Splénomégalie palustre hyperimmune : à propos de trois cas cliniques et revue de la littérature

Médecine et maladies infectieuses 39 (2009) 29–35

Article original

Splénomégalie palustre hyperimmune : à propos de trois cas cliniques et revue de la littérature Hyperreactive malarial splenomegaly: Three clinical cases and literature review B. Camara a , J.-B. Kantambadouno a , G. Martin-Blondel a , A. Berry b , M. Alvarez a , F. Benoit-Vical b , J. Delmont c , O. Bouchaud d , B. Marchou a,∗ a

Service de maladies infectieuses et tropicales, hôpital Purpan, 1, place Baylac, 31059 Toulouse, cedex 9, France b Laboratoire de parasitologie-mycologie, hôpital de Rangueil, 31059 Toulouse, France c Service des maladies infectieuses et tropicales, hôpital Nord, 13915 Marseille, France d Service des maladies infectieuses et tropicales, hôpital avicenne, 93000 Bobigny, France Rec¸u le 31 janvier 2008 ; accepté le 15 septembre 2008 Disponible sur Internet le 25 octobre 2008

Résumé La splénomégalie palustre hyperimmune représente la phase d’état d’un syndrome d’hyperréactivité spécifique de l’infection palustre. Elle fait suite à des infections plasmodiales itératives pendant plusieurs années et survient préférentiellement sur des terrains génétiquement prédisposés. Elle est l’une des principales causes de splénomégalie majeure dans les pays d’endémie palustre, mais elle a également été décrite chez des sujets expatriés, d’origine africaine immigrés en Occident et, parfois, chez des sujets européens ayant vécu de fac¸on prolongée dans des zones d’endémie palustre. Les critères diagnostiques comprennent : un séjour prolongé dans un pays d’endémie palustre, une splénomégalie souvent majeure, un taux élevé d’immunoglobulines M, une très forte positivité de la sérologie plasmodiale et la régression de la splénomégalie d’au moins 40 % après six mois d’un traitement antipaludique curatif. Le diagnostic différentiel est dominé par les lymphomes B et lymphomes spléniques qui peuvent être identifiés par la recherche de clonalité des lymphocytes circulants. Des études récentes suggèrent qu’un traitement antipaludique curatif habituel est suffisant hors d’une zone endémique pour le paludisme. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Hyperreactive malarial splenomegaly (HMS) is the chronic stage of a long-term stimulation of the immune system secondary to plasmodial infections, more frequently in genetically predisposed patients. HMS is a leading cause of large tropical splenomegaly in endemic zones but has been described in immigrants from Africa and in some European expatriates living in endemic countries. Diagnostic criteria include: long-term stay in a endemic zone, often large splenomegaly, high IgM titer, high antiplasmodial antibody titer, regression by at least 40% of splenomegaly six months after curative antimalarial treatment. In tropical settings, B-cell lymphoma and splenic lymphoma are the main differential diagnoses, which may be identified by a clonality analysis. Recent studies suggest that HMS can be treated by a short-term antimalarial therapy as long as the patient resides out of a malarial endemic country. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Splénomégalie palustre hyperimmune ; Paludisme ; Splénomégalie Keywords: Hyperreactive malarial splenomegaly; Malaria; splenomegaly

1. Introduction ∗

Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (B. Marchou).

0399-077X/$ – see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.medmal.2008.09.002

C’est en 1959 que Charmot et al. [1] décrirent, au sein du syndrome de splénomégalie tropicale, une nouvelle entité qu’ils

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Tableau 1 Critères diagnostiques de la SPH, adapté selon la référence [3]. Diagnostic criteria of hyperreactive malarial splenomegaly, adapted according to the reference [3]. Critères majeurs (toujours présents)

Critères mineurs (inconstants)

Splénomégalie chez des grands enfants et adultes Anticorps anti-plasmodium ≥ 1/800

Lymphocytose sinusoïdale hépatique si PBH réalisée Réponse normale à la phytohémagglutinine (> 80 % des cas) Hypersplénisme

Élévation des IgM sériques (supérieure à 2 D.S. au-dessus de la moyenne de la population) Réponse clinique et immunologique à un traitement antipaludique curatif approprié

Hyperlymphocytose (> 2 D.S. au-dessus de la moyenne de la population) Caractère familial ou tribal

PBH : ponction biopsie hépatique.

