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Hormone de croissance et petite taille idiopathique
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"OOBMFTEm&OEPDSJOPMPHJF 4q4 Annales d’Endocrinologie 69 (2008) S11-S15
Hormone de croissance et petite taille idiopathique Growth hormone and idiopathic short stature F. Castinetti1,*, C. Fabre-Brue2, T. Brue1 1
Service d’Endocrinologie, Diabète et Maladies Métaboliques 2 Service de Pédiatrie multidisciplinaire Hôpital de la Timone et Centre de Référence des Maladies Rares d’origine hypophysaire, Assistance Publique-Hopitaux de Marseille, Université de la Méditerranée, Marseille, France
Résumé La petite taille idiopathique est définie par une taille inférieure au 3e percentile pour l’âge, chez un enfant avec poids et taille de naissance normaux, absence de déficit endocrinien, de pathologie osseuse ou génétique ou de pathologie organique. Le traitement par hormone de croissance est approuvé aux États-Unis dans cette indication car il permet un gain statural, et pour certains, une amélioration de la qualité de vie. Il n’existe pas de consensus sur la durée du traitement, les critères de surveillance, et les bénéfices et risques à long terme d’un traitement par GH chez des patients a priori non déficitaires. L’instauration de ce traitement a un coût identique à celui donné chez les patients présentant un déficit isolé en GH, et pose de multiples questions d’ordre éthique. Un traitement par IGF1 recombinante ne doit pour l’instant pas être proposé dans cette situation, du fait du manque de données sur une éventuelle résistance partielle à la GH de certains patients présentant une petite taille idiopathique. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés Abstract Idiopathic short stature is defined by height below 3rd percentile, in a child with normal birth height and weight, lack of dysmorphy, endocrine deficiency or systemic disease. Food and Drugs administration approved GH treatment in this indication in the United States, because it induces height gain, and sometimes may increase quality of life. There is no consensus in terms of duration, monitoring parameters, benefits and risks of long term GH treatment in these patients. Cost effectiveness of such a treatment is under debate, and ethical considerations also have to be taken into account. Recombinant IGF1 should not be proposed in this indication at the moment, due to the lack of sufficient data on potential GH insensitivity in a subgroup of these patients. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés Mots-clés : Petite taille idiopathique, Hormone de croissance, IGF1 recombinante, Qualité de vie Keywords : Idiopathic short stature, GH, rhIGF1, Quality of life
Une petite taille idiopathique se définit par une taille inférieure au 3e percentile pour l’âge (ou < -2 DS), sous réserve de taille et poids de naissance normaux, absence de déficit endocrinien (en particulier absence de déficit objectivé en hormone de croissance (GH)), absence de pathologie organique et absence de dysmorphie [1]. La taille adulte finale pour les patients présentant une petite taille idiopathique s’échelonne de 157 à 170 cm (pour une moyenne de 175 cm dans la population normale), pour les patientes de 137 à 156 cm (pour une moyenne de 164 cm dans la population normale). Ce groupe de patients est
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très hétérogène, incluant les petites tailles familiales et les petites tailles non familiales, voire, selon les études, les retards pubertaires simples. Les causes précises (génétiques ?) sont par définition inconnues, même si des mutations du gène SHOX ont été précédemment rapportées dans la littérature [2-4]. Aux États-Unis, la FDA a approuvé l’indication du traitement par GH pour les enfants présentant une petite taille idiopathique telle que définie par une taille < -2,25 DS, associée à une vitesse de croissance ne permettant pas d’atteindre une taille normale à l’âge adulte [5].
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Nous verrons successivement les arguments qui pourraient justifier l’instauration d’un traitement par GH, les avantages et inconvénients de ce traitement, et la place éventuelle de l’IGF-1 recombinante chez les patients présentant une petite taille idiopathique.
