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Hémangioendothéliome épithélioïde pulmonaire : à propos de trois cas et revue de la littérature
Revue des Maladies Respiratoires (2010) 27, 778—783
CAS CLINIQUE
Hémangioendothéliome épithélioïde pulmonaire : à propos de trois cas et revue de la littérature Pulmonary epithelioid haemangioendothelioma: Reports of three cases and a review of the literature O. Leleu a,∗, F. Lenglet a, C. Clarot a, P. Kleinmann b, V. Jounieaux c a
Service de pneumologie, centre hospitalier, 43, rue de l’Isle, 80100 Abbeville, France Centre de chirurgie thoracique Val-d’Or, 92210 Saint-Cloud, France c Service de pneumologie et réanimation respiratoire, CHU d’Amiens, 80000 Amiens, France b
Rec ¸u le 3 novembre 2008 ; accepté le 8 d´ ecembre 2009 Disponible sur Internet le 12 aoˆ ut 2010
MOTS CLÉS Hémangioendothéliome épithélioïde ; Immuno-histochimie ; Chirurgie thoracique ; Maladie rare ; Corps de Weibel-Palade
∗
Résumé Introduction. — L’hémangioendothéliome épithélioïde pulmonaire (HEP) est une tumeur rare à prédominance féminine d’origine vasculaire et de malignité intermédiaire. Cas cliniques. — Nous rapportons trois observations d’HEP. Si les trois diagnostics ont été confirmés sur des prélèvements chirurgicaux, il faut noter que dans un cas une biopsie trachéale sous fibroscopie souple a été contributive. Deux patients ont bénéficié d’une TEP au fluoro-desoxyglucose (FDG) qui a montré une intense fixation des lésions. Ces trois présentations témoignent du caractère évolutif pléiomorphe de cette pathologie. En effet, dans le premier cas l’évolution est multifocale nécessitant plusieurs résections pulmonaires, dans le deuxième il n’a pas été noté de récidive après la chirurgie et chez le troisième patient le décès est rapidement survenu au décours d’un hémothorax. Conclusion. — L’HEP est habituellement découvert de fac ¸on fortuite. Son diagnostic est posé après étude immuno-histochimique de biopsies pulmonaires. Aucun standard thérapeutique n’est validé, l’abstention thérapeutique reste de mise dans les formes asymptomatiques. Dans les formes pauci- ou uninodulaires le traitement de choix est chirurgical. Le pronostic est variable. En général, l’évolution est lente sauf pour les formes avec hémoptysie, épanchement pleural, hémothorax, adénopathies médiastinales et localisations hépatiques. © 2010 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (O. Leleu).
0761-8425/$ — see front matter © 2010 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.rmr.2010.06.019
Hémangioendothéliome épithélioïde pulmonaire
KEYWORDS Epithelioid haemangioendothelioma; Immunohistochemistry; Thoracic surgery; Rare disease; Weibel-Palade bodies
779
Summary Introduction. — Pulmonary epithelioid haemangioendothelioma (PEH) is a rare vascular tumour of intermediate malignancy that predominantly affects women. Clinical case reports. — We report three cases of PEH. Though all three diagnoses were confirmed by surgical biopsy, it is notable that, in one case, a tracheal biopsy by flexible bronchoscopy was contributory. Two patients had undergone positron emission tomography, which showed the lesions to be well established. The three cases show that the evolution of this pathology can be very varied. In the first case, the disease was multifocal and needed to be treated with several pulmonary resections. In the second case no recurrence has been observed after surgery; in the third case the patient died following a haemothorax. Conclusion. — The discovery of a PEH is usually fortuitous. The diagnosis is confirmed by immuno-chemical analysis of a lung biopsy. No standard treatment has been validated and no treatment is necessary if the disease is asymptomatic. If there is only one nodule, surgery is the treatment of choice. The prognosis is variable. Usually the evolution is slow except when the disease is complicated by haemoptysis, pleural effusion, haemothorax, mediastinal lymphadenopathy or hepatic spread. © 2010 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction L’hémangioendothéliome épithélioïde pulmonaire (HEP) anciennement dénommé tumeur bronchoalvéolaire sclérosante intravasculaire atteint préférentiellement l’adulte jeune avec une prédominance féminine. Il s’agit d’une tumeur rare des tissus mous, de malignité intermédiaire développée aux dépens de l’endothélium des capillaires. Elle atteint principalement le foie et le poumon mais peut également avoir d’autres localisations telles que le médiastin, les os, le cerveau, la rate, la peau, les reins et les ganglions lymphatiques. Sa découverte est souvent fortuite et son diagnostic difficile requérant l’aide précieuse de l’immuno-histochimie.
