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Hormone de croissance et stéatose hépatique
Quoi de neuf ? Brèves
Diabète
Héparanase : une nouvelle cible thérapeutique ? Les protéoglycanes à héparane sulfate sont des molécules situées à la surface de la plupart des cellules et sont composées d’une protéine sur laquelle une ou plusieurs chaînes d’héparane sulfate sont branchées. Ces structures sont importantes, car elles peuvent permettre de lier des molécules de signalisation, et participent également à la constitution de la matrice extracellulaire. L’héparanase est une enzyme exprimée de manière ubiquitaire et qui dégrade ces structures. Cette enzyme a des rôles importants en pathologie : son expression augmentée dans les tissus cancéreux permet d’altérer la matrice extracellulaire, ce qui est un processus important pour l’envahissement local ou pour générer des métastases. Au cours des diabètes, l’héparanase est induite dans de nombreux organes de manière inappropriée, en particulier dans le cœur, ce qui induit une disponibilité accrue en acides gras et une augmentation de leur utilisation dans ce tissu (ce qui corrèle à la dysfonction contractile). À l’inverse, l’héparanase peut avoir des effets bénéfiques, comme protéger le rein de la toxicité de certaines chimiothérapies, ou réduire les dépôts de substance amyloïde dans le cerveau. Pour mieux étudier les rôles multiples de l’héparanase, Dahai Zhang et al. ont développé un modèle de souris sur-exprimant l’héparanase. Ils montrent, de manière inattendue, que ces souris ont un taux de glycémie et d’insulinémie plus bas par rapport aux souris contrôles. À l’inverse, leur taux de glucagon est plus élevé, suggérant une résistance à cette hormone. Ceci s’expliquait, dans ce modèle, par le fait que la surexpression de l’héparanase changeait la structure des îlots, avec un ratio cellules _/cellules ` plus élevé. De plus, ces souris avaient une résistance à l’induction du diabète par injections de streptozotocine. Ceci était secondaire à une hausse de la sécrétion de fibroblast growth factor 21 (FGF-21)
et de glucagon-like peptide-1 (GLP-1). Les auteurs montrent ainsi des effets, jusqu’alors insoupçonnés, de l’héparanase sur le pancréas endocrine. F.A Zhang D, Wang F, Lal N, et al. Heparanase overexpression induces glucagon resistance and protects animals from chemically-induced diabetes. Diabetes 2016 Oct [Epub ahead of print].
Restriction calorique et fonction rénale Au cours du diabète de type 2 (DT2), l’hyperfiltration rénale est un facteur de risque ultérieur de dégradation de la fonction rénale. Piero Ruggenenti et al. rapportent les résultats d’un essai prospectif monocentrique en groupes parallèles, dans lequel des sujets de plus de 18 ans ayant un DT2, une fonction rénale normale, et normoalbuminuriques ont été randomisés, soit en une restriction calorique de 25 %, soit à une diététique standard. L’objectif principal de l’étude était l’évolution de la mesure du débit de filtration glomérulaire (DFG). À 6 mois, la dégradation du DFG était significativement moindre dans le groupe restriction calorique. Cet effet bénéfique était proportionnel à la perte de poids, à la réduction du tour de taille, de la pression artérielle, de l’HbA1c, de la protéine C réactive (CRP), et à l’augmentation de la sensibilité à l’insuline mesurée par un clamp euglycémique hyperinsulinémique. Les apports en sodium et en protéines étaient similaires dans les deux groupes. La restriction calorique était bien tolérée. Les auteurs concluent que la restriction calorique dans la population de patients atteints de DT2 ralentit la dégradation du DFG et augmente la sensibilité à l’insuline. Ces effets pourraient avoir des bénéfices néphrologiques et cardiovasculaires à long terme.