désignèrent comme « splénomégalie avec macroglobulinémie ». À cette époque, le paludisme n’était pas reconnu comme la cause de ce syndrome, dans la mesure où le parasite n’était pas identifié dans le sang de ces malades et où l’on ne disposait pas de sérologie spécifique antiplasmodiale. Les premiers critères diagnostiques de splénomégalie palustre hyperimmune (SPH) ont été publiés en 1979 [2] avec des révisions mineures en 1981 [3] (Tableau 1). En 1983, la dénomination de SPH était adoptée par un groupe international [4]. Afin de différencier la SPH de syndrome lymphoprolifératif, Bates et Bedu-Addo, en 1997, ont proposé deux principales révisions : • réponse clinique favorable après traitement antipaludique approprié, définie par une réduction de la splénomégalie d’au moins 40% après six mois ; • absence de caractère monoclonal de la lymphocytose sanguine [5]. La SPH représente l’une des principales causes de splénomégalie majeure dans les pays d’endémie palustre [6,7] mais elle a également été décrite chez des sujets expatriés, d’origine africaine immigrés en Occident et, parfois, chez des sujets européens ayant vécu de fac¸on prolongée dans des zones d’endémie palustre [8–16]. L’objectif de cet article est de revoir, à propos de trois nouvelles observations et d’une analyse de la littérature, les aspects physiopathologiques, épidémiologiques et cliniques de la SPH. 2. Cas cliniques L’observation no 1 est celle d’une patiente de 39 ans, d’origine comorienne, en France depuis 1999 (un séjour aux Comores en novembre 2000), vue en consultation, en mai 2001, pour une splénomégalie. Cette splénomégalie avait été diagnostiquée quelques mois auparavant, de fac¸on fortuite, à l’occasion d’un bilan pour arthralgies et lombalgies. La patiente se présentait en bon état général, sans fièvre, sans pâleur ni ictère. La splénomégalie était sensible, mesurée à 17 cm par l’échographie

et associée à une discrète hépatomégalie. Les examens biologiques montraient une hémoglobine à 11 g/100 ml (VGM : 86 m3 ), des leucocytes à 7,7 G/l (neutrophiles 65 %, éosinophiles 2 %, lymphocytes 28 %, monocytes 3 %), des plaquettes à 158 G/l. La vitesse de sédimentation était à 86 mm à la première heure avec une CRP à 62 mg/l. Les stigmates d’hémolyse se résumaient à des LDH modérément élevées avec une bilirubine à deux fois la normale. L’électrophorèse des protides montrait une hypergammaglobulinémie à 35% (normale : 9 à 16 %). La recherche d’hématozoaire par frottis sanguin–goutte épaisse était négative sur un premier prélèvement, positive sur un second prélèvement avec une parasitémie inférieure à 0,01 % ; la sérologie anti-P. falciparum était positive au titre de 5120. Le bilan sérologique était négatif, notamment pour les sérologies HIV, HBV et HVC. La patiente a rec¸u un traitement antipaludique curatif par méfloquine (1,5 g/j pendant un jour) suivi par doxycycline (100 mg/j pendant 30 jours), puis chloroquine (100 mg/j pendant 30 jours) et doxycycline (100 mg/j pendant 30 jours). Après trois mois de traitement, la splénomégalie était mesurée à 8 cm à l’échographie ; trois mois plus tard, la rate était à peine palpable. Après six mois, le titre d’anticorps anti-P. falciparum restait stable alors que l’hypergammaglobulinémie avait diminué de 35 à 27 %. Revue en mars 2002, la patiente était asymptomatique, la rate n’était plus palpable, le titre d’anticorps anti-P. falciparum restait stable avec une hypergammaglobulinémie persistante à 29,8 %. L’observation no 2 est celle d’une patiente de 15 ans, d’origine comorienne, en France depuis mars 2006, vue en consultation au mois d’août 2006 pour une splénomégalie dans un contexte d’altération modérée de l’état général. À l’examen, la splénomégalie débordait de trois travers de doigts (pas de mensuration échographique) et était sensible. Sur le plan biologique, l’hémoglobine était à 11,8 g pour 100 ml, leucocytes à 4,4 G/l, plaquettes à 76 G/l. La VS était à 33 mm à la première heure, le bilan hépatique était normal ; l’électrophorèse des protides montrait une hypergammaglobulinémie à 33,8 % (normale : 9 à 16 %) ; les IgG étaient à 22,6 g/l (normale : 6 à 12 g/l) et les immunoglobulines M (IgM) à 4,2 g/l (normale : 0,5 à 1,46). La recherche d’hématozoaires était négative par frottis sanguin et goutte épaisse. La sérologie anti-P. falciparum était positive à un titre supérieur à 2560. Les autres examens sérologiques étaient négatifs, notamment les sérologies HIV, HBV et HVC. La patiente a rec¸u un traitement curatif par atovaquone–proguanil (Malarone® : quatre comprimés par jour, trois jours) suivi par doxycycline (100 mg/j pendant 30 jours). À la fin du traitement, la splénomégalie n’était plus palpable. Après quatre mois, l’hémogramme et la VS s’étaient normalisés. Revue en consultation en juillet 2007, la patiente se présentait dans un état général stable, mentionnant quelques épisodes fébriles intermittents spontanément résolutifs. La rate n’était pas palpable. Sur le plan sérologique, le titre d’anticorps anti-P. falciparum était toujours à supérieur à 2560 et

