Hormone de croissance et dopage : difficultés du dépistage

Strategies d'exploration f o n c t i o n n e l l e et de suivi th~rapeutique

H o r m o n e de croissance et dopage : difficult4s du d4pistage

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(regu le 29 novembre 2000 ; accept~le 29janvier 2001) .u

rdsumd

L'hormone de croissance hypophysaire (GH) joue un rSle essentiel dons la croissance et le m~tobolisme glucidique, lipidique et protidique. Son effet sur la proliferation et la di~renciation cellulaire, notamment cartilagineuse est m~di6 par I'IGF I h6patique (effet endocrine) et/ou extra-hfipatique (effet auto-paracrine). Les effets hypoglycfimiants des IGF circulants sont limit, s par leur liaison 6 des prot6ines de liaison ou IGFBP, la plus impartante quantitativement ~tant I'IGEBP3 dont la synth~se est ~alement dependante de la GH. Si, chez les sujets d~ficitaires en GH, le traitement par GH corrige notamment la composition corporelle par diminution de la masse grasse et augmentation de la masse maigre musculaire (expliquant la restauration de la force musculaire), I'effet dopant pour les sujets spartifs n'est pas ~vident, 6 part celui qui s'oppase au catabolisme prot~ique. II semble toutefois que les doses utilis~es soient tr~s largement supra-physiologiques et patentialisent d'autres substances comme les anabolisants st~ro'idiens. Les effets secondaires ne sont pas totalement caractfirisfis, mais sont potentiellement importants 6 long terme tant sur le plan vasculaire que tumoral. L'abus de GH recombinante par les athletes est difficile 6 d~tecter. Cette substance est en effet identique 6 la forme principale secr6t~e par I'hypophyse dont la demi-vie est courte, les concentrations plasmatiques fluctuent physiologiquement de fa~:on impartante et les taux circulants sont tr~s influencfis par I'exercice musculaire. Le d~pistage d'un dopage par la GH devrait se baser aujourd'hui, d'une part sur 1'6tude du r6trocontrSle exercfi par la GH exog~ne sur la production hypaphysoire de formes de GH quantitativement mineures comme la forme 20 kD, et d'autre part, sur la mesure et I'~tude Iongitudinale des param~tres secondaires de I'action de la GH (IGF I, IGFBP3, ALS, marqueurs osseux...). © 2001 &:litions scientifiques et m&:licales Elsevier SAS

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sport / dopage / hormone de croissance / suivi longitudinal ..

Inh'oducllon L'hormone de croissance (growth hormone GH) joue un r61e essentiel dans la croissance staturale et participe aux rdgulations mdtaboliques. Cette hormone protdique de 191 acides aminds est synthdtis~e par les ceUules somatotropes de l'ant~hypophyse et secrdtde de fa~on pulsatile. Le contr61e de cette synth~se est assur~ par l'hypothalamus : le growth hormone releasingfactor (GRF ou G H R H ) la stimule et la somatostatine l'inhibe. Son action sur la stimulation de la croissance du squelette et des tissus mous est indirecte, mddide (d'o~ le nora autrefois utilisd de somatomddine) par rIGF I (insulin-like growthfactor l). Les effets mdtaboliques de la G H sur les mdtabolismes des glucides (hyperglycdmiant) et des lipides (lipolytique) semblent ~tre directs. L'IGF I, polypeptide apparentd structurellement ~ la proinsuline, prdsente des effets opposes ceux de la G H sur ces deux m~tabolismes (hypoglyc~miants et lipo#niques) mais comme la G H repr~sente un facteur d'anabolisme prot~ique [27].

