Histoplasmose à hisoplasma capsulatum capsulatum et infection à VIH

Rev M&t Interne 2000 ; 21 : 408-15 © 2000 Editions scientifiques et m6dicales Elsevier SAS. Tous droits r6serv6s

Article original

H i s t o p l a s m o s e h Histoplasmacapsulatumcapsulatum et infection h V I H M. E1 Guedj 1, 2, p. Couppi63, R. Pradinaud 2, C. Aznar 4, B. Carme 4, E. Clity 2, D. Farge I I Service de m~decine interne, h~pital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10 ; 2 service de dermatologie, 3 h~pital de jour de m~decine polyvalente, 4service de parasitologie, centre hospitalier g~n~ral de Cayenne, rue des Flamboyants, 97300 Cayenne, Guyane franqaise, France (Requ le 11 octobre 1999 ; accept6 le 15 d6cembre 1999)

R6sum~

Propos. - L'histoplasmose a Histop/asma capsu/atum est une infection fongique granu/omateuse, opportuniste, en particulier chez le sujet infecte par/e virus de I'immunod6ficience humaine (V/H), ob elle donne des formes diss6min~es et potentiellement /6tales. De nombreuses zones d'end6mie existent sur tous /es continents. Elle est tr#s rare en Europe ob la grande majoritd des cas rapportes sont des cas importes. M6thodes. - ,~ partir de notre experience guyanaise nous decrivons /es caracteristiques c/iniques de cette infection et les moyens diagnostiques actuellement disponibles. L'homme se contamine par inhalation de poussi#res elle-m6me contamin6es. Les zones de plus forte end~mie se trouvent sur le continent am~ricain, dont la rdgion Antilles-Guyane ob /'incidence de I'histoplasmose chez le sujet s6ropositif pour le VIH en Guyane varie de 1,2 a 2,2 % par an. A/ors que chez le sujet immunocomp6tent I'histoplasmose est /e plus souvent asymptomatique, chez le patient atteint par le VIH la forme diss6min6e est la plus fr~quente et survient parfois de nombreuses ann~es apr#s /'exposition. R6sultats. - La symptomatologie peu specifique chez ces patients peut suggerer une tuberculose ou d'autres infections opportunistes. Le traitement initial par amphotericine B ou itraconazole est efficace Iorsque le diagnostic est fait suffisamment t6t. Un traitement d'entretien ~ vie (par itraconazo/e) est indispensable pour 6viter les rechutes. Conclusion. - L'histoplasmose doit ~tre suspect6e chez tout patient ayant une infection ~ V/H, f~brile, dont le taux de CD4 est inf6rieur ~ 200/mm 3 et qui a s~journ~ en zone d'end~mie. Le diagnostic peut #tre rapidement objectiv~ par I'examen direct microscopique de pr61evements orient6s par la clinique. Les cultures confirment le diagnostic dens un d61ai g6n6ralement superieur quatre semaines. Les techniques s#rologiques disponibles en Europe ne sont pas contributives chez /e patient ayant une infection a VIH. © 2000 Editions scientifiques et m6dicales Elsevier SAS histoplasmose / infection opportuniste / fongique / syst6mique I VIH Summary - Histoplasmosis due to Histoplasma capsulatum among HIV patients. Purpose. - Histoplasmosis due to Histoplasma capsulatum is a granulomatous fungic infection which appears opportunistic and disseminated in immunocompromised patients, especially among HIV patients in whom it can lead to death. Histoplasmosis is endemic in numerous areas worldwide, but in Europe most of the cases reported are imported. We describe the clinical features and the available diagnosis methods issued from our experience in French Guyana. Methods. - Contamination occurs by inhalation of spores contained in dust. Most endemic areas

Histoplasmoseet VIH

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are located on the American continent, including the French West Indies, where the incidence of histoplasmosis among HIV patients in French Guyana varies from 1.2 to 2.2% per year. In nonimmunocompromised patients, histoplasmosis is asymptomatic most of the time. In HlV patients, the disseminated form is common and may occur many years after exposure to the fungus. Results. - Non-specific symptoms, similar to those of either tuberculosis or other opportunistic infections, may reveal disseminated histoplasmosis in patients with AIDS. Early treatment (amphotericin B or itraconazole) is effective; however, it should be followed by a lifelong antifungic treatment (itraconazole) to prevent relapse. Conclusion. - The infection should be suspected in any febrile HIV-infected patient with CD4 blood cell count < 200/mm 3, if he/she ever travelled in an endemic zone. Direct examination of smear relating to clinical symptoms help guide diagnosis, while culture will confirm it after at least 4 weeks. Efficient serologic techniques for HIV-infected patients are not available in Europe. © 2000 Editions scientifiques et m~dicales Elsevier SAS histoplasmosis / opportunistic infection / fungus / systemic / HIV