1. Pourquoi traiter les patients présentant une petite taille idiopathique ? Le principal argument serait d’ordre psychologique, basé sur l’idée que les personnes de petite taille ont une qualité de vie altérée. Cependant, les données sur l’évolution psychologique des enfants de petite taille sont contradictoires. Si certaines études ont souligné une tendance à la victimisation chez les enfants de petite taille [6-8], d’autres ont rapporté l’absence de différence en terme d’image et d’estime de soi entre les enfants de taille normale et les enfants de petite taille [9,10]. La définition et le ressenti semblent dépendre de plusieurs critères : la personne interrogée (parents ou enfants), les critères de normalité (et en particulier la définition de la population de référence), les paramètres évalués (qualité de vie, niveau d’éducation, devenir…) [11]. À l’âge adulte, les données sont également très contradictoires : une étude récente [12] a pour la première fois retrouvée une corrélation entre la taille et la qualité de vie globale ; cependant, cette corrélation était surtout valable pour les petites tailles sévères, c’est-à-dire inférieures à -3 DS. Noeker avait déjà souligné, en 2000 que le retentissement psychologique chez les individus de petite taille, à l’origine d’un « stress » et d’une moins bonne socialisation, concernait les patients présentant un retard statural sévère [13]. D’autres études ont rapporté une augmentation des taux de suicide, un plus bas niveau d’éducation et une diminution de la qualité de vie [14-16] chez les patients adultes de petite taille. Plusieurs études ont souligné que le gain de 1 DS améliorait le score de qualité de vie de 6 % [17,18]. Une petite taille pourrait donc être à l’origine de difficultés d’adaptation et de comportement chez l’enfant et chez l’adulte, même si dans leur ensemble, certaines données semblent contradictoires. Dans cette optique, un traitement permettant un gain de taille pourrait permettre d’améliorer la qualité de vie de ces patients.
2. Traitement par GH et petite taille idiopathique Pourquoi donner un traitement par hormone de croissance à des enfants qui ne sont pas objectivement déficitaires ? Les partisans du traitement le justifient par le fait qu’il existe déjà une indication à un traitement par GH dans le syndrome de Turner, le syndrome de Prader Willi, l’insuffisance rénale, le retard de croissance intra-utérine… sans que ces pathologies ne soient associées à un déficit en GH objectivable [19]. De plus, l’effet en gain statural de la GH pour les déficits isolés en GH comme dans ces causes est sensiblement identique. Donc un traitement par GH peut être efficace même chez des patients a priori non déficitaires [20].
2.1. Efficacité sur la taille Une revue récente [21] a évalué l’efficacité d’un traitement par GH dans la littérature, en se basant uniquement sur les études randomisées (groupe contrôle sans traitement ou avec placebo) portant sur des enfants ou adolescents avec petite taille idiopathique. Dix études ont été évaluées, deux rapportaient la taille finale (ou une estimation de cette taille finale), avec un gain de 7 cm statistiquement significatif dans le groupe de patients traités (-1,1 DS vs – 2,4 DS au début de l’étude) [22,23]. L’efficacité dépendait de la dose de départ utilisée (gain statural de +0,5 à +1 DS si dose de 0,053 mg/kg/j en comparaison avec 0,034 mg/kg/j), du nombre d’injections par semaine, de l’âge d’instauration du traitement, du poids et de la taille initiale [22,24-26]. Le gain de taille était moindre si la dose de départ était progressivement augmentée, par rapport aux enfants qui avaient eu une dose plus importante d’emblée. Les autres études rapportaient uniquement les gains de taille à court terme : la plupart de ces études retrouvent un gain statural après 1 an de traitement (le plus souvent, gain de 0,7 DS), avec une accélération de la vitesse de croissance [27-29], mais cet effet diminuait progressivement si le traitement était prolongé plus d’une année. 2.2. Efficacité sur la qualité de vie ? De façon assez surprenante, les études ayant évalué les critères de qualité de vie entre les patients de petite taille traités ou non traités ne retrouvent pas de corrélation entre l’amélioration des index de qualité de vie et le gain de taille [18]. Une étude a rapporté une amélioration comportementale à partir de 4 ans de traitement par GH [17]. Sandberg avait auparavant observé une absence de modifications de critères de qualité de vie chez les patients traités ou non par GH à court terme [30]. Globalement, parents et enfants semblaient satisfaits du traitement, malgré l’injection quotidienne [31]. 2.3. Modifications métaboliques et effets secondaires Sur le plan métabolique, le traitement par GH entraîne également une augmentation de la masse maigre au détriment de la masse grasse [32]. Aucune étude n’a décrit une augmentation de l’incidence des diabètes dans cette population, malgré une augmentation des taux d’insuline plasmatiques à jeun [32]. Les effets secondaires sont rares [33-35]. En particulier, les études utilisant des doses classiques de GH n’ont pas retrouvé d’avance d’âge osseux [36]. À forte dose, en revanche, une avance d’âge osseux a été rapportée avec un démarrage pubertaire précoce dans une étude [29]. Il manque par contre des données sur les effets à long terme d’un traitement par GH (et donc de l’augmentation des taux d’IGF1) donné chez l’enfant (par exemple en termes de prolifération cellulaire).