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summary

Growth hormone and doping. Growth hormone (GH) plays a very important role in growth regulation as well as on the metabolism (protein, glucid and lipid). Its effects on cell profiferation and differentiation, essentially an cartilage cells, are mediated by hepatic (endocrine effect) and extra-hepatic (auto-paracrine effect) insulin-like growth factor I (IGF I). IGF I has, like GH, an anabolic action on protein metabolism, but opposite to GH, it has an hypoglycemic effect which is limited by specific binding proteins (IGFBP), including a GH-dependent one (IGFBP3). Whereas it is well-known that GH treatment has beneficial effects on body composition in GH-deficient patients (decrease in fat mass and increase in muscle mass), nothing has been demonstrated on doping effects in trained subjects, excepted perhaps to avoid protein catabolism GH amounts used for doping might be largely supraphysiological and might potentiate other substances such as anabolic steroids. Adverse effects are not yet well described but seem potentially important at the vascular and tumoral levels. Recombinant human GH (rhGH) abuse in athletes is actually almost undetectable because rhGH has the same sequence than naturally-produced GH, with a very short biological half-life and important fluctuations in

i Laboratoires d'explorations fonctionnelles, hSpital Necker enfants malades, 149 rue de S~vres, 75015 Paris, France ; 2 hSpital Trousseau, rue du Dr Netter 75012 Paris, France

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its plasma concentration. Moreover, GH secretion is modified by physical exercise. It is therefore needful to analyze GH concentration as well as secondary markers of its action (IGF I, IGFBP3, bone markers...). Reference values should be carefully established, taking into account not only age and gender, but also the type of physical activily and the level of training. Another direction in the detection of doping with GH should consider the measurement of other pituitary forms of GH than the most important GH 22 kD. For example the secretion of GH 20 kD is abolished in case of doping with rhGH. © 2001 editions scientifiques et medicales Elsevier SAS

Structure des diff&rents param~thres de I'axe somatotrope et m6canismes de contr61e de leur biosynth6se La GH hypophysaire est principalement (90 %) produite sous la forme d'une prot~ine de 191 acides amines avec un PM de 22 kDa. Une autre forme de 20 kDa (de sdquence identique 5.la GH 22 kDa mais sans les acides amines 32 ~ 46) issue d'un dpissage alternatifest produite de fa~on minoritaire (10 %) et ses actions ne semblent pas franchement diffdrentes de celles de la GH 22 kDa. D'autres formes de GH, modifides en post-traductionnel, ne repr~sentent qu'environ 1 % des formes circulantes. Ces diff&entes moldcules sont retrouv&s dans le sdrum des sujets normaux, ddficitaires en GH ou acrom~gales. La sdcrdtion de GH est sous le contr61e de facteurs hypothalamiques stimulateurs (GRF mais dgalement de nourelies molecules appeldes GH releasingpeptidesou GHRP) ou inhibiteurs (somatostatine). Au niveau hypothalamique, les stimulations centrales (stress, sommeil...) ou p&iph&iques (niveau de glycdmie, concentrations des acides amin&...) sont relay~es par diff~rents neurom~diateurs (adr~nergique o~et [3, s6rotoninergique, dopaminergique) pour enclencher la rdponse en GRF ou somatostatine. Il existe de plus 5.ce niveau un rdtrocontr61e n6gatifpar I'IGF I (figure 1). On peut comprendre la tentation de certains de prendre des concentr& d'acides amin& comme l'arginine (stimulateur de la sdcr6tion de GH), des 0~-mimdtiques comme la clonidine ou des ~-bloquants (la vole ~ stimule la biosynth&e de la somatostatine) pour augmenter leur production journali~re de GH. L'effet dure-t-il? L'IGF Iest un peptide de 70 acides amin6s apparent~ structurellement 5. la pro-insuline. C'est la synth&e h6patique qui assure principalement la concentration sdrique d'IGF I. Toutefois, de nombreux tissus syntMtisent dgalement IGF I pour une action locale. Un deuxi~me peptide tr~s proche structurellement, I'IGF II (67 acides aminds) est produit par pratiquement tousles tissus et semble d'avantage impliqud dans la croissance foetale. Son action physiologique en pdriode post-natale n'est pas fi l'heure actuelle encore bien dlucidde. Les IGF I e t II sont associ& dans leur grande majoritd (99 %) ~ des protdines de liaison hautement spdcifiques (affinit& de l'ordre de 109-10UM-1) ou IGF binding proteins (IGFBPs) qui sont au nombre de 6 (IGFBP 1 ~i6). Parmi ces IGFBPs, trois sont particuli~rement fi retenir. L'IGFBP3 est quantitativement la plus importante [14] et elle est associde dans la circulation ~ une autre protdine, I'ALS (pour acid labile subunit), pour former avec une mol~ctde d'IGF un gros complexe de haut PM (150 kDa) qui assure le stockage des IGFs et diminue leur clairance (1/2 vie d'IGF I dans ce gros complexe de l'ordre de 12-15 heures au lieu de 10 minutes pour I'IGF I libre). La biosynth~se Mpatique de I'IGFBP3 comme celle de I'ALS est stimul& par la GH. Deux autres IGFBPs, la BP1 et la BP2, prdsentes dans la circulation en quantitd moindre que la BP3 sont facilement d&ectables par des techniques simples d'immunoanalyse. Ces deux IGFBPs sont rdguldes ndgativement par la GH. La biosynth~se