L'histoplasmose h Histoplasma capsulatum est une mycose syst6mique granulomateuse pr6sente h l'6tat end6mique dans d~ nombreuses r6gions au climat tropical ou temp6r6, notamment sur le continent am6ricain, mais absente en Europe. Chez le sujet immunocomp6tent, 95 % des formes cliniques sont asymptomatiques, mais certains patients peuvent pr6senter des manifestations pulmonaires aiguSs ou chroniques. Chez l'immunod6prim6, en particulier chez les patients infect6s par le virus de l'immunod6ficience humaine (VIH), l'histoplasmose appara~t sous forme d'infection grave, diss6min6e, mettant en jeu le pronostic vital. Depuis 1985, selon le Center for Disease Control (Atlanta), une histoplasmose extrapulmonaire classe les malades s6ropositifs pour le VIH au stade sida [1]. Peu de cas ont 6t6 rapport6s jusqu'alors en France m6tropolitaine, et il s'agit toujours de cas import6s, en particulier des d6partements de la r6gion AntillesGuyane.

RAPPEL HISTORIQUE En 1904, Samuel Taylor Darling observe ~ l'h6pital d'Ancon Canal Zone (Panama) un cas fatal d'histoplasmose diss6min6e avec une infection foudroyante chez un Martiniquais travaillant au canal de Panama. A l'autopsie, les 16sions macroscopiques ressemblent h celles d'une tuberculose diss6min6e, mais en microscopie, la pr6sence de corps sph6riques, encapsul6s, dans le cytoplasme des cellules r6ticulo-endoth61iales dt~ foie, de la rate et des ganglions fait 6voquer initialement un Plasmodium [2]. Darling appelle cet organisme Histoplasma capsulatum et le recherche sans succ~s dans l'environnement, mais rapporte deux observations post mortem suppl6mentaires. En 1934, Dodd et Tompkins diagnostiquent une histoplasmose diss6min6e du vivant d'un enfant [3]. De Monbreun isole alors chez cet enfant le champignon responsable, dont il obtient une phase myc61ienne saprophytique

temp6rature ambiante sur un milieu g61os6 de Sabouraud, et une phase parasitaire apr~s culture h 37 °C sur un milieu complexe ~tbase de sang [4]. L'association de ces cultures et des infections animales exp6rimentales lui permet de mettre en 6vidence le dimorphisme de H. capsulatum. La forme saprophyte pr6sente dans la nature ne sera identifi6e que 14 ans plus tard par Emmons [5]. En 1945, Parson et Zarafonetis rapportent sept nouveaux cas post mortem et font une revue des 71 cas autopsiques connus de la maladie [6]. Palmer m&le alors une 6tude nationale d'intradermor6action ~ l'histoplasmine aux l~tats-Unis et d6montre que les pourcentages de r6ponse positive sont tr~s variables selon les zones g6ographiques 6tudi6es et que des formes b6nignes d'histoplasmose surviennent par petites 6pid6mies [7, 8]. L'histoplasmine, filtrat de culture st6rile sur un milieu asparagine-glucose, dans lequel la forme myc61ienne de H. capsulatum a pouss6 pendant deux h six mois, est utilis6e comme antigone de test cutan6 et dans les tests s6rologiques. La premiere 6pid6mie d'histoplasmose, r6v616e par une symptomatologie pulmonaire, est rapport6e en 1947 chez des soldats ~ Camp Gruber, en Oklahoma [9]. Un an plus tard, Tenenberg met en 6vidence chez l'animal l'existence d'une r6ponse anticorps, d6cel6e par un test de fixation du compl6ment, pr61ude au diagnostic s6rologique de l'histoplasmose [10]. Zeidberg remarque ensuite la pr6sence plus fr6quente de H. capsulatum sur le sol autour des poulaillers ou d'autres sources de d6jections aviaires [11] et, en 1958, Emmons dans le Maryland 6tablit une relation entre la pr6sence de chauve-souris et de H. capsulatum dans l'environnement [12]. Les premiers cas d'histoplasmose chez des sujets s6ropositifs pour le VIH ont 6t6 rapport6s en 1982 [13, 14]. Depuis 1985, pour le Center for Disease Control (Atlanta), une histoplasmose extrapulmonaire (donc diss6min6e) classe les malades s6ropositifs pour le VIH au stade sida.

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M. El Guedj et al.