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l’hypergammaglobulinémie avait régressé de 33,8 à 26 % alors que le taux d’IgG avait diminué de 22,6 à 16,3 g/l et le taux d’IgM de 4,2 à 2,6 g/l. L’observation no 3 est celle d’un patient de 70 ans, de nationalité franc¸aise, vivant au Tchad depuis 40 ans, effectuant des retours en France tous les quatre ans pour des durées de deux à trois mois. Le patient était hospitalisé le 26 avril 2006 par rapatriement sanitaire, en raison d’une anémie (hémoglobine : 6,7 g pour 100 ml). À son admission, il était apyrétique mais on notait une altération de l’état général avec une perte de poids évaluée à 33 %. L’examen clinique notait une splénomégalie volumineuse, confirmée par l’examen tomodensitométrique. L’examen clinique était, par ailleurs, normal, sans ictère ni hépatomégalie. Sur le plan biologique, l’hémoglobine était à 8,4 g pour 100 ml (après transfusion), les leucocytes à 3,5 G/l, les plaquettes à 129 G/l. La CRP était normale ainsi que le bilan hépatique hormis des gamma GT augmentées à deux fois la normale de fac¸on isolée. Les IgG étaient à 24,2 g/l (normale : 6 à 12), IgM 13,8 g/l (normale : 0,5 à 1,46), IgA normales. Les sérologies HBV et HVC étaient négatives, avec une sérologie EBV en faveur d’une immunité ancienne. Le frottis sanguin–goutte épaisse était négatif et la sérologie anti-P. falciparum était très positive avec des titres d’IgG à 10 240 (seuil 260) et IgM à 1280 (seuil 160). Le patient a été traité par l’association atovaquone–proguanil (Malarone® ) à dose curative (quatre comprimés par jour, pendant trois jours). Six mois après le traitement, l’échographie montrait la persistance d’une splénomégalie de 18 cm, le taux des IgM avait diminué de 13,8 à 11 g/l, alors que le titre d’IgG anti-P. falciparum restait positif au titre de 5120. Neuf mois plus tard, le patient était cliniquement asymptomatique. 3. Physiopathologie La SPH survient préférentiellement sur des terrains génétiquement prédisposés et se caractérise par une réaction immune excessive remarquable par une hyperproduction d’anticorps de type IgM, suite à des infections palustres multirécurrentes. 3.1. Infections palustres multirécurrentes La SPH résulte d’une hyperstimulation du système immunitaire, secondaire à des infections palustres répétées, souvent infracliniques, sur de longues périodes, en règle de plusieurs années. Cette hyperactivation du système immunitaire contraste avec une parasitémie absente ou très faible ce qui témoigne d’un certain contrôle par le système immunitaire de l’infection palustre. En l’absence de parasitémie microscopiquement détectable, il a été possible de mettre en évidence, par des techniques d’amplification génique (PCR) l’ADN circulant de Plasmodium [10,16,17]. La SPH ne semble pas liée à des souches plasmodiales particulières comme le suggère une étude réalisée au Mali [18] où l’on n’observait pas de différence génotypique -définie sur le polymorphisme de la protéine Pf msp2- entre l’ethnie Fulani, ayant une forte prévalence de SPH et l’ethnie Dogon,