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2.4. Durée et surveillance du traitement La durée du traitement n’est pas consensuelle. Une première évaluation de l’efficacité doit être faite systématiquement au bout d’un an. Certaines équipes arrêtent le traitement quand la vitesse de croissance devient inférieure à 2 cm/an, ou quand l’âge osseux dépasse 14 à 16 ans ; d’autres équipes arrêtent le traitement quand la taille devient supérieure à -2 DS [2,20]. La surveillance du traitement est basée sur les taux d’IGF1 et l’évaluation régulière de la taille et de la vitesse de croissance. Comme indiqué précédemment, certains enfants présentant une petite taille idiopathique ont des taux d’IGF1 bas au diagnostic. Pour ces patients, les doses habituelles de GH ne permettent pas souvent l’obtention d’une IGF1 normalisée. Idéalement, les taux d’IGF1 devraient être maintenus à la limite supérieure de la normale sous traitement [21]. 2.5. Coût du traitement Le coût du traitement par GH des petites tailles idiopathiques est estimé à environ 40 000 euros, ce qui équivaut à 10 000 à 18 000 euros par centimètre gagné en taille finale. Le coût est probablement supérieur à celui d’un traitement donné aux enfants présentant un vrai déficit en GH [37], car les doses utilisées sont sensiblement plus importantes. 2.6. Considérations éthiques Plusieurs questions d’ordre éthique peuvent se poser [38]. Premier point : Le traitement par GH dans ce cadre de petite taille dite idiopathique peut-il être considéré comme un traitement « cosmétique », c’est-à-dire donné pour des raisons « esthétiques » sans substratum organique ? En fait, la confusion vient de la différence entre normal et idiopathique : il existe vraisemblablement une différence entre le sujet normal et le sujet pour lequel a été mise en évidence une petite taille idiopathique, c’est-à-dire pour laquelle aucune étiologie organique n’a pu être mise en évidence ; mais pour laquelle des causes génétiques non identifiées pourraient exister. Le traitement « cosmétique » du sujet normal ne correspond donc pas précisément au traitement par GH du sujet avec petite taille idiopathique [20]. Deuxième point : pour des enfants pour lesquels une pathologie n’a pu être mise en évidence, on crée en quelque sorte une pathologie puisqu’on leur impose un traitement. On différencie ainsi artificiellement un sous-groupe de patients sains qu’on définit comme malades ; ce point n’a pas réellement été évalué dans des études de retentissement psychologique, mais mériterait d’être étudié. Le terme « heightism » a ainsi été créé aux Etats-Unis pour définir un idéal social de la grande taille. Mais le problème est de définir une limite à la normalité : si on traite par GH tous les enfants avec une taille inférieure à – 2 DS, qu’adviendra-t-il des enfants à – 1,5 DS non traités, et qui deviendront ainsi la plus petite classe ? De plus, rien ne permet d’affirmer que le traitement par GH entraînera une taille finale normale chez tous les enfants traités. Le troisième point concerne l’accessibi-
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lité au traitement : Aux États-Unis, il existe une explosion des prescriptions de GH depuis l’autorisation de la FDA dans l’indication « petite taille idiopathique » avec souvent un refus de remboursement par les mutuelles privées… Tous les patients ne sont donc pas égaux devant ce traitement onéreux. Le dernier point concerne les risques potentiels à long terme de ce traitement par GH, chez des patients a priori non déficitaires. Malgré des données globalement rassurantes, nous ne disposons pas de données suffisantes affirmant l’innocuité du traitement. L’ensemble de ces points doit être discuté avec les parents, et si possible l’enfant, en fonction de leurs demandes, avant d’envisager un traitement par hormone de croissance.