Une autre variEtE d'histoplasmose a EtE dEcouverte en Afrique par Duncan en 1958, due ~ Histoplasma duboisii, qui prEsente la m~me forme mycElienne que H. capsulatum, mais diff~re par sa forme parasitaire grandes levures (10 ~ 15/.tm), localisEes dans les cellules gEantes ou le pus des abc~s. Sa presentation clinique se distingue par des atteintes cutanEes et osseuses prEdominantes. MalgrE la pandEmie africaine ~ VIH, H. duboisii n'appara3t pas comme une maladie opportuniste frEquemment dEcrite ou reconnue [15, 16]. A G E N T P A T H O G E N E ET M O D E DE CONTAMINATION Le champignon croR et est le plus souvent retrouvE autour des poulaillers, dans des zones de dejections d'oiseaux grEgaires, comme les Etourneaux ou les merles, dans les sols humides contaminEs par le guano des chauve-souris (grottes, granges). L'infection chez l'homme est habituellement sporadique, m~me si occasionnellement la maladie survient parmi des groupes d'individus ayant visitE des grottes ou de travailleurs agrieoles. Les ruraux sont plus exposes, mais les citadins peuvent inhaler des spores aEroportEes par des activitEs de nettoyage, de construction ou de demolition. En effet, la porte d'entrEe est le plus souvent pulmonaire : la contamination s'op~re habituellement par inhalation de poussi~re fiche en spores (fermes, silos, pigeonniers, grottes ou certaines for&s). Plus rarement, elle s'Etablit par voie digestive ou h la faveur d'une excoriation cutanEe. L'affection n'est en gEnEral pas contagieuse d'homme ~ homme ou d'animal ~ homme, car l'homme et l'animal hEbergent la forme levure et non la forme mycElienne, qui seule produit les spores infestantes. Les patients hospitalisEs n'ont donc pas ~ ~tre isolEs. De rares cas de transmission par transplantation rEnale de greffon contaminE [17, 18] et au moins deux cas d'histoplasmose cutan6e pfimaire resultant d'inoculation accidentelle ont EtE rapportEs [19, 20]. La frEquence de la forme dissEminEe chez les patients atteints par le VIH semble liEe h une alteration de la fonction monocytes-macrophages. Les macrophages des sujets infectEs par le VIH sont deficients pour la reconnaissance et la phagocytose de H. capsulatum, d'autant plus que le taux de CD4 est abaissE [21]. L'interaction des monocytes avec la gpl20 pourrait rEduire la capacitE des macrophages ~ se lier et ~ ingErer H. capsulatum, car gp120 modifie l'activitE antimicrobienne du macrophage en se liant fa son rEcepteur CD4. La capacitE h se lier ~ la levure plus que celle ~t pouvoir l'ingErer est en cause. L'expression et le fonctionnement du rEcepteur CD 18 par le macrophage pourraient &re rEduits soit par manque de rEcepteurs, soit par incapacitE du rEcepteur ~ reconna3tre le ligand ?a la surface de H. capsulatum ou ~ se mouvoir

au sein de la membrane plasmatique. L'infection des macrophages par le VIH pourrait provoquer cette dErEgulation, mais moins de 1 % des monocytes circulants sont infectEs chez une personne sEropositive pour le VIH. De plus, la croissance de H. capsulatum est plus rapide dans les macrophages des patients infectEs par le VIH, et ce indEpendamment du taux de CD4 [21]. Aussi, en histologie les phagocytes des patients atteints du VIH regorgent de H. capsulatum.

DISTRIBUTION G I ~ O G R A P H I Q U E ET PRI~VALENCE L'histoplasmose sgvit ~ tousles ages de la vie, mais est plus fr6quente chez les jeunes enfants, qui font plut6t des infections aigu~s et g6n6ralis6es, que chez les adultes pr6sentant plus souvent des formes pulmonaires. Des cas d'histoplasmose ~ H. capsulatum ont 6tE diagnostiquEs dans une soixantaine de pays darts le monde [22]. La maladie est endEmique dans des zones gEographiques limitges sur tous les continents, ~ l'exception de l'Europe o~ la plupart des cas dEcrits sont importEs. Les aires d'endEmie sont probablement fonction de conditions favorables h la croissance du champignon dans la nature (climat tropical ou temp6rE) avec divers degrEs de prevalence et de tr~s nombreux microfoyers. La zone de plus forte endEmie se situe au centre-est des l~tats-Unis (vallEe du Mississipi, de ses affluents et de l'Ohio, monts Appalaches), dans la majeure partie de l'AmErique centrale (Panama, Honduras, Costa Rica, Mexique), dans les iles Cara~l~es (Porto Rico, Tfinit6, Cuba, Antilles fran~aises), et en AmErique du Sud (Colombie, Equateur, Guyane, BrEsil, Paraguay, Argentine, Chili, Venezuela, Uruguay). Des zones d'endEmie existent aussi en Asie, en Afrique et en OcEanie et la plupart des infections H. capsulatum ont EtE dEcfites dans une zone situEe entre le 45 ° au nord et le 30 ° au sud de l'Equateur [23]. A partir d'une ~tude extensive et bien planifiEe par test cutanE h l'histoplasmine, Edwards a observe en 1969, aux Etats-Unis, un taux de sensibilisation proche de 20 % dans 48 des l~tats [24], signifiant qu'environ 40 millions de personnes ont EtE infect6s dans ce pays avec une prevalence de 500 000 infections par an [25]. Dans les zones amEricaines de plus forte endEmie, le taux de nouveaux cas d'histoplasmose pulmonaire chronique est estimE ~ 1/100 000 personnes par an [26], et 85 ?a 95 % des enfants deviennent positifs au test cutanE entre dix et 15 ans [23, 27]. L'histoplasmose est la premiere mycose systEmique aux Etats-Unis et la premiere infection fongique respiratoire au monde. Les zones endEmiques d'histoplasmose aux l~tats-Unis ne se superposent pas ~ celles des grands foyers de sida (Los Angeles, New York, San Francisco). En revanche, en Ha'fti (H. capsulatum) et en Afrique noire (11. capsulatum et H. duboisii), les deux maladies