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ayant une faible prévalence de SPH. P. falciparum est de loin l’espèce la plus souvent responsable de SPH mais P. vivax et P. malariae peuvent également être impliqués [19]. 3.2. Hyperproduction des IgM Les infections plasmodiales répétées entraînent une vigoureuse stimulation des lymphocytes B. L’activation des lymphocytes B spécifiques d’antigènes plasmodiaux, dépendant des lymphocytes T, entraîne une hyperproduction d’anticorps antiPlasmodium. Par ailleurs, les protéines plasmodiales peuvent stimuler les lymphocytes B de fac¸on non spécifique et aboutir à la production d’IgM polyspécifiques, incluant des autoanticorps (facteur rhumatoïde, hémagglutinines froides, anticorps antithyroïdiens) et d’IgM non sens [15]. Un déficit en lymphocytes T-CD8 suppresseurs pourrait être le mécanisme responsable de l’hyperproduction d’IgM spécifiques et non spécifiques au cours de la SPH [20]. L’hypothèse a été émise que des autoanticorps anti-CD8 induits par le Plasmodium pourraient être responsables de ce déficit en cellules T suppressives [20]. L’hyperproduction d’IgM entraîne la formation d’immuncomplexes contenant des facteurs du complément et des cryoglobulines. Ces immun-complexes, observés au niveau de la membrane de macrophages et de cellules de Küpffer du foie, entraînent une prolifération des cellules réticuloendothéliales menant à l’hypertrophie de la rate (et, à moindre degré, du foie). Cette hyperréactivité lymphocytaire est induite par des antigènes de Plasmodium mais n’est pas observée avec des autres antigènes. La SPH résulte donc d’une dysrégulation immunitaire spécifique d’antigènes plasmodiaux et ne reflète donc pas une anomalie générale du système immunitaire [6]. L’augmentation des taux sériques d’IgM précède de plusieurs années l’apparition d’une splénomégalie cliniquement perceptible : elle représente donc le premier stade d’évolution de cette maladie [21]. En l’absence de traitement, le taux sérique des IgM est corrélé avec l’importance de la splénomégalie. Cela a été bien décrit dans une étude concernant 49 patients expatriés présentant une SPH [15]. Ces patients avaient résidé en Afrique sub-saharienne pendant une durée médiane de 32 ans (extrêmes : cinq à 48 ans) : le taux moyen d’IgM sériques était de 7,63, 8,17 et 16,4 g/l, respectivement, chez des patients dont la rate était mesurée par échographie à moins de 14, 14 à 18 et plus de 18 cm [15]. D’autres particularités du système immunitaire ont été décrites dans l’ethnie Fulani prédisposée à la SPH : polymorphisme du gène CD1, profil spécifique d’expression de cytokines IL4 et TNF par des cellules Natural Killer T (NKT) [22]. 3.3. Facteurs génétiques De nombreux travaux réalisés en Afrique sub-saharienne et en Papouasie-Nouvelle-Guinée démontrent une prédisposition ethnique associée à l’existence d’une SPH [6]. De longue date, on connaissait la grande différence de répartition des splénomégalies selon les tribus dans une même région. Cette prédisposition génétique a été démontrée par des études de familles originaires du Rwanda [23] et de Papouasie-Nouvelle-

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Guinée [24]. La SPH est très fréquente dans les tribus vivant dans la haute vallée Watut de Papouasie-Nouvelle-Guinée alors qu’elle est rare dans les populations côtières et que ces deux populations vivent dans des environnements similaires. L’étude des antigènes du complexe majeur d’histocompatibilité a montré des différences très significatives entre les populations des hautes terres et les populations côtières, notamment pour les antigènes de classe II et, plus particulièrement, l’antigène HLA DR2. Il a également été observé, dans les populations des hautes terres, une basse fréquence d’anomalies érythrocytaires retrouvées dans les populations côtières (␣- ou ␤-thalassémies, déficit en G6PD, ovalocytose) [6]. Une autre étude récente réalisée au Ghana met en évidence le caractère familial de la SPH [25]. Cette étude compare 22 cas présentant une SPH (et 99 parents) avec 15 sujets témoins (et 51 parents). Les cas et les témoins vivaient dans des conditions socioéconomiques similaires : parmi les 22 cas, six patients (27,3 %) avaient 11 parents présentant une splénomégalie alors que, chez les 15 témoins, seul un (6,7 %) avait un parent avec une splénomégalie (p : 0,04). On observait des différences significatives avec des taux d’IgM plus élevés et d’hémoglobine plus bas chez les cas par rapport aux témoins. La majorité des cas appartenait à la tribu des Akans de la population Ashanti. D’autres études réalisées en Afrique de l’Ouest ont retrouvé le caractère ethnique de la SPH. Ainsi, l’ethnie Fulani est caractérisée par une fréquence plus élevée de splénomégalie associée à des taux élevés d’anticorps anti-Plasmodium et une moindre prévalence de paludisme à P. falciparum [18]. Si la prédisposition génétique pour la SPH est un fait peu discutable, les déterminants génétiques sont encore mal connus, complexes, sous-tendus par le polymorphisme de nombreux gènes : chaîne lourde des IgG, molécule CD1 des cellules NKT, antigènes d’histocompatibilité de classe I et II [22].