Sport / doping / growth hormone / longitudinal follow-up

SNC Hypothalamus

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Nutrition ~ IGFBPs ~

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lye7 Tissus cibles ] Fig !. Representation sch~matique de I'axe somatotrope. SNC, syst~me nerveux central. GH-RH, growth hormone releasing hormone. SRIF, Somatostatine. GH, hormone de croissance. GHBP, GH binding protein. GH-R, r~cepteur de la GH. IGF I, Insulin-like ,g,rowth factor I. IGFBPs, IGF binding proteins. IGF I-R, r~cepteur de I IGF I. Testo / E2, testosterone / estradiol.

d'IGFBP1 est de plus rdgul& ndgativement (et rapidement) par l'insuline ce qui entralne des variations tr~s rapides en fonction de la prise alimentaire. La nutrition a dgalement un impact majeur sur la biosynth&e d'IGF Iet de BP3. En cas de ddnutrition, il existe une

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Hormone de croissance et dopage

diminution tr~s forte du nombre de rdcepteurs hdpatiques de la G H avec pour consdquence une diminution de la biosynth~se d'IGF I et d'IGFBP3 dont les taux plasmatiques peuvent ~tre effondrds. Enfin, les hormones stdroYdes sexuelles ont un impact sur la s&r&ion de G H et d'IGF I comme le montre l'augmentation de leurs concentrations s&iques au cours de la pubertal.

Le dopage 6 la GH est-il efficace ? Les effets de la GH chez I'adulte d~ficitaire en GH La tentation d'utiliser la G H comme substance dopante vient de son action th&apeutique chez les ddficitaires en G H ( G H D ) et notamment les G H D adultes. De nombreuses dtudes ont dtd rdalisdes ~i ce sujet chez des G H D adultes dont le ddficit avait ddbutd lots de l'enfance. Les effets ~ilong terme (3 ans) de la G H (dont les doses varient de 1 fi 3 UI/m2/jour) sont tout ~ fait nets [21] : - augmentation progressive des masses musculaires des jambes (+29 %), diminution de la graisse sous-cutande et abdominale respectivement de 30 % et 46 % (produisant des dldments dnergdtiques pour les sports d'endurance ?), densitd min&ale osseuse augmentde de 10 ~i 16 % en 3 ans suivant le site osseux mesurE, augmentation de certaines fonctions cardiaques et notamment le volume d'djection systolique (+16 %) et le ddbit cardiaque (+33 %). En fait, si le traitement par h G H chez l'adulte G H D amdliore et normalise la performance maximale ~t l'exercice musculaire, ces changements semblent essentiellement dus l'augmentation (ou plutbt la restauration) de la masse musculaire et ~ la normalisation de la force musculaire de certains muscles proximaux des membres infdrieurs et de la ceinture. En effet, une amelioration de la VO2 Max n'est notde que lorsqu'elle est exprimde par kg de poids corporel total et disparalt lorsqu'elle est exprimde par rapport fi la masse maigre ou ~t la surface musculaire de la cuisse [4, 5]. Ainsi le traitement par h G H restaure les anomalies de composition corporelle et les masses musculaires qui sont ddficitaires chez les GHD. -