Histoplasmose et VIH

coexistent alors que H. duboisii ne semble pas ~tre une maladie opportuniste. L'apparition du sida est ~ l'origine d'une augmentation du nombre de cas d'histoplasmose chez les malades des l~tats-Unis ou d'autres pays, que ces patients aient s6journE, vEcu ou simplement traverse des r6gions d'histoplasmose endEmique. L'histoplasmose diss6minEe atteint 2 a 35 % des patients atteints de sida vivant en zone d'endEmie [28] et constitue la deuxiEme infection opportuniste chez les patients sEropositif pour le VIH, derriere la pneumocystose, dans certains 6tats des l~tatsUnis. L'histoplasmose dissEmin6e apparMt comme une complication tardive de l'infection par le VIH : 93,3 % des cas concernent des sujets avec un taux de CD4 inf6rieur ~ 200/mm 3 [28]. Dans 50 % des cas, il s'agit de la premiere manifestation du sida. La controverse demeure pour d6terminer si la maladie est due ~ la reactivation d'un foyer d'infection latent ou une infection exogEne, les deux possibilitEs n'Etant d'ailleurs pas exclusives. L'observation de la survenue plus fr6quente d'histoplasmose diss6min6e chez le patient atteint par le VIH au cours des grandes Epid6mies d'histoplasmose h Indianapolis est en faveur de la primoinfection ; h l'inverse, plusieurs observations d'histoplasmose diss6minEe se dEclarant chez des sujets infectEs par le VIH plus de dix ans aprEs avoir quitt6 une zone d'end6mie sont en faveur d'un processus de reactivation. MANIFESTATIONS CLINIQUES Chez l'immunocompEtent, l'histoplasmose peut rev~tir plusieurs formes cliniques. Dans 95 % des cas, les patients qui contractent l'histoplasmose restent asymptomatiques.

Histoplasmose pulmonaire aigui~ N6anmoins, un tableau d'histoplasmose pulmonaire aiguE peut survenir une ~ trois semaines aprEs une exposition darts un site contenant de nombreuses spores de H. capsulatum (visite de grottes infestEes de chauvesouris, nettoyage de poulaillers, de greniers, travaux de d6molition...). En g6n6ral, le diagnostic est fait lors de cas 6pid6miques (apr~s une exposition collective). Le tableau clinique s'apparente alors ~ un syndrome pseudogrippat (fi~vre, myalgies, c6phal6es, toux...) avec 1' apparition d'un complexe gangliopulmonaire sur la radiographie thoracique pouvant faire discuter une tuberculose pulmonaire (ad~nopathies hilaires uni- ou bilat6rales quasi constantes accompagn6es ou non par un infiltrat parenchymateux, miliaire ou des nodules dissEmin6s). En cas d'exposition massive, une atteinte pulmonaire diffuse avec une dEfaillance respiratoire clinique et un infiltrat pulmonaire radiologique cotonneux et nodulaire peuvent s' observer.

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L'6volution naturelle de l'histoplasmose pulmonaire aiguE se fait presque toujours vers la guErison clinique et radiologique spontanEe et compl&e en quelques semaines, mais des calcifications sEquellaires radiologiques peuvent persister aprEs quatre h six ans. Exceptionnellement, la maladie progresse et dissEmine dans 0,1% des cas.

Histoplasmose pulmonaire chronique L'histoplasmose pulmonaire chronique survient sur des terrains particutiers, chez des patients avec des antEc6dents pulmonaires, tels ceux souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive ou d'emphysEme. La maladie 6volue alors selon un mode pseudotuberculeux, la fois aux plans clinique et radiologique, avec une localisation initiale dans les lobes pulmonaires supErieurs et des condensations focales progressant vers la caverne, pouvant 6tre responsable d'une insuffisance respiratoire fatale. NEanmoins, 50 % des malades gu6rissent spontanEment.

