Hipercalcemia del adulto

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Hipercalcemia del adulto M.H. Vieillard, I. Gerot-Legroux, B. Cortet La regulación de la calcemia depende principalmente de tres órganos: el riñón, el tejido óseo y el intestino y de dos hormonas: la hormona paratiroidea y la vitamina D. Los mecanismos responsables principales de una hipercalcemia son la liberación de gran cantidad de calcio por el tejido óseo, la disminución de su excreción renal y el aumento de su absorción digestiva. La hipercalcemia de origen tumoral maligno y el hiperparatiroidismo primario son las causas más frecuentes de la hipercalcemia del adulto y deben buscarse de forma sistemática una vez descartadas las falsas hipercalcemias. El tratamiento de la hipercalcemia consiste sobre todo en hidratación con aportación de sodio, prescripción de bifosfonatos y tratamiento de la causa, si es posible. Este tratamiento se impone en la urgencia ante una hipercalcemia sintomática y/o una concentración sérica de calcio superior a 120 mg/l. © 2009 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Hipercalcemia; Hiperparatiroidismo; Tratamiento de la hipercalcemia; Hipercalcemia maligna; Proteína similar a la hormona paratiroidea (PTHrP); Hormona paratiroidea; Bifosfonatos

Plan ¶ Introducción

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¶ Factores de la regulación fisiológica de la calcemia

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¶ Mecanismos causales de una hipercalcemia Exceso de liberación del calcio por el tejido óseo Disminución de la excreción urinaria de calcio Aumento de la absorción digestiva del calcio

2 2 2 2

¶ Diagnóstico positivo de una hipercalcemia Diagnóstico de laboratorio Diagnóstico clínico

3 3 3

¶ Diagnóstico etiológico Hipercalcemia de origen tumoral maligno Hiperparatiroidismo primario (HPT) Hipercalcemia hipocalciúrica familiar Otras causas benignas de hipercalcemia

3 3 4 4 5

¶ Tratamiento de las hipercalcemias Medidas de urgencia en presencia de una hipercalcemia grave: calcemia corregida 120 mg/l, es decir, 3 mmol o presencia de manifestaciones clínicas Tratamiento a largo plazo de las hipercalcemias

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¶ Conclusión

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6 7

■ Introducción El organismo de un adulto contiene normalmente alrededor de 1 kg, es decir, 25.000 mmol de calcio, contenido casi en su totalidad en el tejido mineral óseo. La concentración normal de calcio en el suero está Aparato locomotor

comprendida entre 2,1-2,5 mmol/l (intervalo de confianza [IC] del 95% del promedio de los valores que se observan en las personas sanas: promedio 2,3 mmol/l). El calcio en el suero incluye el calcio libre o ionizado (50-55%), el calcio unido a los aniones (10%) y el unido a la albúmina o a las globulinas (40-50%). Sólo el calcio ionizado está regulado y ejerce las acciones fisiológicas. El mantenimiento de la calcemia en un valor estable es necesario para numerosas funciones del organismo. Esta estabilidad requiere la cooperación de órganos (hueso, intestino y riñón) y de hormonas (hormona paratiroidea y vitamina D) [1]. Normalmente, en el adulto su valor en ayunas está comprendido entre 1,15-1,32 mmol/l. Su determinación no se efectúa en la práctica corriente (dificultad técnica, sobre todo relacionada con la preservación de la anaerobiosis entre la extracción y la determinación), pero en general es posible deducir una anomalía de su valor a partir de la determinación del calcio total, siempre que no exista, desde luego, una variación de los otros dos componentes de la calcemia total [2]. Ahora bien, hay situaciones en las que estas condiciones no se cumplen. La más típica es la hiperalbuminemia o la hiperglobulinemia, sobre todo en caso de mieloma responsable de un aumento de la calcemia total sin modificación del calcio ionizado sérico [3]. Las variaciones del pH extracelular también influyen en la unión calcio-albúmina. Una acidosis aguda induce el desplazamiento de una parte del calcio unido a la albúmina hacia el suero o una disminución de la concentración del calcio unido a las proteínas, de modo que la concentración del calcio libre aumenta y la del calcio total no se modifica. Si esta situación se prolonga,

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E – 14-108 ¶ Hipercalcemia del adulto

por acidosis crónica, la intervención de las hormonas calciótropas permite el retorno de la concentración del calcio ionizado a su valor de equilibrio y así disminuye la concentración del calcio total. Los mecanismos que intervienen en una hipercalcemia son muy diversos y dependen sobre todo de su causa. Por tanto, se tratarán con el diagnóstico etiológico.

■ Factores de la regulación fisiológica de la calcemia La calcemia, sobre todo en su forma ionizada, es un parámetro analítico casi independiente de los suministros alimentarios de calcio. La constancia de la calcemia está relacionada con la acción de varias hormonas, en especial de la hormona paratiroidea cuya secreción es regulada con precisión por un receptor sensible al calcio, que se encuentra en la superficie de las células principales de la paratiroides. Este receptor está constituido por siete dominios transmembrana. Su ligando está representado por el calcio ionizado (pero también el magnesio y otros cationes). En presencia de proteínas G se acopla a la fosfolipasa C. Su estimulación produce un aumento del fosfatidilinositol trifosfato, pero también del calcio intracelular. La estimulación del receptor del calcio causa, por tanto, una disminución de la hormona paratiroidea (PTH) y a la inversa. La vitamina D ejerce una acción directa e indirecta (como relevo de la PTH) en la regulación del metabolismo cálcico. Así, la PTH estimula la expresión de la 1-a-hidroxilasa renal y esto aumenta la concentración de 1,25 dihidroxivitamina D (calcitriol). El aumento de la síntesis de calcitriol en estas condiciones permite mantener constante la calcemia ionizada. Otro mecanismo que explica el mantenimiento constante de la calcemia es el efecto de la PTH en la rama ascendente del asa de Henle a nivel del túbulo contorneado distal. Este incremento de la reabsorción tubular de calcio permite limitar su excreción urinaria y, de forma indirecta, proteger el esqueleto. En los últimos diez años, el descubrimiento del receptor del calcio ha permitido comprender mejor estos mecanismos. Así, con independencia de la acción de la PTH, el propio calcio ionizado regula la reabsorción tubular del calcio por el receptor expresado en la membrana basal de las células del túbulo distal. El aumento del calcio ionizado activa el receptor del calcio, que a su vez reduce la reabsorción tubular del calcio. Este mecanismo permite limitar el efecto hipercalcemiante de la PTH. Por esta razón, entre otras, en los hiperparatiroidismos incipientes la calcemia suele mantenerse normal mientras la calciuria está elevada. La mayor parte del calcio filtrado por el glomérulo renal se reabsorbe en el túbulo proximal por un mecanismo pasivo, dependiente de la carga osmótica filtrada y acoplada al sodio. Así, una hidratación adecuada con suministro de sodio permite disminuir la reabsorción proximal del calcio y representa uno de los mecanismos elementales de la conducta terapéutica ante las hipercalcemias.

■ Mecanismos causales de una hipercalcemia Teniendo en cuenta lo antes indicado, tres mecanismos principales pueden ser responsables de una hipercalcemia: liberación del calcio por el tejido óseo, disminución de la excreción urinaria de calcio y aumento de la absorción intestinal de calcio. Es infrecuente que uno solo pueda inducir una hipercalcemia, si se tiene en cuenta la presencia de los factores de regulación y de contrarregulación ya mencionados (por ejemplo, aumento de la calciuria o disminución de la remodelación ósea).