Observations Observation no 1 Madame D., âgée de 68 ans, présente comme principal antécédent un adénocarcinome du sein droit traité par chirurgie et radiothérapie en 1992. En 1993, on découvre, de fac ¸on fortuite, lors d’une radiographie de thorax de contrôle une opacité lobaire supérieure droite. Elle bénéficie d’une wedge résection. L’examen anatomopathologique conclut à un HEP. En 1999, une lobectomie supérieure droite est effectuée pour récidive d’HEP. La patiente est hospitalisée en 2001 pour une bronchite traînante. La fibroscopie bronchique montre sur la face latérale du tiers inférieur gauche de la trachée une petite lésion bourgeonnante non obstructive. L’étude immuno-histochimique des biopsies (CD31+, vimentine+, cytokératine−) est en faveur d’une récidive d’un hémangioendothéliome épithélioïde. Il est réalisé une résection par laser de cette tumeur complétée par trois cycles de cryothérapie sur le pied de la lésion. L’évolution après le geste est satisfaisante. Le scanner thoracique de contrôle montre l’apparition d’une lésion parenchymateuse nodulaire lobaire inférieure droite supracentimétrique. Il
n’y a plus de lésion endotrachéale ou endobronchique. Après discussion multidisciplinaire une surveillance trimestrielle scanographique et endoscopique est décidée. Après six mois de surveillance, il est noté sur le scanner thoracique une majoration du volume du nodule du Nelson droit (Fig. 1). La patiente bénéficie d’une résection segmentaire atypique du Nelson droit en passant en zone saine, la récidive d’HEP est confirmée. Les suites opératoires sont simples. La surveillance par scanner et fibroscopie est poursuivie. En 2002, le scanner de contrôle détecte un nodule paracardiaque lobaire inférieur droit rétrocardiaque mesurant 2 cm de diamètre et un nodule de 5 mm de diamètre postéro-basal du lobe inférieur gauche. La patiente bénéficie en deux temps d’une résection atypique du lobe inférieur droit et du lobe inférieur gauche. L’étude anatomopathologique est de nouveau en faveur d’un HEP. En 2005, le scanner thoracique met en évidence un nodule de 6 mm de diamètre en arrière de la grande scissure. La surveillance est poursuivie et la patiente à ce jour est toujours asymptomatique et la lésion stable.
Figure 1. 2001.
Scanner thoracique (coupe parenchymateuse) : mai
780
O. Leleu et al.
Figure 3.
Figure 2.
Radiographie thoracique : avril 2005.
Observation no 2 Monsieur B., âgé de 69 ans, est hospitalisé en avril 2005 pour bilan d’une bronchite trainante depuis trois semaines. Dans ses antécédents on note une cardiopathie valvulaire avec pose d’une prothèse mécanique mitrale, une sténose aortique modérée, une hypertension artérielle, une arythmie complète par fibrillation auriculaire (ACFA) paroxystique et deux thromboses veineuses profondes des membres inférieurs. La radiographie pulmonaire de face retrouve une opacité de 2 cm de diamètre lobaire supérieure gauche (Fig. 2). Le scanner thoracique confirme le nodule de 22 mm de diamètre de contours nets visible au niveau de la lingula associés à plusieurs nodules parenchymateux bilatéraux infracentimétriques. La fibroscopie bronchique est normale. Les biopsies distales réalisées sous scopie sont négatives. La TEP au fluoro-desoxy-glucose (FDG) retrouve une hyperfixation du nodule de la lingula, il n’y a pas de fixation médiastinale et les autres nodules ne fixent pas. Le patient bénéficie d’une segmentectomie de la lingula avec curage ganglionnaire médiastinal. À l’examen histologique, il existe une prolifération tumorale bien limitée. Des vacuoles intracellulaires sont observées réalisant un aspect de bague à chaton. Quelques ébauches vasculaires sont mieux dessinées. L’étude immuno-histochimique retrouve une positivité pour le CD34 et 31. L’étude anatomopathologique et immuno-histochimique est donc en faveur d’un HEP. Il n’y a pas d’autre localisation tumorale à distance. Les recoupes vasculaires et bronchiques sont saines. Il n’existe pas de métastase ganglionnaire. Après concertation multidisciplinaire, il est décidé une surveillance scanographique des nodules en vue d’exérèses atypiques itératives. À ce jour, il n’a pas été noté d’évolution péjorative.
Radiographie de thorax de face.
ner cérébral initial ne retrouve pas de lésion évolutive. Un scanner cérébral de contrôle à 48 heures avec injection de produit de contraste met en évidence des images d’accident vasculaire cérébral droit. La radiographie de thorax retrouve une opacité lobaire inférieure droite (Fig. 3). L’interrogatoire ne retrouve pas de signes fonctionnels respiratoires et l’examen clinique est normal sur le plan pulmonaire. Le scanner thoracique confirme l’opacité lobaire inférieure droite de 6 cm de grand axe, polylobée avec quelques nodules parenchymateux adjacents. À l’étage médiastinal, on trouve la présence d’adénomégalies infracentimétriques. La fibroscopie bronchique est normale. Un TEP au FDG montre une hyperfixation intense de la masse pulmonaire lobaire inférieure droite associée à une fixation des adénopathies médiastinales, absence par ailleurs d’autres hyperfixations pathologiques (Fig. 4). Le patient sort du service contre avis médical. Il est réhospitalisé un mois plus tard pour un épanchement pleural droit. La ponction pleurale ramène 600 cm3 d’un liquide
Observation no 3 Monsieur J.B., âgé de 51 ans est hospitalisé en juillet 2005 pour une hémiparésie brachiofaciale gauche. Le scan-
Figure 4.
Pet scanner.
Hémangioendothéliome épithélioïde pulmonaire
781 L’étude immuno-histochimique met en évidence une positivité du revêtement mésothélial pour la cytokératine 5-6 et la calrétinine (positivité nucléaire et cytoplasmique). Le contingent d’éléments cellulaires fusiformes n’est pas marqué par cet anticorps. Le CD31 est exprimé au niveau des parois vasculaires et de manière focale au niveau du contingent tumoral à cellules fusiformes. L’examen immunohistochimique est donc en faveur d’un HEP.
Discussion
Figure 5.