Histoplasmose diss~min6e L'histoplasmose dissEminEe est une forme grave et potentiellement 16tale, qui survient en gEnEral chez l'immunodEprim6 (diabEte, hEmopathie maligne, corticoth6rapie au long cours, chimiothErapie anticancEreuse, sida), mais parfois aussi, exceptionnellement, chez l'immunocompEtent de moins de deux ans ou plus de 55 ans. HISTOPLASMOSE ET VIH AprEs une exposition en zone endEmique, le d61ai d'apparition de l'histoplasmose varie de quelques semaines une dizaine d'annEes, d'o~a l'importance de pr6ciser l'interrogatoire la notion de tout s6jour, m~me ancien, en zone d'endEmie. En Guyane franqaise, nous avons r6pertori6 56cas parmi l'ensemble de la cohorte des 1 085 patients sEropositifs pour le VIH suivis dans ce dEpartement entre 1980 et 1998 [29]. Les caractEristiques de l'histoplasmose chez les patients atteints par le VIH associent un tableau clinique trompeur et aspEcifique

(tableau I).

Un tableau clinique trompeur et asp~cifique La quasi-totalitE des patients infectEs par le VIH prEsente la forme clinique de l'histoplasmose dissEminEe sEvEre. La symptomatologie peut varier de l'extrSme latence h la forme fulminante. La presentation la plus fr6quente est subaigu~, avec des sympt6mes cliniques 6voluant depuis un ~t deux mois. Les signes g6n6raux sont asp6cifiques dans ce contexte, mais quasi constants : 95 % des patients sont fEbriles et 50 % pr6sentent un amaigrissement. Les

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M. E1 Guedj et al.

Tableau I. Signes cliniques de I'histoplasmose dissrminre dans le cadre de l'infection ~tVIH.

Signes cliniques (%) FiEvre Signes pulmonaires Signes digestifs Signes cutanEs Atteinte muqueuse Signes neurologiques HEpatomEgalie SplEnomEgalie AdEnopathies Anomalies de la radiographic du thorax (%1

Wheat [28] I~tats-Unis (Indiana) 1990 (n = 72 cas)

S~rie personnelle Guyane frangaise 1980-1998 (n = 56 cas)

95,8 52,8 2,8 1,4 1.4 18 26.4 12.5 16.7 57

98,2 66 14 37 7 11 9 14 46 57

~

signes respiratoires h type de toux, dyspnEe ou expectorations muqueuses ne sont presents que dans 50 % des cas. L'atteinte systrmique peut se traduire par une symptomatologie digestive ~ type de douleurs abdominales fEbriles et/ou de diarrhre chronique, une hEpatomEgalie dans 26 % des cas. La splrnomEgalie et les adEnopathies sont retrouvres dans 30 % des cas. Les manifestations cutanEes s'observent dans 20 % des cas [30] et sont alors profuses, tr~s polymorphes, h type d'rruption papulo6rythrmatosquameuses, purpuriques, nodulaires, voire nEcrotiques ou ulcErEes. Ces lesions orientent d'emblEe les prEl~vements cytologiques, pour un examen direct en microscopie optique, ou histologiques et les cultures nrcessaires au diagnostic. Les lesions muqueuses, en particulier oropharyngEes, ulcErres et plus ou moins indurEes, peuvent faire discuter une nEoplasie ou une tuberculose. Des lesions grnitales, cutanEes ou muqueuses, sont rarement drcrites. Les symptrmes neurologiques centraux, observes dans 18 % des cas environ, sont tout h fait polymorphes et asprcifiques dans ce contexte, alliant ~ des degrEs variables une symptomatologie de mrningite et/ou d'encEphalopathie avec parfois des signes focaux en cas d'histoplasmoses [28]. Les formes ganglionnaires, hEpatosplrniques, orientent plus facilement vers le diagnostic. Cependant les symptrmes de l'histoplasmose dissrminre ressemblent ~ ceux de l'infection par le VIH ou h d'autres infections opportunistes, notamment la tuberculose (en particulier dans sa forme ganglionnaire), la pneumocystose ou les infections mycobactrries atypiques. Ces maladies sont d'ailleurs parfois associEes ~ l'histoplasmose. Selon la gravit6 des manifestations cliniques initiales, des crit~res de sEvrritE ont EtE identifies par les Equipes amEricaines [31] permettant de guider la stratEgie thErapeutique initiale : sont drfinis comme formes srv~res les patients ayant une PO e infrrieure h 60 mmHg ou une

pression artErielle systolique infErieure h 90 mmHg ou des perturbations tr~s marquees du bilan hEpatique (bilirubine supErieure h 3N, ASAT, ALAT ou phosphatases alcalines suprrieure ~ 10N) [31]. Quelques cas d'histoplasmoses dissEminEes rralisent une forme fulminante, rapidement fatale avec un tableau similaire ~ un sepsis h Gram nEgatif avec choc septique, coagulation intravasculaire dissEminEe, aplasie, dEtresse respiratoire, encEphalopathie, insuffisance rEnale et/ou hEpatique.