Insulinorésistance et glucagon L’hyperinsulinémie est un moyen de conserver une normoglycémie en cas d’insulinorésistance. Kristine Færch et al. ont étudié la contribution du glucagon dans le contexte de développement de l’insulinorésistance. Pour cela, 1 437 sujets ont eu un test de tolérance au glucose (HGPO) afin de mesurer la glycémie, l’insulinémie et la glucagonémie, aux temps 0,30, et 120 minutes. La suppression précoce de la sécrétion de glucagon était définie par la chute du taux de glucagon entre 0 et 30 minutes de l’HGPO, et la suppression tardive de la sécrétion de glucagon était définie par la chute du taux de glucagon entre 30 et 120 minutes de l’HGPO. La sensibilité à l’insuline était estimée par des index issus de l’analyse de l’HGPO. Les patients ont été classés selon leur tolérance au glucose. Ceux ayant un diabète de type 2 avaient une insulinorésistance, une hyperglucagonémie, une moindre suppression précoce du glucagon, et une plus grande suppression tardive de la sécrétion de glucagon par rapport à des sujets normoglycémiques. Ainsi, l’insulinorésistance et l’hyperinsulinémie qui y est associée se développent parallèlement au défaut de suppression de la sécrétion du glucagon, qui reste une anomalie majeure de sécrétion hormonale au cours du développement des dysglycémies. F.A Færch C, Vistisen D, Pacini G, et al. Insulin resistance is accompanied by increased fasting glucagon and delayed glucagon suppression in individuals with normal and impaired glucose regulation. Diabetes 2016 Aug 8 [Epub ahead of print].
Risques cardio-métaboliques
F.A Ruggenenti P, Abbate M, Ruggiero B, et al. CRESO Study Group. Renal and systemic effects of calorie restriction in type-2 diabetes patients with abdominal obesity: a Randomized Controlled Trial. Diabetes 2016 Sep 15 [Epub ahead of print].
Médecine des maladies Métaboliques - Décembre 2016 - Vol. 10 - N°8
Hormone de croissance et stéatose hépatique Chez l’homme, de faibles taux d’hormone de croissance (growth hormone,
749
750
Quoi de neuf ? Brèves
Potentialités thérapeutiques du FGF-21
Obésité
GH) et d’insulin-like growth factor-1 (IGF-1) s’associent à une stéatose hépatique. Chez la souris, l’absence congénitale du récepteur de GH dans le foie réduit les taux d’IGF-1, s’associe à une stéatose hépatique et à une insulinorésistance. Néanmoins, le couple GH/ IGF-1 est difficile à dissocier, et le rôle respectif de l’une ou l’autre hormone sur les métabolismes hépatiques et extra-hépatiques restent difficiles à préciser. Zhongbo Liu et al. ont étudié les contributions respectives de la GH et de l’IGF-1 sur la stéatose hépatique dans un nouveau modèle murin, dans lequel le récepteur de la GH est invalidé dès la naissance dans le foie. Puis, à l’âge adulte, l’expression hépatique de l’IGF-1 était restaurée via un transgène hépatique. Dans la période où l’action de la GH sur le foie est nulle (et donc l’IGF-1 basse), les souris développent – comme attendu – une stéatose hépatique, une augmentation de la masse grasse, une insulinorésistance, et un diabète. Lorsque l’action de l’IGF-1 était restaurée dans le foie grâce au transgène, toutes les anomalies disparaissaient, exceptée la stéatose hépatique. Les auteurs concluent que la GH a un rôle clé dans la régulation du contenu hépatique en lipides, alors que l’IGF-1 régule les effets extra-hépatiques de la GH.
Une augmentation de l’expression des canaux Ca2+ et K+ voltage-dépendant sur les adipocytes de sujets obèses morbide a été démontrée, suggérant que ces canaux pourraient réguler la réponse métabolique à l’excès de nutriments. Julia Illison et al. ont voulu comprendre le rôle des canaux Ca2+ et K+ voltage-dépendant sur le développement de l’obésité. Pour cela, les auteurs ont généré des souris ayant une délétion de ces canaux de manière ubiquitaire, ou spécifiquement dans les adipocytes. Les auteurs montrent que la délétion globale de ces canaux provoque, lors du régime gras, un moindre stockage calorique. Lors du régime gras, la délétion spécifique de ces canaux dans l’adipocyte réduit également l’adiposité, la leptinémie, la glycémie, et la taille des adipocytes. La protection contre les effets néfastes du régime gras était expliquée par une augmentation de la dépense énergétique liée à une expression accrue de la protéine découplante UCP-1 (pour uncoupling protein 1), ainsi qu’une réduction de l’expression de l’interleukine (IL)-6, médiateur pro-inflammatoire. Les canaux Ca2+ et K+ voltage-dépendant semblent donc bien impliqués dans le développement de l’obésité durant le régime gras. À l’inverse, un blocage de ces canaux pourrait être une nouvelle cible thérapeutique pour la prise en charge de l’obésité.
