- Email: [email protected]
Héparanase : une nouvelle cible thérapeutique ?
Quoi de neuf ? Brèves
Diabète
Héparanase : une nouvelle cible thérapeutique ? Les protéoglycanes à héparane sulfate sont des molécules situées à la surface de la plupart des cellules et sont composées d’une protéine sur laquelle une ou plusieurs chaînes d’héparane sulfate sont branchées. Ces structures sont importantes, car elles peuvent permettre de lier des molécules de signalisation, et participent également à la constitution de la matrice extracellulaire. L’héparanase est une enzyme exprimée de manière ubiquitaire et qui dégrade ces structures. Cette enzyme a des rôles importants en pathologie : son expression augmentée dans les tissus cancéreux permet d’altérer la matrice extracellulaire, ce qui est un processus important pour l’envahissement local ou pour générer des métastases. Au cours des diabètes, l’héparanase est induite dans de nombreux organes de manière inappropriée, en particulier dans le cœur, ce qui induit une disponibilité accrue en acides gras et une augmentation de leur utilisation dans ce tissu (ce qui corrèle à la dysfonction contractile). À l’inverse, l’héparanase peut avoir des effets bénéfiques, comme protéger le rein de la toxicité de certaines chimiothérapies, ou réduire les dépôts de substance amyloïde dans le cerveau. Pour mieux étudier les rôles multiples de l’héparanase, Dahai Zhang et al. ont développé un modèle de souris sur-exprimant l’héparanase. Ils montrent, de manière inattendue, que ces souris ont un taux de glycémie et d’insulinémie plus bas par rapport aux souris contrôles. À l’inverse, leur taux de glucagon est plus élevé, suggérant une résistance à cette hormone. Ceci s’expliquait, dans ce modèle, par le fait que la surexpression de l’héparanase changeait la structure des îlots, avec un ratio cellules _/cellules ` plus élevé. De plus, ces souris avaient une résistance à l’induction du diabète par injections de streptozotocine. Ceci était secondaire à une hausse de la sécrétion de fibroblast growth factor 21 (FGF-21)
et de glucagon-like peptide-1 (GLP-1). Les auteurs montrent ainsi des effets, jusqu’alors insoupçonnés, de l’héparanase sur le pancréas endocrine. F.A Zhang D, Wang F, Lal N, et al. Heparanase overexpression induces glucagon resistance and protects animals from chemically-induced diabetes. Diabetes 2016 Oct [Epub ahead of print].
Restriction calorique et fonction rénale Au cours du diabète de type 2 (DT2), l’hyperfiltration rénale est un facteur de risque ultérieur de dégradation de la fonction rénale. Piero Ruggenenti et al. rapportent les résultats d’un essai prospectif monocentrique en groupes parallèles, dans lequel des sujets de plus de 18 ans ayant un DT2, une fonction rénale normale, et normoalbuminuriques ont été randomisés, soit en une restriction calorique de 25 %, soit à une diététique standard. L’objectif principal de l’étude était l’évolution de la mesure du débit de filtration glomérulaire (DFG). À 6 mois, la dégradation du DFG était significativement moindre dans le groupe restriction calorique. Cet effet bénéfique était proportionnel à la perte de poids, à la réduction du tour de taille, de la pression artérielle, de l’HbA1c, de la protéine C réactive (CRP), et à l’augmentation de la sensibilité à l’insuline mesurée par un clamp euglycémique hyperinsulinémique. Les apports en sodium et en protéines étaient similaires dans les deux groupes. La restriction calorique était bien tolérée. Les auteurs concluent que la restriction calorique dans la population de patients atteints de DT2 ralentit la dégradation du DFG et augmente la sensibilité à l’insuline. Ces effets pourraient avoir des bénéfices néphrologiques et cardiovasculaires à long terme.