3. Traitement par IGF1 recombinante et petites tailles idiopathiques Les patients présentant une « petite taille idiopathique » constituent un groupe très hétérogène, regroupant des causes aussi diverses que les enfants avec « retard constitutionnel de croissance et de puberté » ou « les petites tailles familiales » [2]. Il existe cependant un sous-groupe de patients avec petite taille idiopathique qui présentent des taux d’IGF1 plutôt bas, associés à des taux de GH normaux ou élevés en base ou sous stimulation [22,39]. Ce profil hormonal pourrait suggérer une résistance partielle à la GH, avec une moins bonne réponse sous traitement par GH en termes de croissance staturale [40] : le terme de déficit primaire en IGF-1 a été utilisé pour désigner ce type de profil (à tort puisque cette définition ne devrait concerner que les déficits vrais en IGF-1 par exemple par mutation du gène de l’IGF-1) [41]. Ce concept de résistance partielle à la GH est également suggéré par la nécessité d’utiliser des doses égales ou supérieures de GH à celles utilisées dans les déficits isolés en GH [42]. Cette résistance partielle pourrait être liée à des mutations affectant le récepteur de la GH ou les voies post-transductionnelles [43]. Ces situations pourraient justifier l’emploi d’IGF-1 recombinante plutôt que de GH. Cependant, à quelques exceptions près, les études de dépistage génétique à la recherche de ces mutations se sont toujours révélées négatives [44]. Aux Etats-Unis, la FDA a approuvé l’utilisation de rh-IGF1 sous-cutanée pour le traitement des enfants avec retard de croissance dans le cadre de déficit sévère primaire en IGF1, provoqué par des mutations du gène codant pour le récepteur à la GH, ou des gènes post-récepteur de la GH, des mutations du gène de l’IGF1, ou le développement d’anticorps anti-GH chez des enfants avec délétion du gène de la GH [45]. En Europe la rhIGF-1 est autorisée dans des indications proches : traitement au long cours des retards de croissance staturale chez des enfants avec un déficit primaire sévère en IGF1, et chez les enfants avec délétion complète du gène de la GH, pouvant être à l’origine d’anticorps antiGH ; le déficit primaire sévère en IGF1 est ici défini par une taille < -3 DS, une IGF1 < -3 DS, et des taux de GH normaux ou élevés. Les autres causes de déficits en IGF1 (malnutrition, hypothyroïdie, AINS au long cours) sont exclues de cette définition. L’AMM européenne conseille également d’effectuer un test de génération de l’IGF1. En pratique, ce test doit
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effectivement permettre de déterminer les patients présentant un syndrome de résistance modéré à la GH. Il consiste à donner pendant 4 jours de la GH, puis à mesurer les taux d’IGF1 et IGFBP3. Un syndrome de résistance est défini par une augmentation de l’IGF1 inférieure à 2 fois le coefficient de variation du kit utilisé. Cependant, il n’existe pas de consensus sur la dose de GH à délivrer et la période au bout de laquelle le dosage d’IGF1 doit être effectué, rendant ce test difficile à interpréter. Une étude récente a proposé d’utiliser 0,033 mg/kg/j ou 0,011 mg/kg/j pendant 4 jours, avec mesure de l’IGF1 à la 36e heure pour identifier les patients présentant une résistance partielle à la GH avec un test de génération d’IGF1 [46]. À ce jour, il n’existe pas d’étude publiée sur l’efficacité de l’IGF1 dans les petites tailles idiopathiques, c’est-à-dire en dehors des indications de résistance objectivée à la GH telles que définies par les AMM américaines ou européennes. Il pourrait exister cependant plusieurs inconvénients à donner un traitement par IGF-1 à des patients présentant une petite taille idiopathique. Si on compare traitement par IGF-1 dans les syndromes de résistance à la GH au traitement par GH dans les GHD, la croissance observée sous IGF1 est statistiquement moins importante ; cela est vraisemblablement dû au manque d’effets directs de la stimulation par la GH au niveau osseux [47]. De plus, dans les petites tailles idiopathiques, l’augmentation des taux d’IGF-1 pourrait diminuer la sécrétion résiduelle de GH, et ainsi diminuer la sécrétion d’IGFBP3 et de sous-unité labile acide ; cela entraînerait une diminution de la demi-vie de l’IGF1, et une fixation majoritaire sur les récepteurs à l’insuline, d’où la nécessité de sous-doser les patients pour éviter un risque majeur d’hypoglycémie [47]. Dans cette indication potentielle, certains auteurs ont même évoqué le risque d’une plus petite taille finale, du fait de la diminution des effets locaux osseux de la GH. Pour toutes ces raisons, les recommandations récentes du « Drug and therapeutics committee of the Lawsons Wilkins Peditaric Endocrine Society » ne préconisent pas l’utilisation d’IGF-1 chez les patients présentant une petite taille idiopathique sauf dans le cas d’essais strictement contrôlés en comparaison avec un traitement par GH voire par l’association GH et IGF-1 [45,48,49].