Modalit~s diagnostiques Le diagnostic repose sur la mise en Evidence de

H. capsulatum dans sa forme levure. Celle-ci est drcelEe aisrment ~ l'examen direct des frottis (colorEs par l'acide pEriodique Shift, PAS, Gomori-Grocott et le May-Grunwald-Giemsa) en microscopie optique, par un observateur averti ~ la recherche de petites levures de 3 ~ 5 ~m de diam~tre, ovalaires, entourEes d'un halo clair car la paroi de H. capsulatum ne se colore pas au May-GrunwaldGiemsa. Ces levures sont habituellement vues ~ l'intErieur des monocytes-macrophages, mais peuvent ~tre aussi retrouvEes en extracellulaire ~t cause de la dEgEnErescence des cellules phagocytaires. Les histoplasmes sont recherchrs dans l'expectoration, le liquide bronchoalvEolaire, te liquide gastrique, le sang (hEmocultures sur milieu Isolator), la moelle osseuse, des frottis de lesions cutanres ou muqueuses, le pus, les urines, le liquide cEphalorachidien, les biopsies de tissus pulmonaire, ganglionnaire, hEpatique ou autres tissus. L'analyse des prEl~vements histologiques n'est pas univoque, mais la presence de H. capsulamm dans les macrophages, dEcrite originellement par Darling [2], est dEterminante : les colorations de Hotchkiss-MacManus et de May-Grunwald-Giemsa montrent une reaction inflammatoire banale, avec des macrophages mononuclEEs contenant de petites levures, en grand nombre, dont la membrane est pourpre au PAS et brun-noir ~ l'argentation, entourEes d'un halo clair au May-GrunwaldGiemsa. Ces halos sont brillants en contraste de phase. La presence de nEcrose et decalcifications est possible, variant selon l'Etat immunologique du patient: en cas d'immunodEpression, la nEcrose casEeuse est importante et les levures sont tr~s nombreuses dans les tissus envahis ; en cas d'immunitE normale, les granulomes sont tuberculo'/des, cicatrisEs ou calcifies et les levures moins nombreuses. L'immunofluorescence utilisant des anticorps conjuguEs anti-H, capsulatum permet dans certains laboratoires d'identifier le micro-organisme. Plusieurs autres organismes ressemblent h premiere vue H. capsulatum sur les coupes anatomopathologiques, en particulier Leishmania spp. Mais l'amastigote intracellulaire de Leishmania spp. ne prend pas les colorations spEcifiques des mycoses et, color6 au Giemsa, montre des

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Histoplasmose et VIH

Tableau II. Moyens diagnostiques de l'histoplasmose diss6minre dans le cadre de l'infection '~ VIH. PrdlOvements

Respiratoires (lavages bronchoalvrolaires, expectorations) Cutan~s Muqueux Moelle osseuse Adrnopathies Biopsie hgpatique Biopsies coliques Biopsie duod~nale Sang pEriph~rique Urines Liquide cEphalorachidien

Nombre de prdlkvements

PrdlOvements positifs & l'examen direct Nbre %

Prdlkvements positif~ ?t l'histologie Nbre %

Prdl&,ements positij~" ?t la culture Nbre %

32

15

46

-

-

4

18

16 3 24 21 5 3 1 7 2 2

14 3 11 7 0 2 0 2 t 0

87,5 100 46 33 0 66 0 28

12 2

75 66

5 1

31 33 36 52

kinEtoplastes sous forme de barres foncEes dans leur cytoplasme. Au total, l'identification microscopique des lesions intratissulores est possible dans 60 % des cas d'infection dissEminEe et les cultures sont nEcessaires pour un diagnostic dEfinitif. La culture sur milieu de Sabouraud entre 25 et 30 °C peut demander des dElais tr~s longs de deux h six semaines. Ces cultures de la forme mycElienne donnent des colonies blanches, pulvEmlentes, extr~mement contaminantes. L'examen au microscope, apr~s coloration au bleu revile de nombreux filaments et des spores EchinulEes (hErissres de spicules), qui associEes aux microconidies permettent d'affmner le diagnostic d'infection ~ H. capsulatum. Les mEthodes de s6rodiagnostic, reposent sur trois mEthodes principales: immunodiffusion et fixation du complement pour la detection d'anticorps, et radio-immunologie pour dEceler des antig~nes polysaccharidiques de H. capsulatum dans les fluides corporels. L'immunodiffusion (ElectrosynEr~se et immunoprEcipitation en gElose) utilisant l'histoplasmine comme antigone met en Evidence une bande H, qui disparalt dans les six mois suivant l'infection quelle que soit la forme clinique (prEvalence infErieure a 15 % dans tous les groupes) et une bande M, qui n'appara3t que chez 50 h 75 % des patients, six mois apr~s l'infection et persiste plusieurs annEes apr~s la guErison. De mEme, la mEthode plus ancienne de fixation du complement ne dEtecte la presence d'anticorps (anti-histoplasmine ou antilevure) que dans la moitiE ~tdeux tiers des cas [32-34] d'histoplasrnose dissEminEe. Les reactions h l'histoplasmine donnent de faux 19ositif dans la coccidioi'domycose et la blastomycose. Aussi, ces mEthodes diagnostiques sont peu rentables dans la population gEnErale et ne permettent le plus souvent que la confirmation retrospective du diagnostic ou l'analyse de cas EpidEmiques. Elles n'ont gu~re d'utilitE chez le patient infectE par le VIH. Les mEthodes fiables de detection de l'antig~ne polysaccharidique de H. capsulatum ne sont encore disponi-