Scanner thoracique.
hémorragique. La culture est stérile. La recherche de bacilles tuberculeux est négative au direct et à la culture. L’étude cytologique du liquide pleural est non contributive. Une nouvelle fibroscopie bronchique retrouve des traces de saignements provenant de la pyramide basale droite avec compression extrinsèque secondaire à l’épanchement. Un nouveau scanner thoracique met en évidence une majoration de l’opacité lobaire inférieure droite avec épanchement pleural et adénomégalies médiastinales (Fig. 5). Une thoracoscopie chirurgicale est réalisée et met en évidence la présence de nodules tumoraux sur la plèvre viscérale et pariétale et de nombreuses adhérences inflammatoires. L’examen anatomopathologique extemporané confirme la carcinose. Il existe un envahissement direct entre le lobe inférieur et la coupole diaphragmatique. Seule une symphyse pleurale par talcage est effectuée. Le patient décède en postopératoire dans un tableau d’insuffisance respiratoire aiguë. L’examen histologique de la pièce opératoire décrit en surface un revêtement mésothélial hyperplasique au contact d’éléments inflammatoires et de cellules nécrotiques. Ces formations nodulaires sont soulignées en profondeur par un infiltrat lymphoïde avec de nombreux centres germinatifs (Fig. 6).
Figure 6.
Bourgeon tumoral mésothélial (coloration HES, x 40).
Les premières descriptions de l’HEP datent de 1960 [1]. Identifiée plus tard par Dail et Liebow comme une tumeur bronchioloalvéolaire sclérosante intravasculaire (IVBAT) [2], c’est la présence cytoplasmique des corps microtubulaires de Weibel et Palade qui signe son origine endothéliale. Le terme d’angiosarcome épithélioïde sclérosant de bas grade est par la suite utilisé et montre que l’IVBAT est biologiquement, morphologiquement et histologiquement similaire à d’autres tumeurs décrites dans le foie, la peau, les os et les tissus mous. En 1982, Weiss et Enzinger définissent le terme d’hémangioendothéliome épithélioïde, dénomination actuelle, pour une tumeur vasculaire des tissus mous avec une histologie mimant un carcinome mais une clinique intermédiaire entre l’hémangiome et l’angiosarcome [3]. Il s’agit d’une tumeur rare à localisation pulmonaire et à prédominance féminine [4]. Nous en avons répertorié 120 cas dans la littérature. La localisation hépatique est plus fréquente, on retrouve également des localisations osseuses, cutanées et des tissus mous. Aucune étiologie, ni facteur de risque, n’est retrouvée. Comme chez notre première patiente, la découverte d’un HEP est le plus souvent fortuite lors d’une radiographie thoracique systématique, plus rarement il est diagnostiqué lors d’un bilan de douleur thoracique souvent pleurétique, de dyspnée, de toux ou d’hémoptysie. Les examens biologiques n’ont aucune spécificité. Dans 72 % des cas, la radiographie thoracique retrouve des images typiquement en lâcher de ballons, plus rarement une seule opacité est notée. La présence d’un épanchement pleural comme chez notre troisième patient est rare (17 % des cas) mais de mauvais pronostic. Le scanner thoracique permet une étude plus approfondie du parenchyme pulmonaire, détermine une éventuelle atteinte médiastinale retrouvée dans environ 9 % des cas là aussi facteur de mauvais pronostic. Les coupes sous diaphragmatiques recherchent des lésions hépatiques concomitantes. La TEP au FDG a été réalisée dans peu de cas, du fait du caractère relativement récent de cette technique, à chaque fois on retrouve une hyperfixation de la lésion. La fibroscopie bronchique est habituellement normale. Dans la littérature, seuls trois diagnostics d’HEP ont été apportés sur biopsies bronchiques [5—7]. Le diagnostic anatomopathologique est fait, en général, par étude d’une biopsie pulmonaire. Il repose sur l’utilisation de la microscopie optique, la microscopie électronique, l’immuno-histochimie, la cytogénétique et la biologie moléculaire. Macroscopiquement un ou plusieurs nodules peuvent être présents. Ils sont bien limités non encapsulés, situés en plein parenchyme pulmonaire sans connexion avec les bronches de voisinage. Leur consis-
782 tance est caoutchouteuse ou cartilagineuse. Leur surface est blanchâtre voire jaune chamois d’apparence gélatineuse avec quelques suffusions hémorragiques. En coupe, la lésion tumorale apparaît plus ou moins translucide en périphérie, plus opaque au centre. Le parenchyme pulmonaire adjacent est sain. Les calcifications sont fréquentes. En microscopie optique, les nodules tumoraux sont délimités par rapport au parenchyme pulmonaire. Une séparation même discrète est observée entre le tissu néoplasique et le tissu sain mais une limite capsulaire vraie est exceptionnelle. Les nodules tumoraux siègent dans le tissu conjonctif des pédicules bronchovasculaires des septa interlobulaires et sous pleuraux sous forme de masse ovoïde bombant dans la lumière alvéolaire. La lumière de certaines artères pulmonaires et veines peut être obstruée par des amas tumoraux. Au sein des formations nodulaires, on peut grossièrement distinguer deux zones plus ou moins concentriques caractérisées par un gradient cellulaire dégressif de la périphérie vers la partie centrale du nodule tumoral. Le stroma apparaît dense, hyalin composé de fibrilles de collagène avec un aspect cartilagineux dû à la présence de chondroïtine sulfate sécrétée par les cellules tumorales. Des zones de différenciation vasculaire peuvent être observées : des fentes capillaires ou des lacunes bordées d’éléments néoplasiques. Le cytoplasme est éosinophile, il comporte parfois des images vacuolaires représentant des ébauches de lumières vasculaires pouvant contenir des fragments ou des