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Exceso de liberación del calcio por el tejido óseo El ejemplo de referencia es el hiperparatiroidismo primario. El receptor de la PTH se halla básicamente en la superficie de las células de estirpe osteoblástica (células estromales y osteocitos). La PTH aumenta la expresión del ligando de unión al receptor activador de NK-kB (RANKL, receptor activator of NK-jB ligand) en la superficie de los osteoblastos, lo que estimula la diferenciación de los osteoclastos y, por tanto, la resorción ósea. El aumento crónico de la concentración de PTH sérica es uno de los mecanismos responsables de la lesión ósea en el hiperparatiroidismo primario. El aumento paralelo de la concentración sérica de calcitriol causa un aumento de la absorción digestiva del calcio con el fin de llevar la calcemia ionizada a valores normales, normalizar la secreción de PTH y, sobre todo, conseguir un efecto favorable sobre la mineralización ósea debido al efecto perjudicial de la PTH sobre ésta. Entre las otras hormonas implicadas, hay que mencionar la proteína similar a la hormona paratiroidea (PTHrP, parathyroid hormone-related peptide). La PTHrP se une al mismo receptor de la PTH y, por tanto, produce los mismos efectos. Esto se explica por una homología de secuencia, incluso si ésta es sólo parcial. Este mecanismo es fundamental, como se verá más adelante en las osteólisis malignas. Entre otras hormonas de menor efecto, hay que citar las hormonas tiroideas. Su secreción en exceso, tal como puede verse en las tirotoxicosis, es una causa clásica (aunque rara) de hipercalcemia. La vitamina A podría cumplir una función, al menos en circunstancias patológicas. Así, la intoxicación por la vitamina A es una causa característica (aunque infrecuente) de hipercalcemia. El mecanismo principal se relaciona con un aumento más o menos directo de la liberación de calcio por el tejido óseo, a su vez responsable de una disminución de la secreción de PTH y calcitriol. Más raramente, sobre todo en las afecciones malignas, la osteólisis puede causar una hipercalcemia. También pueden inducir hipercalcemia varias citocinas secretadas localmente (sobre todo, interleucina 6 [IL6]).

Disminución de la excreción urinaria de calcio Puede observarse en dos circunstancias. La primera es una disminución de la filtración glomerular. La segunda consiste en un aumento de la reabsorción tubular del calcio filtrado. En realidad, en la primera situación, la hipercalcemia es excepcional debido a una disminución paralela de la síntesis de calcitriol (inducida por la insuficiencia renal a partir de una disminución de la producción de 1-a-hidroxilasa). En lo que se refiere al aumento de la reabsorción tubular del calcio, es uno de los procesos capaces de agravar la hipercalcemia en el hiperparatiroidismo primario. Este mecanismo es el que participa en las personas heterocigotas con una mutación inactivadora del receptor del calcio, responsable del síndrome de hipercalcemia hipocalciúrica benigna familiar. En esta circunstancia, la PTH es normal (pero inadecuada en el contexto de una hipercalcemia).

Aumento de la absorción digestiva del calcio Por regla general, este mecanismo necesita de la presencia de suministros elevados de calcio y un aumento de la concentración de calcitriol. El aumento de la producción de calcitriol resulta de una expresión de la 1-a-hidroxilasa por algunos tejidos patológicos, sobre todo los granulomas macrofágicos. Los mecanismos de contrarregulación tienden a contrarrestar la aparición de la hipercalcemia en las circunstancias ya señaladas. Entre ellos, hay que citar Aparato locomotor

Hipercalcemia del adulto ¶ E – 14-108

una vez más el papel fundamental del receptor del calcio. Así pues, un aumento leve del calcio ionizado produce una estimulación del receptor del calcio, que a su vez es responsable de una disminución de la secreción de PTH. Esto acaba en una disminución de la movilización del calcio óseo y de la reabsorción tubular del calcio. Otro elemento que tener en cuenta es el descenso de la actividad de la 1-a-hidroxilasa debido a la disminución de la secreción de PTH que, sobre todo, es responsable de una menor absorción digestiva del calcio. En paralelo, una discreta elevación de la calcemia ionizada producirá un aumento de la calciuria debido a una disminución de la reabsorción del calcio (con independencia de la acción de la PTH). Estos mecanismos de contrarregulación permiten comprender lo que ocurre en el hiperparatiroidismo primario. Así, una liberación excesiva de calcio óseo o suministros excesivos de calcio sólo conducen a una hipercalcemia cuando se supera la capacidad del riñón para excretar el calcio.

■ Diagnóstico positivo de una hipercalcemia Diagnóstico de laboratorio Es el método de diagnóstico más empleado. Es suficiente siempre que se eliminen los errores debidos a la extracción, la determinación y la interpretación. Algunas fórmulas permiten «corregir» la calcemia total según la proteinemia o, mejor, la albuminemia: • Ca total (mg/l) - 0,689 × proteinemia (g/l) + 50,6; • Ca total (mM) - 0,0172 × proteinemia (g/l) + 1,26; • Ca total (mg/l) - 0,989 × albúmina (g/l) + 40; • Ca total (mM) - 0,02 × albuminemia (g/l) + 1. El mejor método de determinación es la espectrometría de absorción atómica, que produce resultados idénticos a los obtenidos por espectrometría de masa con dilución isotópica [4]. Se recuerda que la determinación del calcio ionizado es más precisa, pero su interpretación puede estar falseada por errores de recogida y, en especial, por no respetarse la anaerobiosis entre la extracción y la determinación [5] . Además, es más costosa y poco útil como primera opción en la práctica clínica corriente. Sólo en las hipercalcemias graves, el síndrome analítico puede asociar una hipercalciuria y desequilibrios hidroelectrolíticos.

Diagnóstico clínico Las manifestaciones clínicas no siempre están presentes: el 40% de las hipercalcemias son latentes y de hallazgo fortuito. La gravedad de los síntomas depende no sólo de la calcemia elevada, sino también de la velocidad con que se produce. De un modo general, las manifestaciones clínicas son más graves cuanto más elevado es el valor de calcio, más rápida su aparición y más frágil el contexto (personas de edad avanzada, debilitadas, afectadas por un cáncer).

Manifestaciones neuropsíquicas y musculares A menudo son las primeras manifestaciones. Asocian: • manifestaciones psíquicas con astenia, trastornos del estado de ánimo, depresión, cefaleas, pérdidas de memoria, somnolencia, estado de letargo e incluso coma con alteraciones difusas inespecíficas, aunque reversibles en el electroencefalograma (EEG); • manifestaciones neurológicas y musculares caracterizadas por un estado de fatiga creciente, tanto física como psíquica, una debilidad muscular en forma de un cuadro seudomiopático, hiporreflexia o incluso arreflexia y parálisis a modo de un cuadro seudopolineurítico. Aparato locomotor

Manifestaciones gastrointestinales Se manifiestan alrededor del 50% de las veces por estreñimiento, anorexia, vómitos y dolor abdominal.

Manifestaciones urinarias y renales El síndrome poliuropolidípsico se observa en el 20% de los casos. Está relacionado con el efecto antagonista del calcio respecto a la hormona antidiurética del asa a nivel del túbulo distal. Este síndrome agrava la deshidratación. En las hipercalcemias crónicas, así como en las del hiperparatiroidismo, pueden observarse otros signos renales: • litiasis renal (cálculos de fosfato o de oxalato de calcio) causantes de cólicos nefríticos o de hematuria; • más raramente, una nefrocalcinosis con calcificación de la unión corticomedular; • insuficiencia renal: C aguda, oligoanúrica, tras un pico de hipercalcemia aguda. Se acompaña de deshidratación con alcalosis metabólica, hipopotasemia e hipocloremia; lleva a la muerte si no se instaura un tratamiento de urgencia; C crónica, con acidosis, en las hipercalcemias crónicas.

Manifestaciones cardíacas Han sido descritas en un 25% de los casos, pero no son específicas. Pueden acompañarse de taquicardia, bradicardia o hipertensión arterial, pero esta asociación también puede ser fortuita. En el electrocardiograma (ECG) se ha observado acortamiento del intervalo QT, aplanamiento de la onda T, trastornos del ritmo en forma de bloqueo auriculoventricular de primer grado, extrasístoles ventriculares o incluso fibrilación ventricular. Estos signos pueden agravarse a causa de la hipopotasemia.

Otras manifestaciones En el 30% de los casos se observa pérdida de peso en asociación con deshidratación; en la hipercalcemia crónica, a veces se han detectado fiebre y calcificaciones metastásicas constituidas por depósitos de hidroxiapatita.

■ Diagnóstico etiológico Hipercalcemia de origen tumoral maligno Frecuencia. Mecanismo La hipercalcemia generada por la afección maligna es la principal causa de hipercalcemia en medio hospitalario. Hasta el 30% de los pacientes enfermos de cáncer puede desarrollar una hipercalcemia durante la evolución de su afección neoplásica [6]. Pueden ser causa de ella las hemopatías (sobre todo el mieloma, pero también los linfomas y las leucemias agudas) y las neoplasias sólidas, metastásicas o no (el cáncer de mama ocupa, de lejos, el primer lugar). Cuando sobreviene la hipercalcemia, el pronóstico suele ser sombrío a corto plazo y la supervivencia rara vez supera los 6 meses [7]. Frente a una hipercalcemia en un paciente con cáncer, tradicionalmente se consideran dos mecanismos principales: • primer mecanismo: «hipercalcemia tumoral directa» por invasión ósea de las células tumorales metastásicas o hemáticas; • segundo mecanismo, indirecto: «hipercalcemia humoral sistémica» debida a la secreción de factores capaces de desequilibrar la homeostasia renal y/u ósea del calcio.