Insulinorésistance et glucagon L’hyperinsulinémie est un moyen de conserver une normoglycémie en cas d’insulinorésistance. Kristine Færch et al. ont étudié la contribution du glucagon dans le contexte de développement de l’insulinorésistance. Pour cela, 1 437 sujets ont eu un test de tolérance au glucose (HGPO) afin de mesurer la glycémie, l’insulinémie et la glucagonémie, aux temps 0,30, et 120 minutes. La suppression précoce de la sécrétion de glucagon était définie par la chute du taux de glucagon entre 0 et 30 minutes de l’HGPO, et la suppression tardive de la sécrétion de glucagon était définie par la chute du taux de glucagon entre 30 et 120 minutes de l’HGPO. La sensibilité à l’insuline était estimée par des index issus de l’analyse de l’HGPO. Les patients ont été classés selon leur tolérance au glucose. Ceux ayant un diabète de type 2 avaient une insulinorésistance, une hyperglucagonémie, une moindre suppression précoce du glucagon, et une plus grande suppression tardive de la sécrétion de glucagon par rapport à des sujets normoglycémiques. Ainsi, l’insulinorésistance et l’hyperinsulinémie qui y est associée se développent parallèlement au défaut de suppression de la sécrétion du glucagon, qui reste une anomalie majeure de sécrétion hormonale au cours du développement des dysglycémies. F.A Færch C, Vistisen D, Pacini G, et al. Insulin resistance is accompanied by increased fasting glucagon and delayed glucagon suppression in individuals with normal and impaired glucose regulation. Diabetes 2016 Aug 8 [Epub ahead of print].
Risques cardio-métaboliques
F.A Ruggenenti P, Abbate M, Ruggiero B, et al. CRESO Study Group. Renal and systemic effects of calorie restriction in type-2 diabetes patients with abdominal obesity: a Randomized Controlled Trial. Diabetes 2016 Sep 15 [Epub ahead of print].
Médecine des maladies Métaboliques - Décembre 2016 - Vol. 10 - N°8
Hormone de croissance et stéatose hépatique Chez l’homme, de faibles taux d’hormone de croissance (growth hormone,
749
Diabète
Héparanase : une nouvelle cible thérapeutique ? Les protéoglycanes à héparane sulfate sont des molécules situées à la surface de la plupart des cellules et sont composées d’une protéine sur laquelle une ou plusieurs chaînes d’héparane sulfate sont branchées. Ces structures sont importantes, car elles peuvent permettre de lier des molécules de signalisation, et participent également à la constitution de la matrice extracellulaire. L’héparanase est une enzyme exprimée de manière ubiquitaire et qui dégrade ces structures. Cette enzyme a des rôles importants en pathologie : son expression augmentée dans les tissus cancéreux permet d’altérer la matrice extracellulaire, ce qui est un processus important pour l’envahissement local ou pour générer des métastases. Au cours des diabètes, l’héparanase est induite dans de nombreux organes de manière inappropriée, en particulier dans le cœur, ce qui induit une disponibilité accrue en acides gras et une augmentation de leur utilisation dans ce tissu (ce qui corrèle à la dysfonction contractile). À l’inverse, l’héparanase peut avoir des effets bénéfiques, comme protéger le rein de la toxicité de certaines chimiothérapies, ou réduire les dépôts de substance amyloïde dans le cerveau. Pour mieux étudier les rôles multiples de l’héparanase, Dahai Zhang et al. ont développé un modèle de souris sur-exprimant l’héparanase. Ils montrent, de manière inattendue, que ces souris ont un taux de glycémie et d’insulinémie plus bas par rapport aux souris contrôles. À l’inverse, leur taux de glucagon est plus élevé, suggérant une résistance à cette hormone. Ceci s’expliquait, dans ce modèle, par le fait que la surexpression de l’héparanase changeait la structure des îlots, avec un ratio cellules _/cellules ` plus élevé. De plus, ces souris avaient une résistance à l’induction du diabète par injections de streptozotocine. Ceci était secondaire à une hausse de la sécrétion de fibroblast growth factor 21 (FGF-21)
et de glucagon-like peptide-1 (GLP-1). Les auteurs montrent ainsi des effets, jusqu’alors insoupçonnés, de l’héparanase sur le pancréas endocrine. F.A Zhang D, Wang F, Lal N, et al. Heparanase overexpression induces glucagon resistance and protects animals from chemically-induced diabetes. Diabetes 2016 Oct [Epub ahead of print].