G H endog~ne freinde [3]. Ces modifications minimes peuvent cependant &re utilisdes par les sportifs de haut niveau pour qui une faible amdlioration musculaire peut tout simplement faire ,, la diffdrence ,~ fi un niveau international de comp&ition. MalgrE l'absence d'dtudes contr61des, il a dtd suggdrd une augmentation de la VO2 Max sous GH, d'une part par augmentation du debit cardiaque (effet inotrope de la G H [9]) et d'autre part par augmentation de la voldmie en relation avec un effet anti-ANF [16]. I1 ne faut pas non plus ignorer l'effet de stimulation de l'drythropo'l'~se par H G F I qui peut intdresset les sportifs d'endurance [12]. La G H peut dgalement prdsenter un autre avantage pour le sportif par sa propridtd de s'opposer ~t certains &ats de catabolisme protdique. De nombreux essais ont dtd rdalisds dans diffdrents &ats cataboliques, comme, par exemple, chez des patients venant de subir une choldcystectomie [11]. MalgrE une alimentation parentdrale hypocalorique, la G H permettait de maintenir l'albumindmie plasmatique, d'amdliorer la balance azotde, de diminuer l'incidence des infections et de rdduire le temps d'hospitalisation. Le sportif est-il tentd d'utiliser la G H pour rdcupdrer plus rapidement apr~s un exercice d'endurance long et violent ou une blessure, ou pour prdvenir la destruction des fibres musculaires?

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La GH et ses effets ind6sirables

Lea effets de la GH chez I'adulte sain

L'analyse systdmatique des enfants traitds par hGH, comme le rdalise le laboratoire Pharmacia Upjohn depuis de nombreuses anndes sur une cohorte europdenne de 26 000 enfants environ (&ude KIGS [24]), a principalement rapportd des effets secondaires mineurs (tels que cdphaldes, infections des voies adrienne sup&ieures, otites, pharyngites, convulsions...) dont on ne sait en fait pas s'ils sont ~l mettre sur le compte du traitement, de la pathologie ayant conduit fi un traitement par h G H (certains signes sont plus frdquemment retrouvds dans les syndromes de Turner ou chez les insuffisants rdnaux traitds par hGH) ou s'ils sont simplement associds de fa~on fortuite. Les symptomatologies plus inqui&antes telles que leucdmies, tumeurs, dpiphysiolyses de la t~te fdmorale, ostdochondrites de la hanche.., ne semblent pas plus frdquentes que dans la population grin&ale. Notons toutefois qu'il s'agit l~t de rdsultats obtenus chez l'enfant.

Diffdrents essais avec de la G H ont dtd rdalisds chez des sujets dont la fonction somatotrope dtait normale. Des sujets ~tgds rdalisant un exercice musculaire pendant 4 mois amdlioraient leur synth~se protdique musculaire, un traitement par h G H n'ajoutant rien de plus fi l'effet de l'exercice musculaire malgrd une augmentation tr~s significative des concentrations plasmatiques d'IGF I [26]. D'autre part, chez des sujets jeunes (22-33 ans) et tr~s entralnds, la G H (24 UI/semaine, c'est-~tdire une dose supra-physiologique) ne modifie que peu la masse maigre (augmentation de 4 %) et la masse grasse (diminution de 12 %) alors que les concentrations d'IGF I sont augmentdes (tout en restant dans la zone physiologique) et la

