été traités par anti-PD1, la survenue d’une hyperéosinophilie asymptomatique modérée a été rapportée chez environ 3 % des patients. A notre connaissance, il s’agit ici du 1er cas rapporté de GEPA induite par ICI. Comme le patient ne présentait pas signe de vascularite authentique, on pourrait, selon la classification proposée par Cottin et al., également classer ce patient comme ayant un asthme hyperéosinophilique avec manifestations systémiques. Le processus physiopathologique sous-jacent est inconnu, mais l’élévation des IgE sériques suggère une hyperéosinophilie réactionnelle « Th2médiée » induite par les ICI. Enfin, alors que la survenue d’une éosinophilie chez les patients traités par ICI pour un mélanome métastatique est associée à une amélioration de la survie, la réponse antitumorale persistait dans le cas présent 12 mois après l’arrêt du traitement par ICI.
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Conclusion La GEPA est une complication pouvant survenir chez les patients traités par ICI. Si la survenue d’une éosinophilie chez les patients traités par ICI pour un mélanome métastatique semble associée à une meilleure survie, la prise en charge de ce type de complications reste à mieux définir. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.10.186 CA178
Colite ou hépatite immunologiques au cours du traitement par nivolumab et du pembrolizumab pour un mélanome ou un cancer bronchique : un facteur de bon pronostic R. Dupont 8,∗ , E. Berard 1 , F. Puisset 2 , T. Comont 3 , R. Guimbaud 4 , N. Meyer 5 , J. Mazieres 6 , L. Alric 7 1 Service d’epidémiologie, CHU fr Toulouse, Toulouse 2 Pharmacie, IUCT Oncopole, Toulouse 3 Médecine interne, IUCT Oncopole, Toulouse 4 Oncologie digestive et médicale, CHU Purpan, Toulouse 5 Dermatologie–oncologie, IUCT Oncopole, Toulouse 6 Pneumologie, CHU Larrey, Toulouse 7 Médecine interne-pôle digestif, CHU Purpan, Toulouse 8 Médecine interne, CHU Purpan, Toulouse ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (R. Dupont) Introduction Le nivolumab et le pembrolizumab, deux anti-PD1, peuvent entraîner des effets secondaires immunologiques (irAE), notamment digestifs : colite, hépatite. Notre objectif était de préciser les conséquences pronostiques des irAE digestifs sous nivolumab ou pembrolizumab. Patients et méthodes Cohorte en vie réelle rétrospective de tous les patients consécutifs majeurs ayant rec¸u nivolumab ou pembrolizumab seul hors essai thérapeutique pour un mélanome ou un carcinome bronchique non à petites cellules (CBNPC), identifiés via le registre exhaustif de la pharmacie. Les patients étaient inclus le jour de la 1re administration d’anti-PD1. Résultats Trois cent onze patients ont été inclus du 15 septembre 2014 au 30 décembre 2016. Parmi eux, 194 patients étaient des hommes (62,4 %), et d’âge médian de 64 ans (de 18 à 89 ans). Les patients étaient atteints de mélanome dans 120 cas (38,6 %), et de CBNPC dans 191 cas (61,4 %) ; 241 (77,5 %) étaient traités par nivolumab, et 70 (22,5 %) par pembrolizumab. Au cours du suivi, d’une durée médiane de 9,7 mois, 166 irAE étaient observés chez 116 patients (37,3 %). Un irAE digestif, défini comme une hépatite ou une colite, était survenu chez 41 patients (13,2 % de la population globale et 35,3 % des patients ayant eu au moins 1 irAE). Parmi ces 41 patients, l’anti-PD1 était le nivolumab dans 32 cas (78,0 %) et le pembrolizumab dans 9 cas (22,0 %). Ces 41 patients étaient atteints de 43 irAE : 38 colites et 5 hépatites. L’irAE était de grade 3–5 dans 11 cas (26,8 %), traité par corticothérapie dans 18 cas (43,9 %) (dont tous les cas d’hépatite) et amenait à l’arrêt de l’anti-PD1 dans 15 cas (36,6 %). Une seule patiente atteinte d’une colite recevait un traitement immunosuppresseur non corticoïde : de l’infliximab. En analyse univariée, la survenue d’un irAE digestif était significativement associée à la survie globale (p = 0,001) et à la survie sans progression (p = 0,001). En analyse multivariée, la survenue d’un irAE digestif n’était pas significativement associée ni à la survie globale, ni à la survie sans progression. Le taux de réponse tumorale objective était plus élevé chez les patients atteints d’au moins un irAE digestif, comparativement aux patients n’ayant expérimenté aucun irAE ou un irAE autre que digestif (43,9 % vs 26,6 %, p < 0,05). Discussion Notre étude est, à notre connaissance, la première à décrire une association entre un irAE digestif et le taux de réponse. Le microbiote fécal pourrait jouer un rôle dans cette association : sa composition a été associée à l’efficacité antitumorale