3

E – 14-108 ¶ Hipercalcemia del adulto

Cuadro I. Diagnóstico diferencial de la hipercalcemia tumoral y humoral (según Lortholary [8]). Hipercalcemia humoral

Osteólisis tumoral

Hiperparatiroidismo

Calcemia

↑

↑

↑

Fosforemia

↓

N

↓

Bicarbonatos

↑

↑

↓

Hormona paratiroidea

No↓

No↓

↑

PTHrP

↑

N

N

PTHrP: proteína similar a la hormona paratiroidea; N: normal.

Una tercera causa es la coexistencia de un hiperparatiroidismo primario. Estos mecanismos pueden presentarse de forma aislada o conjunta. El Cuadro I [8] agrupa los elementos del diagnóstico diferencial de la hipercalcemia humoral y tumoral.

Mediadores humorales de la hipercalcemia maligna Proteína similar a la hormona paratiroidea (PTHrP) La PTHrP comparte el 70% de homología con la secuencia de 13 aminoácidos del extremo aminoterminal de la PTH. Ésta y la PTHrP se unen al mismo receptor [9] y tienen efectos similares [10]. La PTHrP se detecta en diversos tejidos tumorales, pero también se encuentra en los tejidos sanos [11, 12] y cumple numerosas funciones, como la regulación de la diferenciación del cartílago y la formación ósea [13], el crecimiento y la diferenciación de la piel [14], el tejido mamario [15], los dientes [16], etc. Mientras que el 80% de los pacientes con hipercalcemia secundaria a un tumor maligno tiene una cantidad detectable o elevada de PTHrP [17], en la persona sana la cantidad de PTHrP es indetectable, lo que sería indicio de un papel fisiológico únicamente local en los tejidos que la producen. Además de sus efectos fisiológicos, la PTHrP cumple muchas funciones en la enfermedad maligna: es un mediador de la hipercalcemia maligna, participa en el desarrollo y la progresión de la osteólisis y en la regulación del crecimiento tumoral [18] y actúa como un factor de supervivencia celular [19]. La consecuencia esencial de la PTHrP en el cáncer es el síndrome de hipercalcemia humoral maligna. Aunque este síndrome presenta algunas similitudes con el hiperparatiroidismo primario, existen sin embargo diferencias aún no dilucidadas entre ambos síndromes [20]: • los pacientes con un síndrome de hipercalcemia humoral maligna tienen un valor bajo de 1,25 dihidroxivitamina D en comparación con los que presentan un hiperparatiroidismo primario y, sin embargo, ambas hormonas estimulan la 1-a-hidroxilasa [21]; • aunque los dos síndromes se caracterizan por el aumento de la osteólisis, en el síndrome de hipercalcemia humoral maligna se advierte una disociación entre la resorción y la formación ósea [22, 23]; • por último, en lugar de la acidosis metabólica del hiperparatiroidismo primario, en el síndrome de hipercalcemia humoral maligna se desarrolla una alcalosis metabólica. Otros factores asociados a los tumores Hay datos según los cuales los tumores sólidos pueden producir otros factores humorales aislados o asociados a la PTHrP, que tienen la capacidad de estimular la osteólisis y generar hipercalcemia. Entre ellos, se citan la IL1 [24, 25], la IL6, el factor de crecimiento transformante alfa (TGF-a) [26-28] , el factor de necrosis tumoral (TNF) [29] y el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).

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1,25 dihidroxivitamina D En condiciones normales, la concentración sérica de calcio y la de 1,25 dihidroxivitamina D están invertidas. En la hipercalcemia maligna, al igual que en las granulomatosis, podría haber una fuente extrarrenal de producción de 1,25 dihidroxivitamina D. Esto se ha descrito sobre todo en las hemopatías [30]. En este caso, los pacientes tienen un valor sérico de 1,25 dihidroxivitamina D alto y valores bajos de PTHrP, PTH y adenosina monofosfato cíclico (AMPc) en la orina, pero sin lesión ósea [31] . Estos pacientes también tienen un aumento de la excreción urinaria y de la absorción intestinal del calcio [32]. Por consiguiente, esta hipercalcemia sería multifactorial: exceso de absorción digestiva del calcio y aumento de la resorción ósea bajo la influencia de la secreción ectópica de 1,25 dihidroxivitamina D. La desaparición o la recidiva de la hipercalcemia y la elevación de la concentración plasmática de 1,25 dihidroxivitamina D, en paralelo con el tratamiento o la reanudación evolutiva de la enfermedad, han sido documentadas [33]. Hormona paratiroidea (PTH) Aunque la mayoría de los síndromes de hipercalcemia humoral maligna se relaciona con la secreción de PTHrP, en casos muy infrecuentes se ha descrito una secreción tumoral de PTH en un cáncer epidermoide del pulmón [34], un cáncer pulmonar de células pequeñas [35], un cáncer ovárico [36], un adenocarcinoma papilar de la tiroides [37], un timoma [38] e incluso un tumor primario neuroectodérmico metastásico [39]. En estos casos, las paratiroides eran normales en el estudio cervical o en la autopsia. Estos casos son excepcionales. Habitualmente, en las hipercalcemias asociadas a una enfermedad maligna, la PTH está disminuida. Si en tal situación la PTH es normal o alta, hay que buscar un hiperparatiroidismo primario asociado.

Hiperparatiroidismo primario (HPT) Se relaciona con una secreción autónoma, excesiva e incompletamente controlada de PTH por una o más de las cuatro glándulas paratiroides. Los elementos clave del diagnóstico son la hipercalcemia, asociada a una cantidad elevada (a veces normal, pero de forma inadecuada a la calcemia elevada) de PTH intacta, hipofosfatemia e hipercalciuria. Las causas y la presentación clínica se desarrollan en otro artículo de la EMC (14-025-B-10) [40]. La mayoría de las veces, el diagnóstico se formula a partir del hallazgo fortuito de una hipercalcemia. Los demás elementos del síndrome analítico ayudan a sospechar el diagnóstico, que se confirma mediante la determinación de PTH intacta: • hipofosfatemia franca, en el 33% de los casos, inferior a 0,6 mmol/l; • hipercalciuria, menos intensa de lo conveniente para la hipercalcemia, pues la PTH aumenta la resorción tubular de calcio. En el 40% de los casos, es superior a 300 mg/24 h; • disminución del índice de reabsorción tubular del fósforo, inferior al 80%, con un aumento del aclaramiento del fósforo; • el valor de 1,25(OH)D3 a veces está elevado; • acidosis metabólica con hipercloremia. El aumento de la PTH confirma el diagnóstico y está presente en más del 90% de los casos. Su elevación puede ser moderada o estar en los límites superiores de lo normal, pero contrasta con la calcemia elevada; en estos casos, hay que pensar en el diagnóstico. Además, una concentración de PTH normal no permite descartar el diagnóstico.

Hipercalcemia hipocalciúrica familiar La hipercalcemia hipocalciúrica familiar (síndrome de Marx) es una enfermedad congénita de transmisión Aparato locomotor

Hipercalcemia del adulto ¶ E – 14-108

autosómica dominante ligada a una mutación inactivadora del gen que codifica el receptor del calcio, localizado en el cromosoma 3q2. Este síndrome constituye el estado heterocigótico. En caso de mutación homocigótica, se constata una hipercalcemia neonatal grave que necesita una asistencia especializada. A menudo los pacientes son asintomáticos o presentan manifestaciones relacionadas con la hipercalcemia crónica, pero con menor intensidad que en el hiperparatiroidismo. La masa ósea no está disminuida y no hay un aumento de fracturas [41]. Desde el punto de vista analítico, el síndrome consta de hipercalcemia, hipermagnesemia leve e hipofosfatemia. La calciuria es normal o está reducida, lo cual indica un aumento de la resorción renal tubular del calcio. La concentración de PTH es normal o incluso está elevada. La patogenia de este síndrome se conoce mejor ahora. Comprende anomalías de la función paratiroidea y del riñón. Estos pacientes tienen elevado el nivel calcemia en el que se produce la inhibición de la secreción de PTH. Además, la reabsorción tubular del calcio, regulada por la PTH, se mantiene elevada, aun después de una paratiroidectomía. La resección subtotal de la paratiroides produce una disminución transitoria de la calcemia y un ascenso ulterior. La hipercalcemia hipocalciúrica familiar es una causa de fracaso de la paratiroidectomía; su diagnóstico se basa en la demostración de una hipocalciuria y en el estudio de la familia del paciente [42].