F.A
F.A
Liu Z, Cordoba-Chacon J, Kineman RD, et al. Growth hormone control of hepatic lipid metabolism. Diabetes 2016 Sep 27 [Epub ahead of print].
Illison J, Tian L, McClafferty H, et al. Obesogenic and diabetogenic effects of high-calorie nutrition require adipocyte BK channels. Diabetes 2016 Sep 7 [Epub ahead of print].
Canaux ioniques et adiposité
Il a été montré que le fibroblast growth factor 21 (FGF-21) améliore le métabolisme, en partie en régulant la sécrétion d’adiponectine. Lucile Dollet et al. ont étudié les effets thérapeutiques du FGF-21 dans un modèle de lipodystrophie dans un modèle murin, la délétion de la seipine. Dans ce modèle, il existe une perte progressive du tissu adipeux avec l’âge, et une réduction de l’adiponectinémie avec, comme conséquence, une insulinorésistance. Dans ce modèle murin, un traitement par un analogue du FGF-21 a été administré pendant 28 jours. Les auteurs montrent que le traitement a permis de normaliser la résistance à l’insuline caractéristique de ce modèle au fur et à mesure de l’augmentation de l’adiponectinémie. Pour mieux comprendre les effets du FGF-21 sur l’adipocyte, les auteurs ont créé une lignée cellulaire adipocytaire déficiente en seipine. Cette lignée présente un taux d’apoptose important en lien avec un stress cellulaire et une activation de la voie p38 Mitogen-activated protein kinases (MAPK). Le FGF-21 réduit le stress cellulaire et l’activation de p38 MAPK, ce qui améliore la survie des adipocytes. Les données montrent ainsi que le FGF-21 possède un effet protecteur sur l’adipocyte, ce qui a comme conséquence une amélioration de la sécrétion d’adiponectine qui, elle-même, améliore la résistance à l’insuline. F.A Dollet L, Levrel C, Coskun T, et al. FGF21 improves the adipocyte dysfunction related to seipin-deficiency. Diabetes 2016 Aug 23 [Epub ahead of print].
Médecine des maladies Métaboliques - Décembre 2016 - Vol. 10 - N°8
Diabète
Héparanase : une nouvelle cible thérapeutique ? Les protéoglycanes à héparane sulfate sont des molécules situées à la surface de la plupart des cellules et sont composées d’une protéine sur laquelle une ou plusieurs chaînes d’héparane sulfate sont branchées. Ces structures sont importantes, car elles peuvent permettre de lier des molécules de signalisation, et participent également à la constitution de la matrice extracellulaire. L’héparanase est une enzyme exprimée de manière ubiquitaire et qui dégrade ces structures. Cette enzyme a des rôles importants en pathologie : son expression augmentée dans les tissus cancéreux permet d’altérer la matrice extracellulaire, ce qui est un processus important pour l’envahissement local ou pour générer des métastases. Au cours des diabètes, l’héparanase est induite dans de nombreux organes de manière inappropriée, en particulier dans le cœur, ce qui induit une disponibilité accrue en acides gras et une augmentation de leur utilisation dans ce tissu (ce qui corrèle à la dysfonction contractile). À l’inverse, l’héparanase peut avoir des effets bénéfiques, comme protéger le rein de la toxicité de certaines chimiothérapies, ou réduire les dépôts de substance amyloïde dans le cerveau. Pour mieux étudier les rôles multiples de l’héparanase, Dahai Zhang et al. ont développé un modèle de souris sur-exprimant l’héparanase. Ils montrent, de manière inattendue, que ces souris ont un taux de glycémie et d’insulinémie plus bas par rapport aux souris contrôles. À l’inverse, leur taux de glucagon est plus élevé, suggérant une résistance à cette hormone. Ceci s’expliquait, dans ce modèle, par le fait que la surexpression de l’héparanase changeait la structure des îlots, avec un ratio cellules _/cellules ` plus élevé. De plus, ces souris avaient une résistance à l’induction du diabète par injections de streptozotocine. Ceci était secondaire à une hausse de la sécrétion de fibroblast growth factor 21 (FGF-21)
et de glucagon-like peptide-1 (GLP-1). Les auteurs montrent ainsi des effets, jusqu’alors insoupçonnés, de l’héparanase sur le pancréas endocrine. F.A Zhang D, Wang F, Lal N, et al. Heparanase overexpression induces glucagon resistance and protects animals from chemically-induced diabetes. Diabetes 2016 Oct [Epub ahead of print].