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bles qu'aux l~tats-Unis dans le laboratoire de rEfErence de l'histoplasmose ~ Indianapolis [28]. Chez le sujet immunocomprtent, la presence d'antig~ne polysaccharidique est dEcelre dans 50 ~ 75 % des cas dans le sang, les urines, les lavages bronchoalvEolaires, le liquide cEphalorachidien. Ces rEsultats sont encore plus probants chez les patients infectEs par le VIH et les immunodEprimEs. Ainsi, l'analyse retrospective des serums, liquide cEphalorachidien et urines de 72 patients infectEs par le VIH retrouve une sensibilitE de la detection antigEnique de 97 % des histoplasmoses dissEminEes, alors que les cultures n'Etaient positives que dans 57 h 90 % des cas et les sErologies dans 30 h 7 1 % des cas [28]. La detection de l'antigrne est moins sensible dans le sang que dans les urines, et semble moindre dans les formes chroniques ou localisEes. Les taux d'antigbnes sont corrEIEs ~t la gravitE de la maladie et permettent de surveiller leur Evolution tousles trois ~ quatre mois avec une diminution sous traitement et une remontEe lors de rechutes. NEanmoins, chez les patients atteints de blastomycose, la detection de l'antig~ne polysaccharidique peut ~tre faussement positive dans 16 % des cas [35]. Dans une Etude guyanaise portant sur 56 cas d'histoplasmose observes entre 1980 et 1998 chez des sujets sEropositifs pour le VIH [29], le diagnostic (tableau II) a EtE Etabli par : l'examen direct de frottis positif chez 73 % des patients (n=41/56) et issus de prEl~vements orientEs par la clinique: 14/31 des lavages bronchoalvEolaires, 14/ 16 des lesions cutanEes, 3/3 des lesions muqueuses, 7/ 21 des adEnopathies, 11/24 des frottis de moelle osseuse, 2/3 des frottis sanguins, 2/2 des biopsies coliques ; -l'histologie positive chez 50 % des patients (28/56): 11/21 adEnopathies, 12/16 biopsies cutanEes, 2/3 biopsies de muqueuse, une biopsie duodEnale, une biopsie colique, une biopsie hEpatique, une biopsie ostEomEdullaire ; - la culture a permis de confirmer le diagnostic chez 48 % des patients (n = 27/56): 11/21 adEnopathies, 5/7 hEmo-

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M. E1 Guedj et al.

Tableau III. Traitement de l'histoplasmose chez le sujet infect6 par le VIH. Traitement initial : 6 semaines Itraconazole 200 mg x 2/j Ou dans les tormes graves commencer par Amphot6ricine B ~ 1 mg-kg-l.j -I pendant 5 ~ ! 5 j

Traitement d'entretien :/t vie Itraconazole 200 mg/j

H. capsulatum pourrait devenir r6sistant au fluconazole en cours de traitement. Le fluconazole doit donc &re r6serv6 au traitement d'entretien des patients qui ne peuvent pas prendre d'itraconazole en raison d'interactions m6dicamenteuses, de malabsorption ou d'effets secondaires. Le k6toconazole est efficace dans moins de 10 % des cas chez le sujet infect6 par le VIH. Prevention

cultures, 8/22 moelles osseuses, 5/16 pr61~vements cutan6s, 1/3 pr61~vements muqueux, 4/31 lavages bronchoalv6olaires, 1/2 biopsies coliques. L'association examen direct plus histologie a permis le diagnostic rapide dans 86 % des cas (n = 48/56).