Otras causas benignas de hipercalcemia Hipercalcemia relacionada con un aumento de la síntesis de calcitriol Las causas más comunes son la sarcoidosis, la tuberculosis y varias infecciones fúngicas sistémicas. Se caracterizan por la formación de un granuloma en el que se detecta un aumento de la síntesis de 1,25 dihidroxivitamina D. Las causas principales de este mecanismo se detallan en el recuadro siguiente.

“

Punto fundamental

Causas infrecuentes de hipercalcemia relacionadas con concentraciones elevadas de 1,25 dihidroxivitamina D Granulomatosis de Wegener Enfermedad de Crohn Neumopatía y granulomatosis aguda Hepatitis granulomatosa en pacientes en hemodiálisis crónica. Granulomatosis por talco Granulomatosis por silicona Tratamiento con BCG (bacilo de CalmetteGuérin) Sarcoidosis Tuberculosis Infecciones fúngicas sistémicas

El aumento de la síntesis del calcitriol se relaciona con un aumento de la transformación de la 25(OH)D3 en 1,25 dihidroxivitamina D3. El proceso podría depender de una activación de los macrófagos (ricos en 1-ahidroxilasa). Sin embargo, sólo se ha demostrado en la sarcoidosis. En la granulomatosis de Wegener se han observado algunos casos de hipercalcemia [43, 44]. La evolución de Aparato locomotor

la hipercalcemia en estas condiciones es variable; se han comunicado casos de desaparición de la misma gracias al tratamiento inmunosupresor. En la enfermedad de Crohn, la presencia de una hipercalcemia es típica. Habitualmente mejora con los corticoides prescritos a causa de la evolución de la enfermedad inflamatoria del tubo digestivo [45]. La neumopatía por metotrexato es infrecuente. A veces se asocia a una hipercalcemia relacionada con la presencia de concentraciones inadecuadas de calcitriol. En estas condiciones, los corticoides son habitualmente eficaces para la neumopatía y para la hipercalcemia [46]. Se han comunicado algunos casos dispersos de granulomatosis hepática de origen indeterminado en pacientes en hemodiálisis [47]. Los mecanismos implicados son complejos. En este sentido, los pacientes presentaban, con toda lógica, una concentración elevada de PTH, sobre todo relacionada con una acumulación de fragmentos inactivos de ésta. Sin embargo, la concentración elevada de calcitriol en estas observaciones no avala esta hipótesis. Al igual que en las otras causas mencionadas, los corticoides produjeron una mejoría sustancial de la calcemia. La entrada de cuerpos extraños al organismo produce con frecuencia una reacción granulomatosa inflamatoria; esto es típico, aunque infrecuente, en los pacientes con una neumoconiosis inducida por el talco [48] o relacionada con la inyección de silicona en la zona de la cadera [49]. También excepcionalmente se han observado casos de hipercalcemia en pacientes tratados con el bacilo de Calmette-Guérin (BCG) por una neoplasia vesical [50]. Por último, hay que mencionar la calcinosis tumoral familiar. Se trata de una enfermedad hereditaria infrecuente, debida a una mutación del gen que codifica el factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23) o una glucosidasa (GALNT3). El FGF23, cuya acción ha sido demostrada recientemente en las osteomalacias oncogénicas, controla sobre todo la concentración de calcitriol al inhibir la actividad de 1-a-hidroxilasa renal y estimular la 24-hidroxilasa (una enzima que degrada el calcitriol). Las mutaciones señaladas tornan inestable el FGF23, de tal modo que pierde el control sobre la síntesis de calcitriol. Este elemento es responsable del desarrollo de las calcificaciones de los tejidos blandos, típicos de la enfermedad, y también de la hipercalcemia.

Síndrome de leche y álcali El síndrome de Burnett [51] se caracteriza por hipercalcemia, hipercalciuria y alteraciones de la función renal. El consumo excesivo de productos lácteos no siempre es confesado por el paciente, lo cual a veces dificulta el diagnóstico. Se han informado síndromes parecidos, sobre todo en taiwaneses que consumían nuez de areca mezclada con polvo de ostra para combatir el sabor amargo de la primera. El cuadro era muy característico de un síndrome de leche y álcali [52]. En un sentido comparable, se informó un caso de hipercalcemia en un paciente que había intentado suicidarse con aspirina asociada a carbonato de calcio [53]. Otras conductas adictivas también pueden conducir a una hipercalcemia. Así, una paciente con trastornos de la conducta alimentaria debió ser hospitalizada a raíz de una hipercalcemia relacionada con un consumo excesivo de queso [54]. El cuadro se caracterizaba por alcalosis metabólica y deshidratación y además era secundario al consumo de diuréticos tiazídicos. Otro caso [55] correspondió a una enfermera que había desarrollado una hipercalcemia muy grave, secundaria a la ingestión repetida de grandes cantidades de carbonato de calcio y diuréticos tiazídicos.

Hipercalcemias relacionadas con el consumo de medicamentos Las causas más frecuentes son el consumo de calcio, vitamina D, litio y los diuréticos tiazídicos. Aparte de

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E – 14-108 ¶ Hipercalcemia del adulto

estos fármacos, hay otros que pueden provocar una hipercalcemia, pero son excepcionales. Las medicaciones capaces de llevar a una hipercalcemia se detallan en el recuadro siguiente.

“

1.

Solución isotónica, 1-2 l por vía intravenosa en un período de 1 hora y, a continuación, 3-6 l en 24 horas

2.

Furosemida, 20-40 mg por vía intravenosa cada 2 horas, previa corrección de la deshidratación y bajo vigilancia continua

3.

Zoledronato, 4 mg por vía intravenosa en 15 min o pamidronato 60 mg si la calcemia es inferior a 135 mg/l (3,38 mmol/l) o 90 mg si la calcemia es más elevada. No repetir antes de 7 días

4.

Calcitonina de salmón, 4 UI/kg por vía intramuscular o intravenosa cada 12 horas. Puede asociarse a bifosfonatos

5.

Depuración extrarrenal si la calcemia está comprendida entre 180-200 mg/l (4,5-5,5 mmol/l) en presencia de manifestaciones neurológicas, insuficiencia cardíaca o insuficiencia renal

6.

Corticoides en caso de intoxicación por vitamina D, mieloma múltiple, linfoma o granulomatosis. Hidrocortisona 200-300 mg por vía intravenosa durante 3-5 días o prednisona 20-40 mg/día

Punto fundamental

Lista no exhaustiva de medicaciones susceptibles de inducir una hipercalcemia Omeprazol en una nefropatía intersticial Teofilina Hormona de crecimiento (en una unidad de cuidados intensivos) Nutrición parenteral Foscarnet Vacunación por hepatitis B Toxicidad del manganeso Vitamina D Litio Diuréticos tiazídicos Vitamina A