érythrocytes intacts confirmant l’origine endothéliale de ces cellules. L’apport de l’immuno-histochimie est désormais une aide précieuse pour le diagnostic d’HEP. Les marqueurs utilisés sont les anticorps antifacteur VIII, CD34 et 31. Toutefois aucun de ces marqueurs n’est spécifique et l’immunomarquage doit être interprété selon le contexte clinique et l’aspect morphologique de la tumeur. Il permet cependant d’écarter la majorité des diagnostics différentiels. Le profil vimentine positif et cytokératine négatif élimine les carcinomes pulmonaires primitifs ou secondaires, l’absence de calrétinine et d’epithelial membrane antigen exclut le mésothéliome. Malgré la présence de chondroïtine sulfate, le chondrosarcome se différencie de l’HEP par l’absence de facteur VIII, un profil cytokératine et marqueur S100 positif. Autre diagnostic différentiel, l’angiosarcome épithélioïde qui est une tumeur rare de grande taille à tendance hémorragique facteur VIII positif mais contrairement à l’HEP, les mitoses et les plages de nécrose sont fréquentes. Si l’étude ultrastructurale en microscopie électronique permet de préciser l’origine endothéliale de l’hémangioendothéliome épithélioïde par la présence des corps de Weibel et Palade, elle contribue également à le différencier de l’hémangiopéricytome. Cette tumeur peut en effet montrer, en microscopie électronique, la combinaison de filaments, de vésicules de pinocytose et la formation de lumières vasculaires. La distinction majeure avec l’HEP est l’existence d’une membrane basale entourant chacune des cellules. Dans 30 % des cas, l’HEP est découvert à un stade métastatique. La principale localisation secondaire est hépatique suivie des disséminations spléniques, osseuses, cutanées, médiastinales, ganglionnaires, pancréatiques, surrénaliennes ou cérébrales. Concernant l’évolution et le pronostic de cette pathologie, Dail et Liebow notent chez leurs patients que le décès
O. Leleu et al. survient dans 60 % des cas après dix à 15 ans d’évolution soulignant le caractère progressif de cette tumeur considérée comme une tumeur de malignité intermédiaire. La principale cause de décès est l’insuffisance respiratoire [8]. Certains cas d’HEP ont un pronostic beaucoup plus sombre avec une survie de quelques semaines. Les facteurs de mauvais pronostic retrouvés dans la littérature sont une hémoptysie inaugurale, la présence d’un épanchement pleural d’autant plus un hémothorax car il est souvent associé à une forme multifocale et agressive [9], la présence d’adénopathies médiastinales, l’extension intravasculaire ou endobronchique, la présence de métastases surtout hépatiques. Compte tenu de la rareté de cette tumeur, il n’existe pas de standard thérapeutique [10]. La résection chirurgicale conservatrice est recommandée si le nombre de lésions est limité à défaut l’abstention thérapeutique avec surveillance rapprochée. La radiothérapie n’a pas fait preuve de son efficacité [11]. Différents protocoles de chimiothérapie ou immunothérapie (interféron alpha) ont été utilisés dans la littérature sans grands résultats. Récemment, le bevacizumab, nouvel anti-angiogénique, a permis chez un patient une réponse partielle avec stabilisation de la maladie 13 mois après le diagnostic initial [12]. Si les nouveaux antiangiogéniques sont un espoir thérapeutique dans les HEP avancés, leur efficacité mérite toutefois d’être évaluée et confirmée. En conclusion, l’HEP est une maladie orpheline d’origine endothéliale à prédominance féminine. Découverte le plus souvent de fac ¸on fortuite, le diagnostic s’effectue habituellement par biopsie pulmonaire chirurgicale. L’immunohistochimie permet le diagnostic en mettant en évidence une positivité pour la vimentine signant son origine mésenchymateuse et une positivité pour la fraction antigénique du facteur VIII, du CD31 et du CD34 signant son origine endothéliale. Cette tumeur reste de diagnostic difficile car souvent confondu au premier abord avec un carcinome métastatique. Toutefois, le recours plus aisé aux techniques d’immuno-histochimie et l’attention apportée dans la littérature à cette nouvelle entité devraient permettre la description de cas plus nombreux. À ce jour, aucun traitement spécifique n’a montré son efficacité. L’abstention thérapeutique reste de mise dans les formes asymptomatiques. Dans les formes pauci- ou uninodulaires le traitement de choix est chirurgical. Le pronostic est variable et conditionné par l’importance de l’envahissement pulmonaire et de l’atteinte d’organes extrathoraciques, en particulier hépatique.
Conflit d’intérêt Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêt.
Références [1] Smith EA, Cohen RV, Peale AR. Primary chondrosarcoma of the lung. Ann Intern Med 1960;53:838—46. [2] Dail DH, Liebow AA. Intravascular bronchioloalveolar tumor. Am J Pathol 1975;78:6a—7a.
Hémangioendothéliome épithélioïde pulmonaire [3] Weiss SW, Enzinger FM. Epithelioid hemangioendothelioma: a vascular tumor often mistaken for a carcinoma. Cancer 1982;50:970—81. [4] Hubscher PH, El Haite A, Ougouti R, Lemoine J. Lâcher de ballons de cause inhabituelle. Rev Mal Respir 2000;17: 704—6. [5] Zufferey P, Goycochea M, Grossin M, Bappe P, Meyer O, Khan MF. Ostéo-arthropathie hypertrophiante révélatrice d’un hémangioendothéliome épithélioïde multifocal hépatique et pulmonaire. Rev Rhum 1993;60:928—31. [6] Jang KY, Jin GY, Lee YC, Lee HB, Kang MJ, Choi HY, Chung MJ. Pulmonary epithelioid hemangioendothelioma: a tumor presented as a single cavitary mass. J Korean Med Sci 2003;18:599—602. [7] Cronin P, Arenberg D. Pulmonary epithelioid hemangioendothelioma: an unusual case and a review of the literature. Chest 2004;125:789—92.