En ce qui concerne les adultes G H D , les doses de G H utilisdes ont du ~tre diminudes (~i --- 1UI/jour) puisque les traitements utilisds initialement entralnaient d~s les premiers jours, des sympt6mes de r&ention hydrosodde : douleurs articulaires oed~mes pdri-orbitaires, s y n d r o m e du canal carpien. L'utilisation supraphysiologique et chronique de la G H peut entrainer des complications fi long terme si on se rdf~re ~ celles rencontrdes dans l'acromdgalie : pathologies cardio-vasculaires, respiratoires ou tumorales (colon notamment [17]), qui rEduisent l'espdrance de vie de ces patients. Par ailleurs, diffdrentes dtudes ont montrd qu'il existait une relation positive entre les concentrations sdriques d'IGF I (m~me dans la zone

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normale physiologique) et le risque de cancer de la prostate [2] ou du sein [10]. Enfin, le risque de maladie de Creutzfeld-Jacob ne peut pas ~tre dcart~ chez le sportif qui aurait utilisd (ou qui utiliserait encore?) de la G H extraite d'hypophyses prdlevdes sur des cadavres humains. D o p a g e p o r la G H et cl~pistage

Malgr~ le manque d'~vidences scientifiques prouvant un effet bdndfique de la G H pour le sportif, celle-ci semble utilisde ?i des doses supra-physiologiques dans le monde du sport. C'est tout du moins ce que sugg~rent d'une part la rumeur, et d'autre part des publications non scientifiques [6, 7] ou les colonnes de la presse quotidienne qui rapportent rdguli~rement la saisie par la police ou les douanes de flacons d'hGH dans les bagages de sportifs ou d'entraineurs. Cette utilisation semble tr~s largement d~passer le domaine du sport de haut niveau puisque 5 % d'adolescents &udiants am&icains interrogds dans le cadre d'une &ude conduite par des pddiatres ont d~clard utiliser (ou avoir utilisd) de la G H dans un but de dopage [ 18]. La G H &ant ddsign& comme une substance interdite par le comitd international olympique (CIO), il faut d&erminer la meilleure m&hode pour en d&ecter l'usage. Cette d&ection pat dosage direct de la G H est toutefois compliqu& par le fait que : 1) la G H recombinante exog~ne est structurellement identique fi l'hormone endog~ne naturelle et on ne peut donc pas utiliser des m&hodologies identiques au ddpistage des st& roYdes de synth~se (par exemple, le rapport isotopique 13C/12C n'a pas dtd retrouvd diffdrent de celui de la G H hypophysaire dans deux prdparations commerciates d'hGH parmi 3 dtudides [1]); 2) la sdcr&ion de G H hypophysaire est pulsatile et un prdl&vement au hasard pourrait ne refldter qu'un pic spontand de s&rdtion ; 3) le ddpistage par dosage urinaire de la G H immddiatement apr~s une compdtition (c'est le principe de la plupart des tests anti-dopage) serait critiquable du fait de la modification de l'dlimination urinaire par certains types d'activitds physiques [19] ; 4) la demi-vie de la G H est cot:rte et sa mesure (sang ou urine) ne permettrait de toutes les fagons de ne ddpister qu'une prise rdcente. I1 semble aujourd'hui que seules les analyses sanguines puissent permettre de ddtecter un dopage par la GH, L'orientation principale prise actuellement est d'dtudier les variations des marqueurs de l'action de la G H comme les param~tres de l'axe somatotrope (IGFs, IGFBPs, ALS...), les marqueurs du remodelage osseux (ostdocalcine, marqueurs du mdtabolisme du collag~ne de type I...) ou du renouvellement de collag~nes non osseux (comme le P3NP). Pour optimiser cette approche, il faut tenir compte de l'influence de l'activitd sportive sur ces diffdrents param~tres. I1 faudrait donc disposer de valeurs de rdfdrence obtenues chez