Hipercalcemias de causa desconocida A pesar de una valoración exhaustiva, la causa de la hipercalcemia no siempre se identifica. Así, se han comunicado algunos casos de pacientes con diversas afecciones, en las cuales, aparte de la hipercalcemia, no se detectaba una alteración del metabolismo de la hormona paratiroidea o de la PTHrP, como tampoco de la vitamina D y sus derivados. Estas causas son infrecuentes. Entre ellas, se mencionan algunos casos de enfermedades granulomatosas en las que la concentración de calcitriol era normal o baja. Así, Jurney [56] informó el caso de un paciente con un granuloma eosinófilo complicado con hipercalcemia, que respondió bien a la corticoterapia. Así mismo, un paciente leproso afectado por una artritis reumatoide desarrolló una hipercalcemia con concentraciones bajas de 1,25 dihidroxivitamina D [57]. La evolución fue favorable bajo tratamiento con dapsona y prednisona. Se han publicado algunos casos de hipercalcemia en pacientes con SIDA y una afección por Mycobacterium avium. Así mismo. Stoeckle informó, hace ya algún tiempo, de una neumopatía granulomatosa relacionada con una beriliosis [58] . Malik et al dieron a conocer una cohorte bastante considerable de pacientes con brucelosis [59]. En ellos, el calcio corregido estaba discretamente elevado, en comparación con los resultados obtenidos en los pacientes control. Sin embargo, no se efectuaron investigaciones más complejas que permitieran incriminar un mecanismo fisiopatológico preponderante. Es sabido que algunas endocrinopatías, como la enfermedad de Addison y el hipertiroidismo, pueden acompañarse de hipercalcemia. Además, los déficits aislados de corticotropina (ACTH) también pueden causar una hipercalcemia [60]. El tratamiento radical de un hiperadrenocorticismo endógeno también puede acompañarse de una hipercalcemia. En pacientes sin afección maligna se han descrito algunos casos de hepatopatías crónicas graves asociadas a una hipercalcemia. Estos pacientes tenían una insuficiencia renal moderada y una concentración adecuada de PTH. En paralelo, la concentración sérica de vitamina D era normal, tanto en lo que concierne a la 25(OH)D3 como a la 1,25 dihidroxivitamina D [61]. Respecto a la hipercalcemia, se han comunicado casos dispersos en el transcurso de diversas afecciones: enfermedad de Gaucher de tipo I (el mecanismo de la hipercalcemia podría estar relacionado con una activación de

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Cuadro II. Medidas de urgencia en caso de hipercalcemia grave sintomática (superior a 120 mg/l, es decir, 3 mmol).

UI: unidades internacionales.

los osteoclastos, a su vez secundaria a la activación de los glucocerebrósidos responsables de una reacción proinflamatoria), linfedema en el transcurso de un lupus eritematoso sistémico, artritis crónica juvenil. Schurman et al informaron el caso de un varón de 24 años afectado por dolores musculoesqueléticos difusos, linfadenopatía, hipercalcemia e hiperfosfatemia [62]. Los marcadores de remodelación ósea estaban aumentados y las concentraciones de IL6 eran cien veces superiores a las normales.

■ Tratamiento de las hipercalcemias El tratamiento de la hipercalcemia se basa en el tratamiento de su causa, si se detecta, con el fin de normalizar lo antes posible la concentración de calcio. De todos modos, deben tomarse algunas medidas de orden general, teniendo en cuenta que éstas varían según la gravedad de la hipercalcemia. La hipercalcemia maligna (hipercalcemia grave acompañada por manifestaciones clínicas de gravedad, cualquiera que sea la causa) necesita un tratamiento adecuado de urgencia e, incluso, en un servicio de reanimación si fuera necesario.

Medidas de urgencia en presencia de una hipercalcemia grave: calcemia corregida 120 mg/l, es decir, 3 mmol o presencia de manifestaciones clínicas Medidas generales Se detallan en el Cuadro II. La primera etapa consiste en rehidratación con 1-2 litros de solución salina isotónica, administrada por vía intravenosa durante la primera hora. Luego, la hidratación debe mantenerse con 3-4 litros diarios durante 1-3 días. Los diuréticos de asa pueden usarse como segunda elección, después de que el paciente haya sido correctamente hidratado. Habitualmente se indican 20-40 mg de furosemida por vía intravenosa cada 2 horas. Desde luego, en estos casos deben tenerse en Aparato locomotor

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cuenta las modificaciones iónicas inducidas por el tratamiento (depleción de potasio, magnesio, sodio y cloruros) [63]. Por esta razón, este tratamiento, llamado de «diuresis forzada y compensada», debe administrarse en una unidad de cuidados intensivos, pues requiere una vigilancia continua.

Bifosfonatos Han modificado radicalmente el pronóstico de las hipercalcemias malignas. Estas moléculas tienen afinidad por el hueso y son liberadas localmente en el transcurso de la remodelación ósea. Según su modo de acción, se distinguen dos familias principales de bifosfonatos: • los no-aminobifosfonatos (clodronato), que son los más antiguos y menos potentes. Se metabolizan e incorporan a los osteoclastos en forma de análogos no hidrolizables de la adenosina trifosfato (ATP), lo que inhibe las enzimas intracelulares dependientes del ATP e induce la apoptosis de los osteoclastos; • los aminobifosfonatos (pamidronato, zoledronato, ibandronato): son potentes inhibidores del farnesildifosfato que bloquean la isoprenilación proteínica. Ahora bien, la prenilación de las pequeñas proteínas unidas a la guanosina trifosfato (GTP) es indispensable para la integridad estructural de los osteoclastos. Sin ellas, los osteoclastos entran en apoptosis. Hay datos que sugieren que los bifosfonatos también ejercen una acción sobre los osteoblastos: modulación de su proliferación y diferenciación [64], prevención de su apoptosis [65], regulación de la producción de proteínas de la matriz extracelular [66, 67], regulación de la excreción y la expresión de IL6 [66-68] y disminución de la angiogénesis [69, 70]. Más recientemente, Viereck et al [71] han presentado pruebas in vitro que revelan el aumento de la producción de ácido ribonucleico mensajero (ARNm) y de la proteína de la osteoprotegerina (OPG) por acción directa de los bifosfonatos sobre los osteoblastos humanos. El aumento de la expresión de la OPG podría así neutralizar la estimulación de los osteoclastos mediada por RANKL. La eficacia de los bifosfonatos es variable y todos se absorben de forma parcial por vía digestiva, por lo que en la hipercalcemia deben administrarse por vía intravenosa: • el pamidronato es una alternativa que combina una gran eficacia con una baja toxicidad; además, no afecta a la mineralización ósea. Se administra en dosis de 30-90 mg por vía intravenosa en 4-24 horas. En dosis de 90 mg en 4 horas, la normocalcemia se alcanza por término medio en 4 días y se mantiene unos 28 días de promedio [72] . La dosis varía en función de la gravedad de la hipercalcemia. Si es inferior a 135 mg/l (3,38 pmol/l), la dosis debe ser de 60 mg. Si la calcemia es superior a este umbral, la dosis será entonces de 90 mg. La perfusión puede repetirse, pero sólo después de 7 días; • el zoledronato es el bifosfonato más eficaz en dosis de 4 mg. La comparación entre zoledronato 4 mg, zoledronato 8 mg y pamidronato 90 mg ha permitido, en pacientes con hipercalcemia maligna, demostrar la superioridad del zoledronato 4 mg en términos de índices de remisión, rapidez y mantenimiento de la normocalcemia [73]. La dosis de 8 mg no se considera debido a que produce un número más elevado de insuficiencias renales; • el ibandronato también es eficaz y bien tolerado [74, 75]. En un estudio con 131 pacientes, en dosis de 2, 4 o 6 mg, el ibandronato producía una disminución de la calcemia a partir del 2.° día y alcanzaba el nivel más bajo al 5.° día. La dosis de 2 mg era menos eficaz que la de 4 o 6 mg. El porcentaje de pacientes con una calcemia inferior a 2,7 mM después del tratamiento era del 50% en el grupo de 2 mg, del 75,6% Aparato locomotor

en el de 4 mg y del 77,4% en el de 6 mg (p < 0,05; 2 mg frente a 4 o 6 mg). En un análisis de regresión logística, tres factores eran predictivos de la respuesta: C la dosis de ibandronato (a mayor dosis, mejor respuesta); C la gravedad de la hipercalcemia (menos respuestas completas en caso de hipercalcemia grave); C el tipo de tumor (el cáncer de mama y las hemopatías responden mejor que las hipercalcemias asociadas a otros tumores) [76]. Tras la resolución del episodio agudo, el relevo puede hacerse con un bifosfonato a largo plazo: • mediante administración intravenosa mensual de un aminobifosfonato como el zoledronato, el pamidronato o el ibandronato (en el cáncer de mama), ajustando las dosis en función del aclaramiento de la creatinina; • un bifosfonato por vía oral (clodronato, noaminobifosfonato) por la mañana en ayunas o 2 horas antes de la comida, con abundante agua y sin acostarse antes de pasados 30 minutos de la toma. En un tratamiento a largo plazo con bifosfonatos se recomienda controlar la función renal, la calcemia, la fosfatemia y la magnesemia, efectuar una exploración dental e indicar los tratamientos dentales que sean necesarios.