Traitement Chez le sujet immunocomp6tent, seules les formes aigu~s symptomatiques graves, les formes chroniques ou diss6min6es n6cessitent un traitement. On a alors recours ~t l'amphot6ricine B, au k&oconazole ou ~ l'itraconazole. La rapidit6 d'6volution chez les patients infect6s par le VIH impose de traiter toutes les formes cliniques, m~me paucisymptomatiques (tableau Ili). Dans les formes s6v~res d6finies plus haut (hypoxie, hyperthermie, alt6ration de l'6tat g6n6ral majeure, formes neurologiques...), le traitement initial repose sur l'amphot6ricine B par voie intraveineuse ~ 1 mg.kg-l-j-l pendant cinq ~ 14jours en fonction de l'am61ioration clinique, sous surveillance stricte de la fonction r6nale et en maintenant une diur~se sup6rieure ~ 3 L/24 h. Ce traitement est efficace dans 97 % des cas avec l'obtention de l'apyrexie en une semaine chez 83 % des cas. Les 6checs th6rapeutiques surviennent chez les patients les plus gravement atteints, qui d6c~dent avant d'avoir re~u de l'amphot6ricine B pendant cinq jours ofa chez ceux ne pouvant recevoir des doses quotidiennes minimales de 25 mg en raison d'une insuffisance r6nale ou de r6actions f6briles s6v~res. Dans les formes moins s6v~res, le traitement peut 6tre commenc6 par l'itraconazole (Sporanox ®) per os (200 mg deux fois par jour) pendant six semaines ou j usqu'~ la n6gativation des pr61~vements. En l'absence de traitement d'entretien, 80 % des patients infect6s par le VIH rechutent ?a l'arr~t du traitement initial, dont 60 % dans les six premiers mois [36]. Aussi, dans tousles cas, un relais doit ~tre fait par un traitement d'entretien h vie par itraconazole (200 mg/j), qui apparait le plus efficace, avec un taux de rechute de moins de 5 % [37]. Le fluconazole en traitement d'attaque ~ 800 mg/j est moins efficace que l'itraconazole (75 % de r6pondeurs) et, en traitement d'entretien ~ 200 ~t 400 mg/j, il est nettement moins efficace que l'amphot6ricine B ou l'itraconazole avec un taux de rechute ~ un an de 28 % [38].

Privention de la contamination Des mesures de pr6vention simples s'imposent dans les zones d'end6mie : maitrise des a6rosols de poussi~res provoqu6s par des chantiers ofa il y a des d6jections d'oiseaux et de chauve-souris en prot6geant les ouvriers et la population environnante de l'exposition par inhalation. Les mat6riaux contamin6s doivent ~tre arros6s ~ faible pression pour r6duire les a6rosols. Pendant la manipulation de mat6riaux potentiellement contamin6s, des 6quipements de protection individuels (masques, lunettes, gants, combinaisons...) doivent ~tre port6s par les ouvriers. Les 6quipements et mat6riaux r6utilisables peuvent ensuite ~tre collect6s et stock6s dans des sacs en plastique avant une d6contamination au formald6hyde ~t 4 % [39]. Les sujets contamin6s par le VIH ayant un taux de CD4 inf6rieurs h 150/mm 3 devraient 6viter le contact avec les poulaillers [40].

Prophylaxie primaire La prophylaxie m6dicamenteuse pourrait 6tre indiqu6e dans des villes ofa le taux de pr6valence de l'histoplasmose chez le sida serait sup6rieur h 15 %. Un essai comparant itraconazole contre placebo a 6t6 r6alis6 dans les villes forte pr6valence. I1 semble que la prophylaxie par 200 mg d'itraconazole par jour soit efficace pour les patients ayant un taux de CD4 inf6rieur ~ 100/mm 3 [41]. I1 n'y a pas pour le moment de recommandations dans ce domaine. CONCLUSION L'histoplasmose h Histoplasma capsulatum est une infection fongique opportuniste pr6sente h l'6tat end6mique dans les zones tropicales ou temp6r6es sanf en Europe. Cette affection, le plus souvent asymptomatique chez le patient non inununod6prim6, survient ~ un stade avanc6 de la maladie VIH (CD4 inf6rieur ~ 200 mm 3 mais parfois plus), sous des formes diss6min6es graves et est classante pour le stade sida. En Europe, le nombre de ces observations est limit6, mais cette 6ventualit6 diagnostique doit ~tre envisag6e chez ces sujets s6ropositifs pour le VIH dont la survie et la fr6quence des voyages en zone d'end6mie augmentent. Le d61ai de survenue apr~s une exposition peut ~tre de plusieurs ann6es. Les signes cliniques sont peu sp6cifiques, bien que parfois bruyants.

Histoplasmose et VIH Les examens biologiques sanguins de routine (num6ration f o r m u l e s a n g u i n e , i o n o g r a m m e , b i l a n d ' h 6 m o s t a s e , marqueurs de l'inflammation, bilan h6patique, lacticod6sh y d r o g 6 n a s e . . . ) r e s t e n t p e u c o n t r i b u t i f s et les t e c h n i q u e s s6rologiques actuellement disponibles ne sont pas fiables c h e z le s u j e t a t t e i n t d u V I H . A u s s i , le d i a g n o s t i c d o i t & r e s y s t 6 m a t i q u e m e n t 6 v o q u 6 c h e z t o u t p a t i e n t i n f e c t 6 p a r le VIH ayant s6journ6 en zone end6mique. La suspicion diagnostique, ais6ment confirm6e par l'examen direct de p r 6 1 ~ v e m e n t s o r i e n t 6 s p a r la c l i n i q u e , d o i t t o u j o u r s & r e c o n f i r m 6 e p a r les c u l t u r e s , d o n t les d61ais r e s t e n t s u p 6 rieurs ~ trois semaines. Le diagnostic diff6rentiel principal est la t u b e r c u l o s e .

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