783 [8] Dail DH, Liebow AA, Gmelmich JT, Friedman PJ, Miyai K, Myer W, et al. Intravascular, bronchiolar, and alveolar tumor of the lung (IVBAT): an analysis of twenty cases of a peculiar sclerosing endothelial tumor. Cancer 1983;51:452—64. [9] Just N, Tavernier JY, Salez F, Linares K, Wallaert B. Hémangioendothéliome épithélioïde multifocal de diagnostic difficile. Rev Mal Respir 2003;20:761—5. [10] Kpodonu J, Tshibaka C, Massad MG. The importance of clinical registries for pulmonary epithelioid hemeangioendothelioma. Chest 2005;127:1870—1. [11] Coulibaly B, Tasei A-M, Payan-Defais M-J, Bouvier C, Trousse D, Doddoli C, et al. Hémangioendothéliome épithélioïde pulmonaire : à propos de deux observations. Rev Mal Respir 2008;25:867—70. [12] Belmont L, Zemoura L, Coudrec LJ. Pulmonary epithelioid haemangioendothelioma and bevacizumab. J Thorac Oncol 2008;3:557—8.
CAS CLINIQUE
Hémangioendothéliome épithélioïde pulmonaire : à propos de trois cas et revue de la littérature Pulmonary epithelioid haemangioendothelioma: Reports of three cases and a review of the literature O. Leleu a,∗, F. Lenglet a, C. Clarot a, P. Kleinmann b, V. Jounieaux c a
Service de pneumologie, centre hospitalier, 43, rue de l’Isle, 80100 Abbeville, France Centre de chirurgie thoracique Val-d’Or, 92210 Saint-Cloud, France c Service de pneumologie et réanimation respiratoire, CHU d’Amiens, 80000 Amiens, France b
Rec ¸u le 3 novembre 2008 ; accepté le 8 d´ ecembre 2009 Disponible sur Internet le 12 aoˆ ut 2010
MOTS CLÉS Hémangioendothéliome épithélioïde ; Immuno-histochimie ; Chirurgie thoracique ; Maladie rare ; Corps de Weibel-Palade
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Résumé Introduction. — L’hémangioendothéliome épithélioïde pulmonaire (HEP) est une tumeur rare à prédominance féminine d’origine vasculaire et de malignité intermédiaire. Cas cliniques. — Nous rapportons trois observations d’HEP. Si les trois diagnostics ont été confirmés sur des prélèvements chirurgicaux, il faut noter que dans un cas une biopsie trachéale sous fibroscopie souple a été contributive. Deux patients ont bénéficié d’une TEP au fluoro-desoxyglucose (FDG) qui a montré une intense fixation des lésions. Ces trois présentations témoignent du caractère évolutif pléiomorphe de cette pathologie. En effet, dans le premier cas l’évolution est multifocale nécessitant plusieurs résections pulmonaires, dans le deuxième il n’a pas été noté de récidive après la chirurgie et chez le troisième patient le décès est rapidement survenu au décours d’un hémothorax. Conclusion. — L’HEP est habituellement découvert de fac ¸on fortuite. Son diagnostic est posé après étude immuno-histochimique de biopsies pulmonaires. Aucun standard thérapeutique n’est validé, l’abstention thérapeutique reste de mise dans les formes asymptomatiques. Dans les formes pauci- ou uninodulaires le traitement de choix est chirurgical. Le pronostic est variable. En général, l’évolution est lente sauf pour les formes avec hémoptysie, épanchement pleural, hémothorax, adénopathies médiastinales et localisations hépatiques. © 2010 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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Hémangioendothéliome épithélioïde pulmonaire
KEYWORDS Epithelioid haemangioendothelioma; Immunohistochemistry; Thoracic surgery; Rare disease; Weibel-Palade bodies
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Summary Introduction. — Pulmonary epithelioid haemangioendothelioma (PEH) is a rare vascular tumour of intermediate malignancy that predominantly affects women. Clinical case reports. — We report three cases of PEH. Though all three diagnoses were confirmed by surgical biopsy, it is notable that, in one case, a tracheal biopsy by flexible bronchoscopy was contributory. Two patients had undergone positron emission tomography, which showed the lesions to be well established. The three cases show that the evolution of this pathology can be very varied. In the first case, the disease was multifocal and needed to be treated with several pulmonary resections. In the second case no recurrence has been observed after surgery; in the third case the patient died following a haemothorax. Conclusion. — The discovery of a PEH is usually fortuitous. The diagnosis is confirmed by immuno-chemical analysis of a lung biopsy. No standard treatment has been validated and no treatment is necessary if the disease is asymptomatic. If there is only one nodule, surgery is the treatment of choice. The prognosis is variable. Usually the evolution is slow except when the disease is complicated by haemoptysis, pleural effusion, haemothorax, mediastinal lymphadenopathy or hepatic spread. © 2010 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction L’hémangioendothéliome épithélioïde pulmonaire (HEP) anciennement dénommé tumeur bronchoalvéolaire sclérosante intravasculaire atteint préférentiellement l’adulte jeune avec une prédominance féminine. Il s’agit d’une tumeur rare des tissus mous, de malignité intermédiaire développée aux dépens de l’endothélium des capillaires. Elle atteint principalement le foie et le poumon mais peut également avoir d’autres localisations telles que le médiastin, les os, le cerveau, la rate, la peau, les reins et les ganglions lymphatiques. Sa découverte est souvent fortuite et son diagnostic difficile requérant l’aide précieuse de l’immuno-histochimie.