Calcitonina Resulta eficaz en la hipercalcemia debido a que inhibe la resorción ósea y la reabsorción tubular renal del calcio. La poderosa acción de los bifosfonatos ha hecho menos frecuente el uso de la calcitonina. Su interés principal reside en la rapidez de acción, comparada con los bifosfonatos. Se administra cada 6-12 horas en dosis de 4-8 UI/kg/día por vía subcutánea. La acción es muy rápida, pero a menudo se tolera mal. Además, con frecuencia se observa un escape terapéutico con elevación de la calcemia al cabo de algunos días, producto del descenso de los receptores de la calcitonina. Sin embargo, la calcitonina puede ser útil en combinación con los bifosfonatos [77]. Así mismo, la combinación de glucocorticoides con calcitonina permite prolongar la eficacia de ésta y reducir los efectos secundarios y, al mismo tiempo, mantener y aumentar la producción de receptores osteoclásticos de la calcitonina [78].

Otros tratamientos En caso de hipercalcemia muy grave (180-200 mg/l, es decir, 4,5-5 mmol/l) en presencia de manifestaciones neurológicas, sobre todo en los pacientes que presentan una insuficiencia cardíaca o renal, puede recurrirse a la depuración extrarrenal (hemodiálisis o diálisis peritoneal). En algunos casos pueden usarse los corticoides: intoxicación por vitamina D, mieloma múltiple, linfoma y enfermedades granulomatosas. La mayoría de las veces, se indica hidrocortisona por vía intravenosa en dosis de 200-300 mg durante 3-5 días. Si el estado de conciencia del paciente lo permite, también puede administrarse prednisona en dosis de 20-40 mg/día durante 3-5 días.

Tratamiento a largo plazo de las hipercalcemias Si el tratamiento causal es posible, se debe instaurar para curar de forma definitiva la hipercalcemia. Un tratamiento sintomático a largo plazo no da lugar a discusión cuando no es posible combatir la causa o esto se haría de forma insuficiente. En caso de hiperparatiroidismo primario, el tratamiento causal es la intervención quirúrgica, cuyos criterios de indicación han sido reevaluados en 2002 [79]. Con cualquier nivel de calcemia, la cirugía se recomienda para pacientes menores de

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50 años. En los demás casos, una hipercalcemia corregida superior a 0,25 mmol/l en el límite superior del laboratorio necesita una solución radical. El hallazgo del receptor del calcio ha abierto perspectivas interesantes respecto al tratamiento del hiperparatiroidismo secundario o terciario en los pacientes con insuficiencia renal crónica, pero también en el hiperparatiroidismo primario si la cirugía está contraindicada. Los calcimiméticos son pequeñas moléculas orgánicas (sales de hidrocloruro) capaces de volver al receptor del calcio (CaR) más receptivo a los efectos del calcio extracelular. Los calcimiméticos reducen la secreción de la PTH in vitro de forma dependiente de la dosis administradas. En realidad, hay dos tipos de calcimiméticos: los de tipo I, que incluyen todas las moléculas capaces de estimular directamente el CaR, y los calcimiméticos de tipo II, constituidos por activadores alostéricos del CaR, que pueden modificar la conformación estructural del CaR y aumentar de manera estereoselectiva su sensibilidad al calcio extracelular. Ambos tipos de calcimiméticos disminuyen la secreción de PTH. Los datos en el ser humano son bastante limitados en lo que se refiere al hiperparatiroidismo primario, de tal modo que estos tratamientos no se comercializan para esta indicación. Silverberg et al, en 1997, llevaron a cabo un estudio aleatorizado frente a placebo con 20 mujeres menopáusicas e hiperparatiroidismo primario [80]. Como calcimimético se usó el MPS R-168 por vía oral en dosis de 4-160 mg/día. A partir de la dosis de 20 mg se producía el efecto terapéutico (disminución del 26% del nivel de PTH). El efecto aumentaba en paralelo con la elevación de la dosis. Así, con dosis de 80 y 160 mg/día, la PTH descendía, respectivamente, el 42 y el 51%. Además, alcanzaba un valor normal al cabo de 4 y 8 horas, respectivamente. En cambio, el efecto era menor respecto a la calcemia ionizada, que bajaba de 1,35 a 1,30 mmol 4 horas después de la administración de la dosis más elevada (160 mg). Por último, la calciuria aumentaba 2 horas después de la administración de 160 mg (2,3 mmol) y volvía a su valor inicial 8 horas más tarde. Otros dos estudios más recientes se han efectuado con un calcimimético de 2.a generación, el cinacalcet, que tiene indicación para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en los pacientes con insuficiencia renal crónica. El primer estudio fue publicado en 2003 por Shoback et al [81]. Se estudiaron 22 pacientes afectados por hiperparatiroidismo primario. De forma aleatorizada, 11 recibieron el cinacalcet en dosis variables entre 30-50 mg/día durante 2 semanas. Los demás recibieron un placebo. La calcemia se normalizó en todos los pacientes (dosis agrupadas). No se produjo ninguna reacción adversa de consideración. La concentración de PTH disminuyó el 45% en las 2-4 horas siguientes a la administración de la dosis más alta (50 mg/día) de cinacalcet, con un mantenimiento de este valor durante todo el estudio. Más recientemente, el mismo equipo [82] ha realizado un estudio más prolongado con una muestra mayor: se estudiaron 78 pacientes afectados por un hiperparatiroidismo primario. Esta investigación consistió en una primera fase de titulación de 12 semanas de duración. En la segunda fase, de otras 12 semanas, se siguió el tratamiento y, por último, se hizo un control durante 28 semanas. El objetivo principal era evaluar, bajo tratamiento, la posibilidad de normalizar la calcemia (inferior a 103 mg/l) con una reducción de al menos 5 mg/l con relación a la calcemia inicial. El tratamiento se reveló muy eficaz, en el sentido de que el 63% de los que recibieron cinacalcet alcanzó el objetivo principal, frente al 5% en el grupo placebo. La concentración de PTH se redujo el 7,6% con cinacalcet y aumentó el 7,7% con placebo. La tolerancia fue satisfactoria, sin diferencias entre el grupo tratado y el grupo placebo.

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Los bifosfonatos a largo plazo tienen poco interés en el tratamiento de la hipercalcemia secundaria a un hiperparatiroidismo primario. En la hipercalcemia maligna, el tratamiento radical por resección del cáncer subyacente es rara vez posible, de modo que la conducta consiste en medidas específicas dirigidas a aumentar la eliminación urinaria del calcio y detener la osteólisis. Los bifosfonatos a largo plazo están indicados aquí como relevo del tratamiento de la hipercalcemia aguda, como se señaló antes. También se están estudiando otras moléculas, como la antiRANKL, para esta indicación.

■ Conclusión La hipercalcemia relacionada con la enfermedad tumoral es un acontecimiento desfavorable en la evolución de la enfermedad neoplásica. Su tratamiento debe instaurarse con rapidez y basarse en medidas dirigidas a reducir la osteólisis y los factores humorales. Es probable que el desarrollo de nuevos tratamientos antiosteolíticos sea capaz de reducir la frecuencia y optimizar el tratamiento de la hipercalcemia maligna.

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■ Bibliografía [1] [2] [3] [4]

[5] [6] [7]

[8] [9]

[10]

[11]

[12] [13]

Houillier P, Nicolet-Barousse L, Maruani G, Paillard M. What keeps serum calcium levels stable? J Bone Spine 2003;70: 1054-61. Nordin BE. Calcium, phosphate and magnésium metabolism: clinical physiology and diagnostic procedures. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1976. Annesley TM, Burritt MF, Kyle RA. Artifactual hypercalcemia in multiple myeloma. Mayo Clin Proc 1982; 57:572-5. Copeland B, Grisley D, Casella J, Bailey H. Comparison of serum calcium measurements with respect to five models of atomic absorption spectrometers using NBS-AACC calcium reference method and isotope-dilution mass spectrometry as the definitive method. Am J Clin Pathol 1976;66:619-33. Forman DT, Lorenzo L. Ionized calcium: its significance and clinical usefulness. Ann Clin Lab Sci 1991;21:297-304. Grill V, Martin TJ. Hypercalcemia of malignancy. Rev Endocr Metab Disord 2000;1:253-63. Ralston SH, Gallacher SJ, Patel U, Campbell J, Boyle IT. Cancer-associated hypercalcemia: morbidity and mortality. Clinical experience in 126 treated patients. Ann Intern Med 1990;112:499-504. Lortholary A. Tumor-induced hypercalcemia. Review of bisphosphonate treatment. Rev Med Interne 2001;22(7): 648-52. Abou-Samra AB, Jüppner H, Force T, Freeman MW, Kong XF, Schipani E, et al. Expression cloning of a common receptor for parathyroid hormone and parathyroid hormonerelated peptide from rat osteoblast-like cells: a single receptor stimulates intracellular accumulation of both cAMP and inositol trisphosphates and increases intracellular free calcium. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:2732-6. Horiuchi N, Caulfield MP, Fisher JE, Goldman ME, McKee RL, Reagan JE, et al. Similarity of synthetic peptide from human tumor to parathyroid hormone in vivo and in vitro. Science 1987;238:1566-8. Danks JA, Ebeling PR, Hayman J, Chou ST, Moseley JM, Dunlop J, et al. Parathyroid hormone-related protein: immunohistochemical localization in cancers and in normal skin. J Bone Miner Res 1989;4:273-8. Asa SL, Henderson J, Goltzman D, Drucker DJ. Parathyroid hormone-like peptide in normal and neoplastic human endocrine tissues. J Clin Endocrinol Metab 1990;71:1112-8. Minina E, Wenzel HM, Kreschel C, Karp S, Gaffield W, McMahon AP, et al. BMP and Ihh/PTHrP signaling interact to coordinate chondrocyte proliferation and differentiation. Development 2001;128:4523-34. Aparato locomotor