Restriction calorique et fonction rénale Au cours du diabète de type 2 (DT2), l’hyperfiltration rénale est un facteur de risque ultérieur de dégradation de la fonction rénale. Piero Ruggenenti et al. rapportent les résultats d’un essai prospectif monocentrique en groupes parallèles, dans lequel des sujets de plus de 18 ans ayant un DT2, une fonction rénale normale, et normoalbuminuriques ont été randomisés, soit en une restriction calorique de 25 %, soit à une diététique standard. L’objectif principal de l’étude était l’évolution de la mesure du débit de filtration glomérulaire (DFG). À 6 mois, la dégradation du DFG était significativement moindre dans le groupe restriction calorique. Cet effet bénéfique était proportionnel à la perte de poids, à la réduction du tour de taille, de la pression artérielle, de l’HbA1c, de la protéine C réactive (CRP), et à l’augmentation de la sensibilité à l’insuline mesurée par un clamp euglycémique hyperinsulinémique. Les apports en sodium et en protéines étaient similaires dans les deux groupes. La restriction calorique était bien tolérée. Les auteurs concluent que la restriction calorique dans la population de patients atteints de DT2 ralentit la dégradation du DFG et augmente la sensibilité à l’insuline. Ces effets pourraient avoir des bénéfices néphrologiques et cardiovasculaires à long terme.
Insulinorésistance et glucagon L’hyperinsulinémie est un moyen de conserver une normoglycémie en cas d’insulinorésistance. Kristine Færch et al. ont étudié la contribution du glucagon dans le contexte de développement de l’insulinorésistance. Pour cela, 1 437 sujets ont eu un test de tolérance au glucose (HGPO) afin de mesurer la glycémie, l’insulinémie et la glucagonémie, aux temps 0,30, et 120 minutes. La suppression précoce de la sécrétion de glucagon était définie par la chute du taux de glucagon entre 0 et 30 minutes de l’HGPO, et la suppression tardive de la sécrétion de glucagon était définie par la chute du taux de glucagon entre 30 et 120 minutes de l’HGPO. La sensibilité à l’insuline était estimée par des index issus de l’analyse de l’HGPO. Les patients ont été classés selon leur tolérance au glucose. Ceux ayant un diabète de type 2 avaient une insulinorésistance, une hyperglucagonémie, une moindre suppression précoce du glucagon, et une plus grande suppression tardive de la sécrétion de glucagon par rapport à des sujets normoglycémiques. Ainsi, l’insulinorésistance et l’hyperinsulinémie qui y est associée se développent parallèlement au défaut de suppression de la sécrétion du glucagon, qui reste une anomalie majeure de sécrétion hormonale au cours du développement des dysglycémies. F.A Færch C, Vistisen D, Pacini G, et al. Insulin resistance is accompanied by increased fasting glucagon and delayed glucagon suppression in individuals with normal and impaired glucose regulation. Diabetes 2016 Aug 8 [Epub ahead of print].
Risques cardio-métaboliques
F.A Ruggenenti P, Abbate M, Ruggiero B, et al. CRESO Study Group. Renal and systemic effects of calorie restriction in type-2 diabetes patients with abdominal obesity: a Randomized Controlled Trial. Diabetes 2016 Sep 15 [Epub ahead of print].