4. Épidémiologie La SPH est présente dans les pays où le paludisme est hyperendémique ou mésoendémique. Des cas de SPH ont également été rapportés chez des sujets expatriés ayant vécu dans des zones d’endémie palustre, notamment en Afrique subsaharienne [15,27–29]. La maladie peut être révélée chez ces expatriés plusieurs années, jusqu’à neuf ans après retour dans une zone non impaludée [29]. En zone tropicale, les cas ont été décrits le plus souvent en Afrique du Sud, Ouganda, Nigeria, Zambie, Ghana, Kenya et, plus encore, en Papouasie-Nouvelle-Guinée. La prévalence de l’affection est difficile à préciser. On cite des chiffres de 1 à 2 % au Nigeria [5] mais c’est dans certaines ethnies des hautes terres Watut de Papouasie-Nouvelle-Guinée que l’on observe la plus forte prévalence, de l’ordre de 80 %. Des études réalisées chez des patients présentant une splénomégalie majeure au Kenya, Ghana, Zambie et Nigeria ont montré que la SPH était responsable de 30 à 40 % de ces splénomégalies [22].

Une prédominance féminine a été décrite en Afrique subsaharienne avec un ratio homme/femme d’un pour 3,6 dans une étude réalisée au Ghana [7]. 5. Aspects cliniques La SPH représente une entité clinique qui s’explique par une réaction immunitaire excessive et spécifique d’antigènes de Plasmodium, d’où résulte un taux élevé d’IgM qui précède de plusieurs années l’apparition de la splénomégalie. Le tableau de la SPH pourrait donc correspondre à la « partie émergée de l’iceberg », à savoir les formes les plus sévères et les plus tardives d’un syndrome d’hyperréactivité palustre. Les descriptions classiques présentent le patient comme un adulte jeune, vivant dans une zone d’endémie palustre depuis plusieurs années. Le signe clinique majeur est une volumineuse splénomégalie qui persiste année après année. La splénomégalie peut être responsable de phénomènes douloureux, comme dans deux de nos observations. Avec le développement d’une splénomégalie majeure, survient une altération de l’état général qui peut être ponctuée par des épisodes récurrents de prostration, susceptibles de durer plusieurs semaines [6]. L’évolution spontanée peut être émaillée par des épisodes d’hémolyse aiguë qui peuvent rendre compte des épisodes de prostration et par des infections bactériennes fréquentes et souvent sévères. En l’absence de traitement, la maladie est grevée d’une lourde mortalité. Dans une série de 160 sujets suivis pendant 15 ans, dans la haute vallée Watut en PapouasieNouvelle-Guinée, la mortalité globale était de 46 %, atteignant 89 % chez les patients qui présentaient une splénomégalie atteignant la fosse iliaque gauche. Plus de 50 % des décès survenaient avant l’âge de 30 ans, 75 % avant l’âge de 40 ans [6]. Sous traitement antipaludique approprié, la splénomégalie régresse en quelques mois, alors que les anomalies immunologiques régressent de fac¸on plus lente, comme cela apparaît dans nos trois observations. En France, le diagnostic de SPH repose sur les critères suivants : • un séjour prolongé en règle de plusieurs années, dans un pays d’endémie palustre ; • une splénomégalie, le plus souvent majeure mesurée cliniquement et/ou par échographie ; • un taux élevé d’IgM supérieur à 3,5 g/l ; • une sérologie plasmodiale supérieure ou égale à 1/800 ; • une régression de la splénomégalie d’au moins 40 % après six mois d’un traitement antipaludique curatif. Les signes généraux (fièvre, sueurs, fatigue, perte de poids) sont inconstants. 6. Diagnostic différentiel Au cours des accès palustres classiques (simples ou compliqués), à P. falciparum mais aussi à P. vivax et P. malariae, la splénomégalie est de taille variable et régresse rapidement après traitement antipaludique curatif [30]. L’infection palustre