des sportifs (non dopds cela va de soi ?) pratiquant diff&ents types de sports (endurance, r&istance...) en prenant dgalement en compte l'~ge, le sexe, le niveau et la pdriode d'activitd sportive (entrainement, comp&ition). Pour information, une &ude prdliminaire r&ente chez des sportifs de haut niveau ne nous a pas montrd de difference de concentration s~rique de certains de ces facteurs (comme I'IGF I) par rapport aux normes pour l'~ge. Afin d'~liminer les facteurs confondants dans le cadre d'un d~pistage effectud ~ la fin d'une comp&ition, il a fallu bien caract&iser, d'une part le retentissement aigu de l'activit~ sportive sur les param~tres de l'axe somatotrope et les marqueurs osseux, et d'autre part l'effet de l'administration de G H fi des doses supra-physiologiques sur ces m~mes param~tres. Ces rdsultats, issus d'~tudes contr61des contre placebo publi~es r~cemment, sont rdsum~s dans le tableau L Schdmatiquement, un exercice brefet intense induit une augmentation transitoire de la production de G H et des marqueurs de son action qui se normalisent une fi deux heures apr~s la fin de l'exercice [20, 22, 23]. Apr~s une semaine d'administration de G H fi des doses supra-physiologiques (0,15 U/kg/jour), la rdponse biologique au mSme type d'exercice (effectual 3 heures apr~s la derni~re injection de GH) est attdnude, mais les concentrations basales des diffdrents param~tres sont tr~s augmentdes et ne reviennent ~ la normale que longtemps (plusieurs jours pour certains param~tres) apr~s la fin de l'exercice. Parmi les param~tres ~tudids, ceux qui prdsentent les variations les plus importantes en rdponse aux injections de G H (IGF I, ALS) reviennent relativement rapidement ~ la normale (2 ~ 4 jours) alors que l'augmentation des marqueurs du renouvellement osseux (ostdocalcine, PlCP) ou de la formation de collag~nes non osseux (P3NP) est moins importante, mais semble plus persistante [22, 23]. Ceci a ~td v~rifid dans une autre &ude randomisde contre placebo (nombre de sujets indus = 99) oia l'influence sur les marqueurs osseux d'une <,cure ,, de 28 jours de G H ~ldose impor-

Tableau I. Effets de I'exercice

et

de la GH (d'apr~s [20 ; 22 ;

23].

Effet d'un exercice bref et violent (z 60 % VOs max) GH

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Effet de la GH exog6ne

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Hormone de croissance et dopage