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Hormone de croissance et stéatose hépatique Chez l’homme, de faibles taux d’hormone de croissance (growth hormone,
749
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Potentialités thérapeutiques du FGF-21
Obésité
GH) et d’insulin-like growth factor-1 (IGF-1) s’associent à une stéatose hépatique. Chez la souris, l’absence congénitale du récepteur de GH dans le foie réduit les taux d’IGF-1, s’associe à une stéatose hépatique et à une insulinorésistance. Néanmoins, le couple GH/ IGF-1 est difficile à dissocier, et le rôle respectif de l’une ou l’autre hormone sur les métabolismes hépatiques et extra-hépatiques restent difficiles à préciser. Zhongbo Liu et al. ont étudié les contributions respectives de la GH et de l’IGF-1 sur la stéatose hépatique dans un nouveau modèle murin, dans lequel le récepteur de la GH est invalidé dès la naissance dans le foie. Puis, à l’âge adulte, l’expression hépatique de l’IGF-1 était restaurée via un transgène hépatique. Dans la période où l’action de la GH sur le foie est nulle (et donc l’IGF-1 basse), les souris développent – comme attendu – une stéatose hépatique, une augmentation de la masse grasse, une insulinorésistance, et un diabète. Lorsque l’action de l’IGF-1 était restaurée dans le foie grâce au transgène, toutes les anomalies disparaissaient, exceptée la stéatose hépatique. Les auteurs concluent que la GH a un rôle clé dans la régulation du contenu hépatique en lipides, alors que l’IGF-1 régule les effets extra-hépatiques de la GH.
Une augmentation de l’expression des canaux Ca2+ et K+ voltage-dépendant sur les adipocytes de sujets obèses morbide a été démontrée, suggérant que ces canaux pourraient réguler la réponse métabolique à l’excès de nutriments. Julia Illison et al. ont voulu comprendre le rôle des canaux Ca2+ et K+ voltage-dépendant sur le développement de l’obésité. Pour cela, les auteurs ont généré des souris ayant une délétion de ces canaux de manière ubiquitaire, ou spécifiquement dans les adipocytes. Les auteurs montrent que la délétion globale de ces canaux provoque, lors du régime gras, un moindre stockage calorique. Lors du régime gras, la délétion spécifique de ces canaux dans l’adipocyte réduit également l’adiposité, la leptinémie, la glycémie, et la taille des adipocytes. La protection contre les effets néfastes du régime gras était expliquée par une augmentation de la dépense énergétique liée à une expression accrue de la protéine découplante UCP-1 (pour uncoupling protein 1), ainsi qu’une réduction de l’expression de l’interleukine (IL)-6, médiateur pro-inflammatoire. Les canaux Ca2+ et K+ voltage-dépendant semblent donc bien impliqués dans le développement de l’obésité durant le régime gras. À l’inverse, un blocage de ces canaux pourrait être une nouvelle cible thérapeutique pour la prise en charge de l’obésité.
F.A
F.A
Liu Z, Cordoba-Chacon J, Kineman RD, et al. Growth hormone control of hepatic lipid metabolism. Diabetes 2016 Sep 27 [Epub ahead of print].
Illison J, Tian L, McClafferty H, et al. Obesogenic and diabetogenic effects of high-calorie nutrition require adipocyte BK channels. Diabetes 2016 Sep 7 [Epub ahead of print].
Canaux ioniques et adiposité
Il a été montré que le fibroblast growth factor 21 (FGF-21) améliore le métabolisme, en partie en régulant la sécrétion d’adiponectine. Lucile Dollet et al. ont étudié les effets thérapeutiques du FGF-21 dans un modèle de lipodystrophie dans un modèle murin, la délétion de la seipine. Dans ce modèle, il existe une perte progressive du tissu adipeux avec l’âge, et une réduction de l’adiponectinémie avec, comme conséquence, une insulinorésistance. Dans ce modèle murin, un traitement par un analogue du FGF-21 a été administré pendant 28 jours. Les auteurs montrent que le traitement a permis de normaliser la résistance à l’insuline caractéristique de ce modèle au fur et à mesure de l’augmentation de l’adiponectinémie. Pour mieux comprendre les effets du FGF-21 sur l’adipocyte, les auteurs ont créé une lignée cellulaire adipocytaire déficiente en seipine. Cette lignée présente un taux d’apoptose important en lien avec un stress cellulaire et une activation de la voie p38 Mitogen-activated protein kinases (MAPK). Le FGF-21 réduit le stress cellulaire et l’activation de p38 MAPK, ce qui améliore la survie des adipocytes. Les données montrent ainsi que le FGF-21 possède un effet protecteur sur l’adipocyte, ce qui a comme conséquence une amélioration de la sécrétion d’adiponectine qui, elle-même, améliore la résistance à l’insuline. F.A Dollet L, Levrel C, Coskun T, et al. FGF21 improves the adipocyte dysfunction related to seipin-deficiency. Diabetes 2016 Aug 23 [Epub ahead of print].
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