Restriction calorique et fonction rénale Au cours du diabète de type 2 (DT2), l’hyperfiltration rénale est un facteur de risque ultérieur de dégradation de la fonction rénale. Piero Ruggenenti et al. rapportent les résultats d’un essai prospectif monocentrique en groupes parallèles, dans lequel des sujets de plus de 18 ans ayant un DT2, une fonction rénale normale, et normoalbuminuriques ont été randomisés, soit en une restriction calorique de 25 %, soit à une diététique standard. L’objectif principal de l’étude était l’évolution de la mesure du débit de filtration glomérulaire (DFG). À 6 mois, la dégradation du DFG était significativement moindre dans le groupe restriction calorique. Cet effet bénéfique était proportionnel à la perte de poids, à la réduction du tour de taille, de la pression artérielle, de l’HbA1c, de la protéine C réactive (CRP), et à l’augmentation de la sensibilité à l’insuline mesurée par un clamp euglycémique hyperinsulinémique. Les apports en sodium et en protéines étaient similaires dans les deux groupes. La restriction calorique était bien tolérée. Les auteurs concluent que la restriction calorique dans la population de patients atteints de DT2 ralentit la dégradation du DFG et augmente la sensibilité à l’insuline. Ces effets pourraient avoir des bénéfices néphrologiques et cardiovasculaires à long terme.
Insulinorésistance et glucagon L’hyperinsulinémie est un moyen de conserver une normoglycémie en cas d’insulinorésistance. Kristine Færch et al. ont étudié la contribution du glucagon dans le contexte de développement de l’insulinorésistance. Pour cela, 1 437 sujets ont eu un test de tolérance au glucose (HGPO) afin de mesurer la glycémie, l’insulinémie et la glucagonémie, aux temps 0,30, et 120 minutes. La suppression précoce de la sécrétion de glucagon était définie par la chute du taux de glucagon entre 0 et 30 minutes de l’HGPO, et la suppression tardive de la sécrétion de glucagon était définie par la chute du taux de glucagon entre 30 et 120 minutes de l’HGPO. La sensibilité à l’insuline était estimée par des index issus de l’analyse de l’HGPO. Les patients ont été classés selon leur tolérance au glucose. Ceux ayant un diabète de type 2 avaient une insulinorésistance, une hyperglucagonémie, une moindre suppression précoce du glucagon, et une plus grande suppression tardive de la sécrétion de glucagon par rapport à des sujets normoglycémiques. Ainsi, l’insulinorésistance et l’hyperinsulinémie qui y est associée se développent parallèlement au défaut de suppression de la sécrétion du glucagon, qui reste une anomalie majeure de sécrétion hormonale au cours du développement des dysglycémies. F.A Færch C, Vistisen D, Pacini G, et al. Insulin resistance is accompanied by increased fasting glucagon and delayed glucagon suppression in individuals with normal and impaired glucose regulation. Diabetes 2016 Aug 8 [Epub ahead of print].
Risques cardio-métaboliques
F.A Ruggenenti P, Abbate M, Ruggiero B, et al. CRESO Study Group. Renal and systemic effects of calorie restriction in type-2 diabetes patients with abdominal obesity: a Randomized Controlled Trial. Diabetes 2016 Sep 15 [Epub ahead of print].
Médecine des maladies Métaboliques - Décembre 2016 - Vol. 10 - N°8
Hormone de croissance et stéatose hépatique Chez l’homme, de faibles taux d’hormone de croissance (growth hormone,
749