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Granulomatose éosinophilique avec polyangéite (Churg-Strauss) induite par des inhibiteurs du checkpoint immunitaire : un 1er cas A. Roger 1 , M. Groh 2,∗ , C. Le Pendu 3 , C. Lebbe 4 , J. Delyon 4 Service de dermatologie, hôpital St-Louis 2 Centre de référence des syndromes hyperéosinophiliques, médecine interne, hôpital Foch, Suresnes 3 Médecine interne, hôpital St-Louis, Paris 4 Dermatologie, hôpital St-Louis, Paris ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Groh)
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Introduction L’avènement des inhibiteurs du checkpoint immunitaire (ICI), comme l’anticorps anti-PD1 nivolumab et l’anti-CTLA4 ipilimumab, ont drastiquement amélioré le pronostic du mélanome métastasique. Néanmoins, les ICI peuvent induire des effets secondaires immunomédiés, pouvant mimer des pathologies autoimmunes. Des rhumatismes inflammatoires ont été rapportés dans ce contexte, principalement la polyarthrite rhumatoïde, la pseudopolyarthrite rhizomélique et le lupus érythémateux systémique. En revanche, les vascularites systémiques semblent plus rares avec principalement des atteintes des gros vaisseaux. Nous rapportons ici le cas d’un patient avec une granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA, anciennement syndrome de Churg-Strauss) après un traitement par ICI pour un mélanome stade IV. Observation Une patiente de 34 ans a été traitée par 4 perfusions d’ipilimumab 3 mg/kg + nivolumab 1 mg/kg pour un mélanome métastatique. Sont apparus une toux avec dyspnée et des sibilants, associés à une hyperéosinophilie (HE, 2200/mm3 ) et un taux élevé d’IgE (763 UI/L). Le bilan à la recherche d’une cause d’HE était normal. L’évolution a été favorable après traitement par bêta2mimétiques et corticoïdes inhalés (b2 m/CSI). Le TEP-TDM ayant montré une excellente réponse, le traitement d’entretien par nivolumab a été poursuivi. Après 4 perfusions supplémentaires, l’état respiratoire s’est à nouveau dégradé, avec récurrence d’une HE à 1760/mm3 . Les explorations respiratoires ont montré un trouble ventilatoire obstructif réversible, la fibroscopie était normale et le scanner thoracique montrait des plages de verre dépoli avec épaississement des parois bronchiques. De nouveau le traitement par b2 m/CSI a été efficace mais devant une réapparition des symptômes asthmatiformes à la reprise du nivolumab (effet secondaire grade 2 récidivant), le nivolumab a été arrêté définitivement et l’amélioration fut immédiate. Deux mois après, une arthrite des genoux est apparue. La ponction articulaire montrait un liquide inflammatoire, et le bilan autoimmun était négatif. Une imagerie cérébrale réalisée dans le cadre de la surveillance a montré un aspect de pansinusite, sans traduction clinique. Ainsi, devant un tableau clinique associant asthme, HE, infiltrat pulmonaire, arthrite et sinusite, le diagnostic de GEPA a été retenu. À noter, 12 mois après l’arrêt de l’ICI, la patiente était toujours en réponse complète. Discussion Dans une série de plus de 900 patients ayant été traités par anti-PD1, la survenue d’une hyperéosinophilie asymptomatique modérée a été rapportée chez environ 3 % des patients. A notre connaissance, il s’agit ici du 1er cas rapporté de GEPA induite par ICI. Comme le patient ne présentait pas signe de vascularite authentique, on pourrait, selon la classification proposée par Cottin et al., également classer ce patient comme ayant un asthme hyperéosinophilique avec manifestations systémiques. Le processus physiopathologique sous-jacent est inconnu, mais l’élévation des IgE sériques suggère une hyperéosinophilie réactionnelle « Th2médiée » induite par les ICI. Enfin, alors que la survenue d’une éosinophilie chez les patients traités par ICI pour un mélanome métastatique est associée à une amélioration de la survie, la réponse antitumorale persistait dans le cas présent 12 mois après l’arrêt du traitement par ICI.