Observations Observation no 1 Madame D., âgée de 68 ans, présente comme principal antécédent un adénocarcinome du sein droit traité par chirurgie et radiothérapie en 1992. En 1993, on découvre, de fac ¸on fortuite, lors d’une radiographie de thorax de contrôle une opacité lobaire supérieure droite. Elle bénéficie d’une wedge résection. L’examen anatomopathologique conclut à un HEP. En 1999, une lobectomie supérieure droite est effectuée pour récidive d’HEP. La patiente est hospitalisée en 2001 pour une bronchite traînante. La fibroscopie bronchique montre sur la face latérale du tiers inférieur gauche de la trachée une petite lésion bourgeonnante non obstructive. L’étude immuno-histochimique des biopsies (CD31+, vimentine+, cytokératine−) est en faveur d’une récidive d’un hémangioendothéliome épithélioïde. Il est réalisé une résection par laser de cette tumeur complétée par trois cycles de cryothérapie sur le pied de la lésion. L’évolution après le geste est satisfaisante. Le scanner thoracique de contrôle montre l’apparition d’une lésion parenchymateuse nodulaire lobaire inférieure droite supracentimétrique. Il
n’y a plus de lésion endotrachéale ou endobronchique. Après discussion multidisciplinaire une surveillance trimestrielle scanographique et endoscopique est décidée. Après six mois de surveillance, il est noté sur le scanner thoracique une majoration du volume du nodule du Nelson droit (Fig. 1). La patiente bénéficie d’une résection segmentaire atypique du Nelson droit en passant en zone saine, la récidive d’HEP est confirmée. Les suites opératoires sont simples. La surveillance par scanner et fibroscopie est poursuivie. En 2002, le scanner de contrôle détecte un nodule paracardiaque lobaire inférieur droit rétrocardiaque mesurant 2 cm de diamètre et un nodule de 5 mm de diamètre postéro-basal du lobe inférieur gauche. La patiente bénéficie en deux temps d’une résection atypique du lobe inférieur droit et du lobe inférieur gauche. L’étude anatomopathologique est de nouveau en faveur d’un HEP. En 2005, le scanner thoracique met en évidence un nodule de 6 mm de diamètre en arrière de la grande scissure. La surveillance est poursuivie et la patiente à ce jour est toujours asymptomatique et la lésion stable.
Figure 1. 2001.
Scanner thoracique (coupe parenchymateuse) : mai
780
O. Leleu et al.
Figure 3.
Figure 2.
Radiographie thoracique : avril 2005.
Observation no 2 Monsieur B., âgé de 69 ans, est hospitalisé en avril 2005 pour bilan d’une bronchite trainante depuis trois semaines. Dans ses antécédents on note une cardiopathie valvulaire avec pose d’une prothèse mécanique mitrale, une sténose aortique modérée, une hypertension artérielle, une arythmie complète par fibrillation auriculaire (ACFA) paroxystique et deux thromboses veineuses profondes des membres inférieurs. La radiographie pulmonaire de face retrouve une opacité de 2 cm de diamètre lobaire supérieure gauche (Fig. 2). Le scanner thoracique confirme le nodule de 22 mm de diamètre de contours nets visible au niveau de la lingula associés à plusieurs nodules parenchymateux bilatéraux infracentimétriques. La fibroscopie bronchique est normale. Les biopsies distales réalisées sous scopie sont négatives. La TEP au fluoro-desoxy-glucose (FDG) retrouve une hyperfixation du nodule de la lingula, il n’y a pas de fixation médiastinale et les autres nodules ne fixent pas. Le patient bénéficie d’une segmentectomie de la lingula avec curage ganglionnaire médiastinal. À l’examen histologique, il existe une prolifération tumorale bien limitée. Des vacuoles intracellulaires sont observées réalisant un aspect de bague à chaton. Quelques ébauches vasculaires sont mieux dessinées. L’étude immuno-histochimique retrouve une positivité pour le CD34 et 31. L’étude anatomopathologique et immuno-histochimique est donc en faveur d’un HEP. Il n’y a pas d’autre localisation tumorale à distance. Les recoupes vasculaires et bronchiques sont saines. Il n’existe pas de métastase ganglionnaire. Après concertation multidisciplinaire, il est décidé une surveillance scanographique des nodules en vue d’exérèses atypiques itératives. À ce jour, il n’a pas été noté d’évolution péjorative.
Radiographie de thorax de face.
ner cérébral initial ne retrouve pas de lésion évolutive. Un scanner cérébral de contrôle à 48 heures avec injection de produit de contraste met en évidence des images d’accident vasculaire cérébral droit. La radiographie de thorax retrouve une opacité lobaire inférieure droite (Fig. 3). L’interrogatoire ne retrouve pas de signes fonctionnels respiratoires et l’examen clinique est normal sur le plan pulmonaire. Le scanner thoracique confirme l’opacité lobaire inférieure droite de 6 cm de grand axe, polylobée avec quelques nodules parenchymateux adjacents. À l’étage médiastinal, on trouve la présence d’adénomégalies infracentimétriques. La fibroscopie bronchique est normale. Un TEP au FDG montre une hyperfixation intense de la masse pulmonaire lobaire inférieure droite associée à une fixation des adénopathies médiastinales, absence par ailleurs d’autres hyperfixations pathologiques (Fig. 4). Le patient sort du service contre avis médical. Il est réhospitalisé un mois plus tard pour un épanchement pleural droit. La ponction pleurale ramène 600 cm3 d’un liquide
Observation no 3 Monsieur J.B., âgé de 51 ans est hospitalisé en juillet 2005 pour une hémiparésie brachiofaciale gauche. Le scan-
Figure 4.