4. Conclusions Le traitement par GH est approuvé dans l’indication « petite taille idiopathique » aux Etats-Unis. Le fait que ce traitement permette effectivement un gain statural ne justifie pas à lui seul cette prescription : en effet, rien ne permet d’affirmer que les enfants et les adultes de petite taille ont une qualité de vie altérée ; et si tel était le cas, les études sur le traitement par GH ne rapportent pas toutes une amélioration notable. Le problème de la définition d’un groupe de patients sains comme étant « malades » pose également des questions d’ordre éthique, en particulier en termes d’accessibilité au traitement et d’effets secondaires potentiels à long terme. De plus, la population est très hétérogène. Les questions posées sur une éventuelle résistance partielle à la GH (et la nécessité d’un traitement par
IGF1) soulignent la nécessité de clarifier les étiologies variées des petites tailles idiopathiques avant de permettre un traitement adapté à une pathologie donnée, donc plus efficace et à moindre risque. L’IGF1 recombinante n’a pas d’indication approuvée dans les petites tailles idiopathiques, en absence de données cliniques et physiologiques plus précises. Conflits d’intérêts : Frédéric Castinetti : Conférences : invitations en qualité d’intervenant (Ipsen). Rachel Reynaud : Aucun conflits d’intérêts. Thierry Brue : Essais cliniques : en qualité d’investigateur principal, coordinateur ou expérimentateur principal (Pfizer) ; en qualité de co-investigateur principal, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude (Pfizer, Merck-Serono) ; Interventions ponctuelles pour activités de conseils (Pfizer, Ipsen, Biotech) ; Conférences : invitation en qualité d’intervenant (Pfizer, Lilly, NovoNordisk) ; Versements substantiels au budget d’une institution (Pfizer).
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Ces données sont issues d’articles récents de la littérature et de la controverse Symposium 10 - Pro & Con : Is there a rationale for ISS treatment with GH - Chair : P. Clayton (UK) – CON M. O. Savage (UK) - PRO J.M. Wit (Netherlands) ECE 2008
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Hormone de croissance et petite taille idiopathique Growth hormone and idiopathic short stature F. Castinetti1,*, C. Fabre-Brue2, T. Brue1 1
Service d’Endocrinologie, Diabète et Maladies Métaboliques 2 Service de Pédiatrie multidisciplinaire Hôpital de la Timone et Centre de Référence des Maladies Rares d’origine hypophysaire, Assistance Publique-Hopitaux de Marseille, Université de la Méditerranée, Marseille, France
Résumé La petite taille idiopathique est définie par une taille inférieure au 3e percentile pour l’âge, chez un enfant avec poids et taille de naissance normaux, absence de déficit endocrinien, de pathologie osseuse ou génétique ou de pathologie organique. Le traitement par hormone de croissance est approuvé aux États-Unis dans cette indication car il permet un gain statural, et pour certains, une amélioration de la qualité de vie. Il n’existe pas de consensus sur la durée du traitement, les critères de surveillance, et les bénéfices et risques à long terme d’un traitement par GH chez des patients a priori non déficitaires. L’instauration de ce traitement a un coût identique à celui donné chez les patients présentant un déficit isolé en GH, et pose de multiples questions d’ordre éthique. Un traitement par IGF1 recombinante ne doit pour l’instant pas être proposé dans cette situation, du fait du manque de données sur une éventuelle résistance partielle à la GH de certains patients présentant une petite taille idiopathique. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés Abstract Idiopathic short stature is defined by height below 3rd percentile, in a child with normal birth height and weight, lack of dysmorphy, endocrine deficiency or systemic disease. Food and Drugs administration approved GH treatment in this indication in the United States, because it induces height gain, and sometimes may increase quality of life. There is no consensus in terms of duration, monitoring parameters, benefits and risks of long term GH treatment in these patients. Cost effectiveness of such a treatment is under debate, and ethical considerations also have to be taken into account. Recombinant IGF1 should not be proposed in this indication at the moment, due to the lack of sufficient data on potential GH insensitivity in a subgroup of these patients. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés Mots-clés : Petite taille idiopathique, Hormone de croissance, IGF1 recombinante, Qualité de vie Keywords : Idiopathic short stature, GH, rhIGF1, Quality of life