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Conclusion La GEPA est une complication pouvant survenir chez les patients traités par ICI. Si la survenue d’une éosinophilie chez les patients traités par ICI pour un mélanome métastatique semble associée à une meilleure survie, la prise en charge de ce type de complications reste à mieux définir. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.10.186 CA178
Colite ou hépatite immunologiques au cours du traitement par nivolumab et du pembrolizumab pour un mélanome ou un cancer bronchique : un facteur de bon pronostic R. Dupont 8,∗ , E. Berard 1 , F. Puisset 2 , T. Comont 3 , R. Guimbaud 4 , N. Meyer 5 , J. Mazieres 6 , L. Alric 7 1 Service d’epidémiologie, CHU fr Toulouse, Toulouse 2 Pharmacie, IUCT Oncopole, Toulouse 3 Médecine interne, IUCT Oncopole, Toulouse 4 Oncologie digestive et médicale, CHU Purpan, Toulouse 5 Dermatologie–oncologie, IUCT Oncopole, Toulouse 6 Pneumologie, CHU Larrey, Toulouse 7 Médecine interne-pôle digestif, CHU Purpan, Toulouse 8 Médecine interne, CHU Purpan, Toulouse ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (R. Dupont) Introduction Le nivolumab et le pembrolizumab, deux anti-PD1, peuvent entraîner des effets secondaires immunologiques (irAE), notamment digestifs : colite, hépatite. Notre objectif était de préciser les conséquences pronostiques des irAE digestifs sous nivolumab ou pembrolizumab. Patients et méthodes Cohorte en vie réelle rétrospective de tous les patients consécutifs majeurs ayant rec¸u nivolumab ou pembrolizumab seul hors essai thérapeutique pour un mélanome ou un carcinome bronchique non à petites cellules (CBNPC), identifiés via le registre exhaustif de la pharmacie. Les patients étaient inclus le jour de la 1re administration d’anti-PD1. Résultats Trois cent onze patients ont été inclus du 15 septembre 2014 au 30 décembre 2016. Parmi eux, 194 patients étaient des hommes (62,4 %), et d’âge médian de 64 ans (de 18 à 89 ans). Les patients étaient atteints de mélanome dans 120 cas (38,6 %), et de CBNPC dans 191 cas (61,4 %) ; 241 (77,5 %) étaient traités par nivolumab, et 70 (22,5 %) par pembrolizumab. Au cours du suivi, d’une durée médiane de 9,7 mois, 166 irAE étaient observés chez 116 patients (37,3 %). Un irAE digestif, défini comme une hépatite ou une colite, était survenu chez 41 patients (13,2 % de la population globale et 35,3 % des patients ayant eu au moins 1 irAE). Parmi ces 41 patients, l’anti-PD1 était le nivolumab dans 32 cas (78,0 %) et le pembrolizumab dans 9 cas (22,0 %). Ces 41 patients étaient atteints de 43 irAE : 38 colites et 5 hépatites. L’irAE était de grade 3–5 dans 11 cas (26,8 %), traité par corticothérapie dans 18 cas (43,9 %) (dont tous les cas d’hépatite) et amenait à l’arrêt de l’anti-PD1 dans 15 cas (36,6 %). Une seule patiente atteinte d’une colite recevait un traitement immunosuppresseur non corticoïde : de l’infliximab. En analyse univariée, la survenue d’un irAE digestif était significativement associée à la survie globale (p = 0,001) et à la survie sans progression (p = 0,001). En analyse multivariée, la survenue d’un irAE digestif n’était pas significativement associée ni à la survie globale, ni à la survie sans progression. Le taux de réponse tumorale objective était plus élevé chez les patients atteints d’au moins un irAE digestif, comparativement aux patients n’ayant expérimenté aucun irAE ou un irAE autre que digestif (43,9 % vs 26,6 %, p < 0,05). Discussion Notre étude est, à notre connaissance, la première à décrire une association entre un irAE digestif et le taux de réponse. Le microbiote fécal pourrait jouer un rôle dans cette association : sa composition a été associée à l’efficacité antitumorale