Pet scanner.
Hémangioendothéliome épithélioïde pulmonaire
781 L’étude immuno-histochimique met en évidence une positivité du revêtement mésothélial pour la cytokératine 5-6 et la calrétinine (positivité nucléaire et cytoplasmique). Le contingent d’éléments cellulaires fusiformes n’est pas marqué par cet anticorps. Le CD31 est exprimé au niveau des parois vasculaires et de manière focale au niveau du contingent tumoral à cellules fusiformes. L’examen immunohistochimique est donc en faveur d’un HEP.
Discussion
Figure 5.
Scanner thoracique.
hémorragique. La culture est stérile. La recherche de bacilles tuberculeux est négative au direct et à la culture. L’étude cytologique du liquide pleural est non contributive. Une nouvelle fibroscopie bronchique retrouve des traces de saignements provenant de la pyramide basale droite avec compression extrinsèque secondaire à l’épanchement. Un nouveau scanner thoracique met en évidence une majoration de l’opacité lobaire inférieure droite avec épanchement pleural et adénomégalies médiastinales (Fig. 5). Une thoracoscopie chirurgicale est réalisée et met en évidence la présence de nodules tumoraux sur la plèvre viscérale et pariétale et de nombreuses adhérences inflammatoires. L’examen anatomopathologique extemporané confirme la carcinose. Il existe un envahissement direct entre le lobe inférieur et la coupole diaphragmatique. Seule une symphyse pleurale par talcage est effectuée. Le patient décède en postopératoire dans un tableau d’insuffisance respiratoire aiguë. L’examen histologique de la pièce opératoire décrit en surface un revêtement mésothélial hyperplasique au contact d’éléments inflammatoires et de cellules nécrotiques. Ces formations nodulaires sont soulignées en profondeur par un infiltrat lymphoïde avec de nombreux centres germinatifs (Fig. 6).
Figure 6.
Bourgeon tumoral mésothélial (coloration HES, x 40).
Les premières descriptions de l’HEP datent de 1960 [1]. Identifiée plus tard par Dail et Liebow comme une tumeur bronchioloalvéolaire sclérosante intravasculaire (IVBAT) [2], c’est la présence cytoplasmique des corps microtubulaires de Weibel et Palade qui signe son origine endothéliale. Le terme d’angiosarcome épithélioïde sclérosant de bas grade est par la suite utilisé et montre que l’IVBAT est biologiquement, morphologiquement et histologiquement similaire à d’autres tumeurs décrites dans le foie, la peau, les os et les tissus mous. En 1982, Weiss et Enzinger définissent le terme d’hémangioendothéliome épithélioïde, dénomination actuelle, pour une tumeur vasculaire des tissus mous avec une histologie mimant un carcinome mais une clinique intermédiaire entre l’hémangiome et l’angiosarcome [3]. Il s’agit d’une tumeur rare à localisation pulmonaire et à prédominance féminine [4]. Nous en avons répertorié 120 cas dans la littérature. La localisation hépatique est plus fréquente, on retrouve également des localisations osseuses, cutanées et des tissus mous. Aucune étiologie, ni facteur de risque, n’est retrouvée. Comme chez notre première patiente, la découverte d’un HEP est le plus souvent fortuite lors d’une radiographie thoracique systématique, plus rarement il est diagnostiqué lors d’un bilan de douleur thoracique souvent pleurétique, de dyspnée, de toux ou d’hémoptysie. Les examens biologiques n’ont aucune spécificité. Dans 72 % des cas, la radiographie thoracique retrouve des images typiquement en lâcher de ballons, plus rarement une seule opacité est notée. La présence d’un épanchement pleural comme chez notre troisième patient est rare (17 % des cas) mais de mauvais pronostic. Le scanner thoracique permet une étude plus approfondie du parenchyme pulmonaire, détermine une éventuelle atteinte médiastinale retrouvée dans environ 9 % des cas là aussi facteur de mauvais pronostic. Les coupes sous diaphragmatiques recherchent des lésions hépatiques concomitantes. La TEP au FDG a été réalisée dans peu de cas, du fait du caractère relativement récent de cette technique, à chaque fois on retrouve une hyperfixation de la lésion. La fibroscopie bronchique est habituellement normale. Dans la littérature, seuls trois diagnostics d’HEP ont été apportés sur biopsies bronchiques [5—7]. Le diagnostic anatomopathologique est fait, en général, par étude d’une biopsie pulmonaire. Il repose sur l’utilisation de la microscopie optique, la microscopie électronique, l’immuno-histochimie, la cytogénétique et la biologie moléculaire. Macroscopiquement un ou plusieurs nodules peuvent être présents. Ils sont bien limités non encapsulés, situés en plein parenchyme pulmonaire sans connexion avec les bronches de voisinage. Leur consis-