Une petite taille idiopathique se définit par une taille inférieure au 3e percentile pour l’âge (ou < -2 DS), sous réserve de taille et poids de naissance normaux, absence de déficit endocrinien (en particulier absence de déficit objectivé en hormone de croissance (GH)), absence de pathologie organique et absence de dysmorphie [1]. La taille adulte finale pour les patients présentant une petite taille idiopathique s’échelonne de 157 à 170 cm (pour une moyenne de 175 cm dans la population normale), pour les patientes de 137 à 156 cm (pour une moyenne de 164 cm dans la population normale). Ce groupe de patients est
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très hétérogène, incluant les petites tailles familiales et les petites tailles non familiales, voire, selon les études, les retards pubertaires simples. Les causes précises (génétiques ?) sont par définition inconnues, même si des mutations du gène SHOX ont été précédemment rapportées dans la littérature [2-4]. Aux États-Unis, la FDA a approuvé l’indication du traitement par GH pour les enfants présentant une petite taille idiopathique telle que définie par une taille < -2,25 DS, associée à une vitesse de croissance ne permettant pas d’atteindre une taille normale à l’âge adulte [5].
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Nous verrons successivement les arguments qui pourraient justifier l’instauration d’un traitement par GH, les avantages et inconvénients de ce traitement, et la place éventuelle de l’IGF-1 recombinante chez les patients présentant une petite taille idiopathique.
1. Pourquoi traiter les patients présentant une petite taille idiopathique ? Le principal argument serait d’ordre psychologique, basé sur l’idée que les personnes de petite taille ont une qualité de vie altérée. Cependant, les données sur l’évolution psychologique des enfants de petite taille sont contradictoires. Si certaines études ont souligné une tendance à la victimisation chez les enfants de petite taille [6-8], d’autres ont rapporté l’absence de différence en terme d’image et d’estime de soi entre les enfants de taille normale et les enfants de petite taille [9,10]. La définition et le ressenti semblent dépendre de plusieurs critères : la personne interrogée (parents ou enfants), les critères de normalité (et en particulier la définition de la population de référence), les paramètres évalués (qualité de vie, niveau d’éducation, devenir…) [11]. À l’âge adulte, les données sont également très contradictoires : une étude récente [12] a pour la première fois retrouvée une corrélation entre la taille et la qualité de vie globale ; cependant, cette corrélation était surtout valable pour les petites tailles sévères, c’est-à-dire inférieures à -3 DS. Noeker avait déjà souligné, en 2000 que le retentissement psychologique chez les individus de petite taille, à l’origine d’un « stress » et d’une moins bonne socialisation, concernait les patients présentant un retard statural sévère [13]. D’autres études ont rapporté une augmentation des taux de suicide, un plus bas niveau d’éducation et une diminution de la qualité de vie [14-16] chez les patients adultes de petite taille. Plusieurs études ont souligné que le gain de 1 DS améliorait le score de qualité de vie de 6 % [17,18]. Une petite taille pourrait donc être à l’origine de difficultés d’adaptation et de comportement chez l’enfant et chez l’adulte, même si dans leur ensemble, certaines données semblent contradictoires. Dans cette optique, un traitement permettant un gain de taille pourrait permettre d’améliorer la qualité de vie de ces patients.