tante (0,1 U/kg/jour ou 0,2 U/kg/jour) a 6td ~tudide [15]. Apr~s 28 jours de GH, les 4 marqueurs dtudids (ostdocalcine, P1CP, 1CTP et P3NP) dtaient augmentds de mani~re doseddpendante. L'augmentation ~tait plus importante chez les hommes que chez les femmes. Les marqueurs pr~sentant l'augmentation la plus importante apr~s 28 jours de G H dtaient le P3NP (+ 150 % en moyenne) et le 1CTP (= 100 %). Toutefois, l'augmentation restait significative 8 semaines apr~s l'arrSt de la G H pour le P3NP et l'ostdocalcine alors que le PICP et le 1CTP dtaient revenus fi leur niveau initial moins de deux semaines apr~s la fin du traitement par GH. Les auteurs ont calculd que, immddiatement apr~s les 28 jours de traitement, la sensibilitd du P3NP pour sdparer les sujets ayant pris de la GH, de ceux ayant eu le placebo, dtait de 0,84 avec une spdcificitd de 0,95. L'dtude des concentrations de ces marqueurs secondaires ou mieux, de leurs variations au cours du temps, pourrait permettre de constituer un faisceau d'arguments orientant vers une prise illicite d'hGH. Dans ce cadre, la mise en place prochaine d'un suivi longitudinal du sportif de haut niveau (dont la vocation n'est toutefois pas le ddpistage du dopage mais plut6t le suivi m~dical des sportifs) devrait apporter des informations sur les variations de certains de ces param~tres au cours du temps. II faudra dans ce contexte, avoir une idde prdcise de la variabilit6 intra-individuelle des param&res ~tudi~s (c'est-fi-dire du coefficient de variation que l'on obtient en mesurant ces param~tres plusieurs fois chez des sujets dont l'~quilibre physiologique est stable), afin de ne pas expliquer par un dopage (ou une pathologie), des modifications biologiques qui seraient tout simplement physiologiques. On d~terminera ensuite ~t partir de ce coefficient de variation intra-individuel, le plus petit changement significatif (LSC pour least significant change) que l'on pourra considdrer comme refldtant une r6elle modifcation biologique (comme l'effet d'un dopage par exemple). On peut noter que cette notion de variabilitd intra-individueUe devrait &re appliqu6e fi tousles domaines de la biologie ~l partir du moment o~a on compare plusieurs valeurs d'un m~me param~tre chez un m~me individu (par exemple avant et pendant un traitement ou lors d'une dpreuve dynamique d'exploration endocrinienne). )tce titre, nous avons rdcemment dvalud [8] la variabilitd intra-individuelle de plusieurs param&res intdressants pour le d~pistage d'un dopage par la G H (tableau 11). En plus de ces param~tres indirects de la prise de GH recombinante (GH 22 kD), le d~pistage pourrait utiliser l'effet de r~trocontr61e sur la production hypophysaire (GH 22 kD + 20kD). L'analyse sp~cifique de la G H 20 kD devrait permettre de mettre en ~vidence la diminution ou voire m~me la disparition de celle-ci sous dopage. Dans une &ude r~cente [25], le rapport 20 kD ! 22 kD a montr~ une discrimination complete entre des sujets G H D traitds par h G H et des controles non trait6s. Cette approche, si elle est valid6e, pourrait permettre la d~tection ~ coup stir d'une prise r~cente (moins de 36-48 heures ?) de G H dans un but de dopage.

Tableau II. Suivi longitudinal des param~tres biologiques. Le tableau montre les coefficients de variation intra-individuelle (CVi) de plusieurs param~tres secondaires de I'action de la GH calculus dans un groupe de 9 femmes jeunes (26-39 ans) sportives, chez qui chaque param~tre a ~t~ mesur~ 4 fois (le matin 6 jeun) sur une p~riode de 2 mois [d'apr~s 8]. Le CVi est ici la moyenne des 9 CVi. Le calcul du LSC (pour least significant change ou plus petit changement significatif) avec p = 0.05, utilise la formule suivante : LSC=1.96~ [(CVa)2 + (CVi) 2] O0 CVa est le coefficient de variation analytique (inter-essai) moyen du param~tre mesur~. Si chez un sujet donn~, le pourcentage de changement entre 2 valeurs A et B d'un m~me param~tre [2x(A-B) / (A+B) et exprim6 en %] est sup~rieur au LSC, on pourra estimer que ces 2 valeurs refl~tent 2 situations biologiques diff~rentes (6 p = 0.05). En d'autres termes, on ne pourra par exemple pas consid&er que 2 concentrations de GH mesur~es 6 3 mois d'intervalle, une fois 6 2 ng/ml et I'autre fois 6 50 ng/ml, refl~tentune r~elle modification biologique (car [2(50-2) / (50+2)] = 184.6 % ce qui est < 243.3 % - voir ci-dessous le LSC de la GH), alors que dans la m~me situation, 2 concentrations d'IGF I, I'une 6 300 ng/ml et I'autre 6 450 ng/ml pourront ~tre consid~r~es (c~ p = 0.05) comme biologiquement diff~rentes (car [2(450-300) / (450+300)] = 40 %, ce qui est > 29.9 %).