782 tance est caoutchouteuse ou cartilagineuse. Leur surface est blanchâtre voire jaune chamois d’apparence gélatineuse avec quelques suffusions hémorragiques. En coupe, la lésion tumorale apparaît plus ou moins translucide en périphérie, plus opaque au centre. Le parenchyme pulmonaire adjacent est sain. Les calcifications sont fréquentes. En microscopie optique, les nodules tumoraux sont délimités par rapport au parenchyme pulmonaire. Une séparation même discrète est observée entre le tissu néoplasique et le tissu sain mais une limite capsulaire vraie est exceptionnelle. Les nodules tumoraux siègent dans le tissu conjonctif des pédicules bronchovasculaires des septa interlobulaires et sous pleuraux sous forme de masse ovoïde bombant dans la lumière alvéolaire. La lumière de certaines artères pulmonaires et veines peut être obstruée par des amas tumoraux. Au sein des formations nodulaires, on peut grossièrement distinguer deux zones plus ou moins concentriques caractérisées par un gradient cellulaire dégressif de la périphérie vers la partie centrale du nodule tumoral. Le stroma apparaît dense, hyalin composé de fibrilles de collagène avec un aspect cartilagineux dû à la présence de chondroïtine sulfate sécrétée par les cellules tumorales. Des zones de différenciation vasculaire peuvent être observées : des fentes capillaires ou des lacunes bordées d’éléments néoplasiques. Le cytoplasme est éosinophile, il comporte parfois des images vacuolaires représentant des ébauches de lumières vasculaires pouvant contenir des fragments ou des érythrocytes intacts confirmant l’origine endothéliale de ces cellules. L’apport de l’immuno-histochimie est désormais une aide précieuse pour le diagnostic d’HEP. Les marqueurs utilisés sont les anticorps antifacteur VIII, CD34 et 31. Toutefois aucun de ces marqueurs n’est spécifique et l’immunomarquage doit être interprété selon le contexte clinique et l’aspect morphologique de la tumeur. Il permet cependant d’écarter la majorité des diagnostics différentiels. Le profil vimentine positif et cytokératine négatif élimine les carcinomes pulmonaires primitifs ou secondaires, l’absence de calrétinine et d’epithelial membrane antigen exclut le mésothéliome. Malgré la présence de chondroïtine sulfate, le chondrosarcome se différencie de l’HEP par l’absence de facteur VIII, un profil cytokératine et marqueur S100 positif. Autre diagnostic différentiel, l’angiosarcome épithélioïde qui est une tumeur rare de grande taille à tendance hémorragique facteur VIII positif mais contrairement à l’HEP, les mitoses et les plages de nécrose sont fréquentes. Si l’étude ultrastructurale en microscopie électronique permet de préciser l’origine endothéliale de l’hémangioendothéliome épithélioïde par la présence des corps de Weibel et Palade, elle contribue également à le différencier de l’hémangiopéricytome. Cette tumeur peut en effet montrer, en microscopie électronique, la combinaison de filaments, de vésicules de pinocytose et la formation de lumières vasculaires. La distinction majeure avec l’HEP est l’existence d’une membrane basale entourant chacune des cellules. Dans 30 % des cas, l’HEP est découvert à un stade métastatique. La principale localisation secondaire est hépatique suivie des disséminations spléniques, osseuses, cutanées, médiastinales, ganglionnaires, pancréatiques, surrénaliennes ou cérébrales. Concernant l’évolution et le pronostic de cette pathologie, Dail et Liebow notent chez leurs patients que le décès
O. Leleu et al. survient dans 60 % des cas après dix à 15 ans d’évolution soulignant le caractère progressif de cette tumeur considérée comme une tumeur de malignité intermédiaire. La principale cause de décès est l’insuffisance respiratoire [8]. Certains cas d’HEP ont un pronostic beaucoup plus sombre avec une survie de quelques semaines. Les facteurs de mauvais pronostic retrouvés dans la littérature sont une hémoptysie inaugurale, la présence d’un épanchement pleural d’autant plus un hémothorax car il est souvent associé à une forme multifocale et agressive [9], la présence d’adénopathies médiastinales, l’extension intravasculaire ou endobronchique, la présence de métastases surtout hépatiques. Compte tenu de la rareté de cette tumeur, il n’existe pas de standard thérapeutique [10]. La résection chirurgicale conservatrice est recommandée si le nombre de lésions est limité à défaut l’abstention thérapeutique avec surveillance rapprochée. La radiothérapie n’a pas fait preuve de son efficacité [11]. Différents protocoles de chimiothérapie ou immunothérapie (interféron alpha) ont été utilisés dans la littérature sans grands résultats. Récemment, le bevacizumab, nouvel anti-angiogénique, a permis chez un patient une réponse partielle avec stabilisation de la maladie 13 mois après le diagnostic initial [12]. Si les nouveaux antiangiogéniques sont un espoir thérapeutique dans les HEP avancés, leur efficacité mérite toutefois d’être évaluée et confirmée. En conclusion, l’HEP est une maladie orpheline d’origine endothéliale à prédominance féminine. Découverte le plus souvent de fac ¸on fortuite, le diagnostic s’effectue habituellement par biopsie pulmonaire chirurgicale. L’immunohistochimie permet le diagnostic en mettant en évidence une positivité pour la vimentine signant son origine mésenchymateuse et une positivité pour la fraction antigénique du facteur VIII, du CD31 et du CD34 signant son origine endothéliale. Cette tumeur reste de diagnostic difficile car souvent confondu au premier abord avec un carcinome métastatique. Toutefois, le recours plus aisé aux techniques d’immuno-histochimie et l’attention apportée dans la littérature à cette nouvelle entité devraient permettre la description de cas plus nombreux. À ce jour, aucun traitement spécifique n’a montré son efficacité. L’abstention thérapeutique reste de mise dans les formes asymptomatiques. Dans les formes pauci- ou uninodulaires le traitement de choix est chirurgical. Le pronostic est variable et conditionné par l’importance de l’envahissement pulmonaire et de l’atteinte d’organes extrathoraciques, en particulier hépatique.
Conflit d’intérêt Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêt.
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