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chronique, le plus souvent à P. falciparum, peut être responsable de deux types de tableaux cliniques avec splénomégalie : paludisme viscéral évolutif et SPH. Le Tableau 2 montre les caractéristiques cliniques et biologiques de ces deux entités [26]. La distinction entre ces deux entités est souvent difficile et théorique. Les auteurs anglo-saxons parlent de hyperreactive malarial splenomegaly et ne différencient pas le paludisme viscéral évolutif de la SPH. De fait, la distinction ne présente pas d’intérêt majeur dans la mesure où toutes ces splénomégalies d’origine palustre répondent à un traitement antipaludique standard. Des causes infectieuses et parasitaires autres que le paludisme peuvent être responsables d’une « splénomégalie tropicale chronique » (Tableau 3) [31]. Le principal diagnostic différentiel est représenté par les lymphomes B et lymphomes spléniques qui représentent la deuxième cause de splénomégalie majeure en pays tropicaux [7]. La distinction entre SPH et lymphome est d’autant plus délicate que les deux affections peuvent être associées [32–34]. Il est notable que les lymphomes spléniques, comme la SPH, prédominent chez les femmes et sont associés à un taux élevé d’IgM et d’anticorps antimalariques [33]. L’évolution de la SPH vers un lymphome est possible [35]. La preuve d’une prolifération clonale peut être apportée par une analyse de clonalité par PCR sur les lymphocytes circulants [36] [37]. En zone d’endémie et en l’absence de biologie moléculaire, Bedu-Addo et Bates [7] proposent de différencier la SPH d’un lymphome sur la base de l’âge (inférieur à 40 ans) et du nombre total de lymphocytes circulants (inférieur à 10 G/l). Chez ces patients, un traitement antipaludique doit être proposé sur la base d’un diagnostic présomptif de SPH : la réduction de la Tableau 2 Caractères distinctifs entre SPH et paludisme viscéral évolutif en pays d’endémie palustre [26]. Discriminating features between hyperreactive malarial splenomegaly and evolving visceral malaria in endemic zones [26].

Âge

Splénomégalie Frottis–goutte épaisse

Sérologie antipalustre

Paludisme viscéral évolutif

Splénomégalie palustre hyperréactive

Enfants non prémunis vivant en zone d’endémie Européens dans une région où existent des souches chloroquinorésistantes Constante chez l’enfant Positif par intermittence avec parasitémies faibles Titre élevé

Adultes vivant en zone d’endémie

Biochimie et immunologie

Taux d’IgG élevé Taux d’IgM peu élevé

Réponse au traitement

Assez rapide

Volumineuse Négatif le plus souvent Titre très élevé (IgG + IgM) Taux d’IgG peu élevé Taux d’IgM très élevé Baisse de la fraction C3 du complément Présence de complexes immuns circulants Très lente

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Tableau 3 Principaux diagnostics de splénomégalie tropicale chronique adapté selon la référence [31]. Main diagnoses of chronic tropical splenomegaly adapted according to the reference [31]. Hypertension portale Cirrhose posthépatite virale chronique Fibroses hépatiques d’origine parasitaire Bilharziose (S. mansoni, S. japonicum) Distomatoses hépatobiliaires Cirrhose éthylique Syndrome de Budd-Chiari, thrombose portale Splénomégalie d’origine hématologique Hémopathies malignes Hémolyses chroniques Autres splénomégalies d’origine parasitaire (non fébriles) Hydatidose splénique SPH/paludisme viscéral évolutif