Hipercalcemia del adulto ¶ E – 14-108

[14] Wysolmerski JJ, Broadus AE, Zhou J, Fuchs E, Milstone LM, Philbrick WM. Overexpression of parathyroid hormonerelated protein in the skin of transgenic mice interferes with hair follicle development. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91: 1133-7. [15] Wysolmerski JJ, Philbrick WM, Dunbar ME, Lanske B, Kronenberg H, Broadus AE. Rescue of the parathyroid hormone-related protein knockout mouse demonstrates that parathyroid hormone-related protein is essential for mammary gland development. Development 1998;125: 1285-94. [16] Philbrick WM, Dreyer BE, Nakchbandi IA, Karaplis AC. Parathyroid hormone-related protein is required for tooth eruption. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:11846-51. [17] Burtis WJ, Brady TG, Orloff JJ, Ersbak JB, Warrell Jr. RP, Olson BR, et al. Immunochemical characterization of circulating parathyroid hormone-related protein in patients with humoral hypercalcemia of cancer. N Engl J Med 1990; 322:1106-12. [18] Luparello C, Ginty AF, Gallagher JA, Pucci-Minafra I, Minafra S. Transforming growth factor-beta 1, beta 2, and beta 3, urokinase and parathyroid hormone-related peptide expression in 8701-BC breast cancer cells and clones. Differentiation 1993;55:73-80. [19] Chen HL, Demiralp B, Schneider A, Koh AJ, Silve C, Wang CY, et al. Parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein exert both pro- and anti-apoptotic effects in mesenchymal cells. J Biol Chem 2002;277: 19374-81. [20] Clines GA, Guise TA. Hypercalcaemia of malignancy and basic research on mechanisms responsible for osteolytic and osteoblastic metastasis to bone. Endocr Relat Cancer 2005; 12:549-83. [21] Schilling T, Pecherstorfer M, Blind E, Leidig G, Ziegler R, Raue F. Parathyroid hormone-related protein (PTHrP) does not regulate 1,25-dihydroxyvitamin D serum levels in hypercalcemia of malignancy. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76:801-3. [22] Stewart AF, Vignery A, Silverglate A, Ravin ND, LiVolsi V, Broadus AE, et al. Quantitative bone histomorphometry in humoral hypercalcemia of malignancy: uncoupling of bone cell activity. J Clin Endocrinol Metab 1982;55:219-27. [23] Nakayama K, Fukumoto S, Takeda S, Takeuchi Y, Ishikawa T, Miura M, et al. Differences in bone and vitamin D metabolism between primary hyperparathyroidism and malignancyassociated hypercalcemia. J Clin Endocrinol Metab 1996;81: 607-11. [24] Sabatini M, Boyce B, Aufdemorte T, Bonewald L, Mundy GR. Infusions of recombinant human interleukins 1 alpha and 1 beta cause hypercalcemia in normal mice. Proc Natl Acad Sci USA 1988;85:5235-9. [25] Boyce BF, Aufdemorte TB, Garrett IR, Yates AJ, Mundy GR. Effects of interleukin-1 on bone turnover in normal mice. Endocrinology 1989;125:1142-50. [26] Ibbotson KJ, Twardzik DR, D’Souza SM, Hargreaves WR, Todaro GJ, Mundy GR. Stimulation of bone resorption in vitro by synthetic transforming growth factor-alpha. Science 1985; 228:1007-9. [27] Bertolini DR, Nedwin GE, Bringman TS, Smith DD, Mundy GR. Stimulation of bone resorption and inhibition of bone formation in vitro by human tumour necrosis factors. Nature 1986;319:516-8. [28] Yates AJ, Boyce BF, Favarato G, Aufdemorte TB, Marcelli C, Kester MB, et al. Expression of human transforming growth factor alpha by Chinese hamster ovarian tumors in nude mice causes hypercalcemia and increased osteoclastic bone resorption. J Bone Miner Res 1992;7:847-53. [29] Johnson RA, Boyce BF, Mundy GR, Roodman GD. Tumors producing human tumor necrosis factor induced hypercalcemia and osteoclastic bone resorption in nude mice. Endocrinology 1989;124:1424-7. [30] Seymour JF, Gagel RF, Hagemeister FB, Dimopoulos MA, Cabanillas F. Calcitriol production in hypercalcemic and normocalcemic patients with non-Hodgkin lymphoma. Ann Intern Med 1994;121:633-40. [31] Rosenthal N, Insogna KL, Godsall JW, Smaldone L, Waldron JA, Stewart AF. Elevations in circulating 1,25dihydroxyvitamin D in three patients with lymphomaassociated hypercalcemia. J Clin Endocrinol Metab 1985;60: 29-33. Aparato locomotor

[32] Breslau NA, McGuire JL, Zerwekh JE, Frenkel EP, Pak CY. Hypercalcemia associated with increased serum calcitriol levels in three patients with lymphoma. Ann Intern Med 1984; 100:1-6. [33] Mercier RJ, Thompson JM, Harman GS, Messerschmidt GL. Recurrent hypercalcemia and elevated 1,25-dihydroxyvitamin D levels in Hodgkin’s disease. Am J Med 1988; 84:165-8. [34] Nielsen PK, Rasmussen AK, Feldt-Rasmussen U, Brandt M, Christensen L, Olgaard K. Ectopic production of intact parathyroid hormone by a squamous cell lung carcinoma in vivo and in vitro. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:3793-6. [35] Yoshimoto K, Yamasaki R, Sakai H, Tezuka U, Takahashi M, Iizuka M, et al. Ectopic production of parathyroid hormone by small cell lung cancer in a patient with hypercalcemia. J Clin Endocrinol Metab 1989;68:976-81. [36] Nussbaum SR, Gaz RD, Arnold A. Hypercalcemia and ectopic secretion of parathyroid hormone by an ovarian carcinoma with rearrangement of the gene for parathyroid hormone. N Engl J Med 1990;323:1324-8. [37] Iguchi H, Miyagi C, Tomita K, Kawauchi S, Nozuka Y, Tsuneyoshi M, et al. Hypercalcemia caused by ectopic production of parathyroid hormone in a patient with papillary adenocarcinoma of the thyroid gland. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2653-7. [38] Rizzoli R, Pache JC, Didierjean L, Bürger A, Bonjour JP. A thymoma as a cause of true ectopic hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1994;79:912-5. [39] Strewler GJ, Budayr AA, Clark OH, Nissenson RA. Production of parathyroid hormone by a malignant nonparathyroid tumor in a hypercalcemic patient. J Clin Endocrinol Metab 1993;76:1373-5. [40] Cormier C. Hyperparathyroïdie. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Appareil locomoteur, 14-025-B-10, 2000 : 14p. [41] Heath DA. Familial hypocalciuric hypercalcemia. Rev Endocr Metab Disord 2000;1:291-6. [42] Brown EM. Clinical lessons from the calcium-sensing receptor. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007;3:122-33. [43] Edelson G, Talpos G, Bone H. Hypercalcemia associated with Wegener’s granulomatosis and hyperparathyroidism: etiology and management. Am J Nephrol 1993;13:275-7. [44] Shaker J, Redlin K, Warren G, Finkling J. Case report: hypercalcemia with inappropriate 1,25-dihydroxyvitamin D in Wegener’s granulomatosis. Am J Med Sci 1994;308:115-8. [45] Bosch X. Hypercalcemia due to endogenous overproduction of 1,25 dihydroxyvitamin D in Crohn’s disease. Gastroenterology 1998;114:1061-5. [46] Cook N, Lake F. Hypercalcaemia with methotrexate pneumonitis, possible association with pulmonary granulomata. Aust N Z J Med 1996;26:715. [47] Hardy P, Moriniere P, Tribout B, Hamdini N, Marie A, Bouffandeau B, et al. Liver granulomatosis is not an exceptional cause of hypercalcemia with hypoparathyroïdism in dialysis patients. J Nephrol 1999;12:398-403. [48] Woywodt A, Schneider W, Goebel U, Luft F. Hypercalcemia due to talc granulomatosis. Chest 2000;117:1195-6. [49] Kozeny G, Barbato A, Bansal V, Vertuno L, Hano J. Hypercalcemia associated with silicone-induced granulomas. N Engl J Med 1984;311:1103-5. [50] Schattner A, Gilad A, Cohen J. Systemic granulomatosis and hypercalcemia following intravesical bacillus CalmetteGuerin immunotherapy. J Intern Med 2002;251:272-7. [51] Orwoll E. The milk-alkali syndrome: current concepts. Ann Intern Med 1982;97:242-8. [52] Lin S, Lin Y, Cheema-Dhadli S, Davids M, Halperin M. Hypercalcemia and metabolic alkalosis with betel nut chewing: emphasis on it’s integrative pathophysiology. Nephrol Dial Transplant 2002;17:708-14. [53] Reid I. Transient hypercalcemia following overdoses of soluble aspirin tablets. Aust N Z J Med 1985;15:364. [54] Kallner G, Karlsson H. Recurrent factitious hypercalcemia. Am J Med 1987;82:536-8. [55] Frame B, Jackson G, Kleerekoper M, Rao D, DeLorenzo A, Garcia M. Acute severe hypercalcemia a la Munchausen. Am J Med 1981;70:316-9. [56] Jurney TH. Hypercalcemia in a patient with eosinophilic granuloma. Am J Med 1984;76:527-8.