CVo {%} PAO

P1cP

CVi {%)

LSC {%}

4,9

8,8

2~,8

2i8

7;2

2164

s;O

:

A b r 6 v l a l l o n s : PAO = phosphatase alcaline osseuse ; PI CP/P1NP = propeptide C-/N-terminal du procollag~ne de type 1 ; sCTx = telopeptide C-terminal du collag~ne de type I mesur6 dans le s6rum ; P3NP = propeptide N-terminal du procollag~ne de type III ; IGF I = insulin-like growth factor I ; GH = hormone de croissance ; (pour les 3 param~tres suivonts u = urinaire) u~xCTx/Cr = telopeptide C-terminal du collag~ne de type I (non isomerism) corrig~ par la cr6atininurie ; uNTx/Cr = telopeptide N-terminal du collag~ne de type I corrig~ par la cr~atininurie ; ufDpd/Cr = desoxypyridinoline libre corrig~e par la cr~atininurie. PAO, osti~ocalcine, P1CP et P1NP sont des marqueurs du remodelage osseux plus particuli~rement sp~cifiques de I'activit6 ost~oblastique (formation osseuse). CTx, NTx et Dpd sont des marqueurs du remodelage osseux plus particuli~rement sp6cifiques de I'activit~ ost~oclastique (r~sorption osseuse). P3NP est un marqueur du renouvellement d'un collag6ne non osseux (tissus moux).

Conclusions et perspectives Ainsi, si l'axe somatotrope, l'activitd physique et la fonction musculaire sont tr~s ~troitement lids, il n'est pas dvident que l'apport exog~ne de G H permette d'amdiorer les performances sportives chez le sujet sain et bien entrainS. I1 n'est toutefois pas exclu qu'elle puisse ~tre b~n~fique pour la r~paration musculaire apr~s une p~riode catabolique. Son effet

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lipolytique doit tr~s certainement intdresser certains types compdtiteurs (comme les body builders). Si le bdndfice d'un dopage par la G H n'est pas scientifiquement prouvd, il faut garder en mdmoire que les doses utilisdes par les sportifs seraient tr~s nettement supdrieures (on parle de 16 UI/jour ou plus) aux doses dtudides (environ 1 UI/jour) dans les travaux scientifiques publids o/a par ailleurs les durdes de traitement dtaient relativement courtes par rapport fi celles des dopages. Enfin, reffet additifde la G H et des anabolisants stdro'~diens sur la force musculaire n'a pas dtd envisagd dans ces dtudes scientifiques [ 13]. Les risques de la G H exog~ne sont potentiellement importants m~me si les suivis fi long terme des thdrapeutiques substitutives chez renfant sont rassurants. ~k c6td de la GH, d'autres produits sont probablement utilisds pour les memes propridtds, en particulier H G F I. Ce dernier peut entralner des effets secondaires non ndgligeables comme des lipodystrophies aux points d'injection, des viscdromdgalies (rate, rein, tissu lympho'fde) et surtout des hypoglycdmies qui peuvent &re dramatiques. Enfin, les nouveaux sdcr&agogues de la G H sous-cutands (hexareline ou ipamoreline) ou oraux (MK 0677 et N N C 26-0703) sont probablement aussi utilisds. Dans l'dtat actuel des connaissances, le ddpistage de rabus de G H devrait passer d'une part par la mesure simultande des deux formes hypophysaires (22 kD et 20 kD) pour la ddtection d'une prise rdcente (test non utilisable en cas de prise de sdcrdtagogues de la GH), et d'autre part par l'dtablissement d'un faisceau d'arguments basds sur la mesure des concentrations et l'dtude des variations longitudinales de param~tres secondaires comme H G F I, la BP3, rALS, le P3NP et certains marqueurs du remodelage osseux. La lutte contre le dopage par la G H rejoint donc celle du dopage en gdndral chez le sportifde haut niveau. Elle n'est pas encore efficace ~t l'heure actuelle, ce dont profite certains milieux sportifs. Cela ndcessiterait la mise en oeuvre de moyens importants pour que des progr~s tangibles puissent &re observds.

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