taille splénique d’au moins 40 % après six mois est en faveur du diagnostic de SPH. En zone d’endémie, les infections plasmodiales répétées sont responsables d’une stimulation intense et polyclonale des lymphocytes B. Dans ce contexte, on peut concevoir l’émergence de clones lymphocytaires B. Ainsi, au cours de la SPH, ont été décrits des profils électrophorétiques oligoclonaux qui peuvent être le prélude à l’éclosion d’une population lymphocytaire monoclonale [38]. 7. Traitement En 1981, Fakunle proposait comme critère diagnostique majeur une réponse favorable clinique et immunologique suivant un traitement antipaludique approprié et prolongé. De fac¸on empirique, comme cela fut le cas dans les observations 1 et 2, la durée du traitement antipaludique était guidée par l’évolution du volume splénique, aboutissant à des traitements durant plusieurs mois. L’utilisation prolongée de chloroquine était également préconisée sur la base d’effets immunomodulateurs de cette molécule [13]. Hors zone d’endémie palustre, plusieurs études ont montré qu’un traitement antipaludique standard permettait d’obtenir une évolution clinique favorable [39,40]. Dans l’observation no 3, le patient a rec¸u une seule cure d’atovaquone–proguanil avec une évolution favorable. L’équipe de médecine tropicale d’Anvers rapporte une série de 49 cas de patients présentant une SPH [15] : tous les patients ont évolué de fac¸on favorable après un traitement antipaludique classique, de courte durée. Neuf de ces patients ont présenté une récidive de leur splénomégalie lors d’une réexposition (quatre parmi ces neuf patients ont présenté deux récidives suite à des réexpositions). Les auteurs concluent qu’il n’y a aucune nécessité d’un traitement antipaludique prolongé, dès lors que le sujet réside dans une zone non endémique pour le paludisme. En zone d’endémie palustre, la splénomégalie réapparaissant lors de réexpositions, le traitement antipaludique d’entretien est mal codifié. Un traitement antipaludique au long cours est irréaliste, des cures de traitement antipaludique pourraient être

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proposées de fac¸on systématique, en période de transmission anophélienne du Plasmodium, à l’instar de ce qui est proposé chez la femme enceinte. 8. Splénectomie La splénectomie n’est pas recommandée pour le traitement de la SPH. Dans notre expérience, deux patients ont subi une splénectomie, l’un avec un diagnostic de splénomégalie tropicale « idiopathique », l’autre avec un diagnostic de lymphome splénique [17]. Dans ces deux cas, la recherche d’hématozoaires sur frottis sanguin par la technique du QBC et par PCR (cas no 2) était négative avant la splénectomie. Les patients étaient en France depuis plus d’un an. Ces deux patients ont présenté, dans les jours suivant la splénectomie, un accès palustre prouvé avec présence de P. falciparum dans le sang. Dans un cas (no 1), la présence de P. falciparum a été prouvée par PCR sur la pièce de splénectomie. En pratique, en l’absence de preuve de lymphome, un traitement antipaludique standard doit être proposé chez un patient ayant vécu de fac¸on prolongée en zone d’endémie palustre, se présentant avec une splénomégalie associée à une augmentation des IgM et une sérologie palustre très positive. La régression d’au moins 40 % du volume splénique, dans les six mois suivant le traitement, permet de retenir le diagnostic de SPH évitant ainsi une splénectomie. En zone tropicale, la splénectomie peut s’avérer nécessaire en cas de splénomégalie majeure [41], responsable d’un syndrome tumoral souvent douloureux et/ou d’un hypersplénisme avec anémie profonde, altération de l’état général et/ou présentant un risque de rupture. Dans la mesure du possible, la splénectomie doit être évitée, en raison des risques infectieux (bactéries encapsulées, comme le pneumocoque) qui se trouvent majorés chez le sujet asplénique. Elle entraîne souvent une hépatomégalie réactive dont le pronostic est également sombre [42]. De plus, plusieurs études ont montré que les patients splénectomisés étaient deux fois plus susceptibles aux infections palustres que les sujets non splénectomisés [43,44]. 9. Conclusion La SPH représente la phase d’état d’un syndrome d’hyperréactivité spécifique de l’infection palustre. Elle fait suite à des infections plasmodiales itératives pendant plusieurs années et survient préférentiellement sur des terrains génétiquement prédisposés. Ce diagnostic doit être évoqué chez des patients ayant vécu pendant plusieurs années dans un pays d’endémie palustre qui se présentent avec une splénomégalie associée à une forte augmentation des IgM et une sérologie plasmodiale fortement positive. Après traitement antipaludique curatif habituel, la splénomégalie régresse en plusieurs mois, alors que les stigmates immunologiques persistent de fac¸on plus prolongée. En cas de retour dans un pays d’endémie palustre, l’affection peut récidiver, nécessitant une chimioprophylaxie antipaludique adaptée.

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