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E – 14-108 ¶ Hipercalcemia del adulto

[57] Aly ES, Baig M, Khanna D, Baumann M. Hypercalcemia: a clue to mycobacterium avium intracellulare infection in a patient with AIDS. Int J Clin Pract 1999;53:227-8. [58] Stoeckle J, Hardy H, Weber A. Chronic beryllium disease. Long term follow-up of sixty cases and selective review of the literature. Am J Med 1969;46:545-61. [59] Malik G. High serum calcium in human brucellosis: a casecontrol study. Am J Trop Med Hyg 1998;59:397-8. [60] Wong R, Gregory R, Lo T.Acase of isolatedACTH deficiency presenting with hypercalcemia. Int J Clin Pract 2000;54: 623-4. [61] Gerhardt A, Greenberg A, Reilly J, Van Thiel D. Hypercalcemia, a complication of advanced chronic liver disease. Arch Intern Med 1987;147:274-7. [62] Schurman S, Bergstrom W, Root A, Sonid A, Hanna W. Interleukin 1ß-mediated calcitropic activity in serum of children with juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1998;25:161-5. [63] Suki WN, Yium JJ, von Minden M, Saller-Hebert C, Eknoyan G, Martinez-Maldonado M. Actue treatment of hypercalcemia with furosemide. N Engl J Med 1970;283: 836-40. [64] Reinholz GG, Getz B, Pederson L, Sanders ES, Subramaniam M, Ingle JN, et al. Biphosphonates directly regulate cell proliferation, differentiation, and gene expression in human osteoblasts. Cancer Res 2000;60: 6001-7. [65] Plotkin LI, Weinstein RS, Parfitt AM, Roberson PK, Manolagas SC, Bellido T. Prevention of osteocyte and osteoblast apoptosis by bisphosphonates and calcitonin. J Clin Invest 1999;104:1363-74. [66] Giuliani N, Pedrazzoni M, Negri G, Passeri G, Impicciatore M, Girasole G. Biphosphonates stimulate formation of osteoblast precursors and mineralized nodules in murine and human bone marrow cultures in vitro and promote early osteoblastogenesis in young and aged mice in vivo. Bone 1998;22:455-61. [67] Klein BY, Ben-Bassat H, Breuer E, Solomon V, Golomb G. Structurally different bisphosphonates exert opposing effects on alkaline phosphatase and mineralization in marrow osteoprogenitors. J Cell Biochem 1998;68:186-94. [68] Tokuda H, Kozawa O, Harada A, Uematsu T. Tiludronate inhibits interleukin-6 synthesis in osteoblasts: inhibition of phospholipase D activation in MC3T3-E1 cells. J Cell Biochem 1998;69:252-9. [69] Green JR, Clezardin P. Mechanisms of bisphosphonate effects on osteoclasts, tumor cell growth, and metastasis. Am J Clin Oncol 2002;25(6suppl1):S3-S9. [70] Wood J, Bonjean K, Ruetz S, Bellahcène A, Devy L, Foidart JM, et al. Novel antiangiogenic effects of the bisphosphonate compound zoledronic acid. J Pharmacol Exp Ther 2002;302:1055-61.

[71] Viereck V, Emons G, Lauck V, Frosch KH, Blaschke S, Gründker C, et al. Biphosphonates pamidronate and zoledronic acid stimulate osteoprotegerin production by primary human osteoblasts. Biochem Biophys Res Commun 2002;291:680-6. [72] Purohit OP, Radstone CR,Anthony C, Kanis JA, Coleman RE. A randomised double-blind comparison of intravenous pamidronate and clodronate in the hypercalcaemia of malignancy. Br J Cancer 1995;72:1289-93. [73] Major P, Lortholary A, Hon J, Abdi E, Mills G, Menssen HD, et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. J Clin Oncol 2001;19:558-67. [74] Guay DR. Ibandronate, an experimental intravenous bisphosphonate for osteoporosis, bone metastases, and hypercalcemia of malignancy. Pharmacotherapy 2006;26: 655-73. [75] Henrich D, Hoffmann M, Uppenkamp M, Bergner R. Ibandronate for the treatment of hypercalcemia or nephrocalcinosis in patients with multiple myeloma and acute renal failure: Case reports. Acta Haematol 2006;116:165-72. [76] Ralston SH, Thiébaud D, Herrmann Z, Steinhauer EU, Thürlimann B, Walls J, et al. Dose-response study of ibandronate in the treatment of cancer-associated hypercalcaemia. Br J Cancer 1997;75:295-300. [77] Thiébaud D, Jacquet AF, Burckhardt P. Fast and effective treatment of malignant hypercalcemia. Combination of suppositories of calcitonin and a single infusion of 3-amino 1-hydroxypropylidene-1-bisphosphonate. Arch Intern Med 1990;150:2125-8. [78] Binstock ML, Mundy GR. Effect of calcitonin and glutocorticoids in combination on the hypercalcemia of malignancy. Ann Intern Med 1980;93:269-72. [79] Bilezikian JP, Potts Jr. JT, El-Hajj Fuleihan G. Summary statement from a workshop on asymptomatic hyperparathyroidism: a perspective for the 21st century. J Bone Miner Res 2002;17(suppl2):N2-N11. [80] Silverberg SJ, Marriott TB, Bone HG. Short term inhibition of parathyroid hormone secretion by a calcium receptor agonist in primary hyperparathyroidism. N Engl J Med 1997;307: 1506-10. [81] Shoback DM, Bilezikian JP, Turner SA, McCary LC, Guo MD, Peacock M. The calcimimeticAMG 073 normalizes serum calcium in patients with primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5644-9. [82] Peacock M, Bilezikian JP, Klassen PS, Guo MD, Turner SA, Shoback D. Cinacalcet hydrochloride maintains long-term normocalcemia in patients with primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:135-41.

M.H. Vieillard ([email protected]). I. Gerot-Legroux. B. Cortet. Département universitaire de rhumatologie, Service de rhumatologie, Hôpital Roger Salengro, 59037 Lille cedex, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Vieillard M.H., Gerot-Legroux I., Cortet B. Hypercalcémie de l’adulte. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Appareil locomoteur, 14-002-E-10, 2009.

Disponible en www.em-consulte.com/es Algoritmos

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