2. Traitement par GH et petite taille idiopathique Pourquoi donner un traitement par hormone de croissance à des enfants qui ne sont pas objectivement déficitaires ? Les partisans du traitement le justifient par le fait qu’il existe déjà une indication à un traitement par GH dans le syndrome de Turner, le syndrome de Prader Willi, l’insuffisance rénale, le retard de croissance intra-utérine… sans que ces pathologies ne soient associées à un déficit en GH objectivable [19]. De plus, l’effet en gain statural de la GH pour les déficits isolés en GH comme dans ces causes est sensiblement identique. Donc un traitement par GH peut être efficace même chez des patients a priori non déficitaires [20].
2.1. Efficacité sur la taille Une revue récente [21] a évalué l’efficacité d’un traitement par GH dans la littérature, en se basant uniquement sur les études randomisées (groupe contrôle sans traitement ou avec placebo) portant sur des enfants ou adolescents avec petite taille idiopathique. Dix études ont été évaluées, deux rapportaient la taille finale (ou une estimation de cette taille finale), avec un gain de 7 cm statistiquement significatif dans le groupe de patients traités (-1,1 DS vs – 2,4 DS au début de l’étude) [22,23]. L’efficacité dépendait de la dose de départ utilisée (gain statural de +0,5 à +1 DS si dose de 0,053 mg/kg/j en comparaison avec 0,034 mg/kg/j), du nombre d’injections par semaine, de l’âge d’instauration du traitement, du poids et de la taille initiale [22,24-26]. Le gain de taille était moindre si la dose de départ était progressivement augmentée, par rapport aux enfants qui avaient eu une dose plus importante d’emblée. Les autres études rapportaient uniquement les gains de taille à court terme : la plupart de ces études retrouvent un gain statural après 1 an de traitement (le plus souvent, gain de 0,7 DS), avec une accélération de la vitesse de croissance [27-29], mais cet effet diminuait progressivement si le traitement était prolongé plus d’une année. 2.2. Efficacité sur la qualité de vie ? De façon assez surprenante, les études ayant évalué les critères de qualité de vie entre les patients de petite taille traités ou non traités ne retrouvent pas de corrélation entre l’amélioration des index de qualité de vie et le gain de taille [18]. Une étude a rapporté une amélioration comportementale à partir de 4 ans de traitement par GH [17]. Sandberg avait auparavant observé une absence de modifications de critères de qualité de vie chez les patients traités ou non par GH à court terme [30]. Globalement, parents et enfants semblaient satisfaits du traitement, malgré l’injection quotidienne [31]. 2.3. Modifications métaboliques et effets secondaires Sur le plan métabolique, le traitement par GH entraîne également une augmentation de la masse maigre au détriment de la masse grasse [32]. Aucune étude n’a décrit une augmentation de l’incidence des diabètes dans cette population, malgré une augmentation des taux d’insuline plasmatiques à jeun [32]. Les effets secondaires sont rares [33-35]. En particulier, les études utilisant des doses classiques de GH n’ont pas retrouvé d’avance d’âge osseux [36]. À forte dose, en revanche, une avance d’âge osseux a été rapportée avec un démarrage pubertaire précoce dans une étude [29]. Il manque par contre des données sur les effets à long terme d’un traitement par GH (et donc de l’augmentation des taux d’IGF1) donné chez l’enfant (par exemple en termes de prolifération cellulaire).
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2.4. Durée et surveillance du traitement La durée du traitement n’est pas consensuelle. Une première évaluation de l’efficacité doit être faite systématiquement au bout d’un an. Certaines équipes arrêtent le traitement quand la vitesse de croissance devient inférieure à 2 cm/an, ou quand l’âge osseux dépasse 14 à 16 ans ; d’autres équipes arrêtent le traitement quand la taille devient supérieure à -2 DS [2,20]. La surveillance du traitement est basée sur les taux d’IGF1 et l’évaluation régulière de la taille et de la vitesse de croissance. Comme indiqué précédemment, certains enfants présentant une petite taille idiopathique ont des taux d’IGF1 bas au diagnostic. Pour ces patients, les doses habituelles de GH ne permettent pas souvent l’obtention d’une IGF1 normalisée. Idéalement, les taux d’IGF1 devraient être maintenus à la limite supérieure de la normale sous traitement [21]. 2.5. Coût du traitement Le coût du traitement par GH des petites tailles idiopathiques est estimé à environ 40 000 euros, ce qui équivaut à 10 000 à 18 000 euros par centimètre gagné en taille finale. Le coût est probablement supérieur à celui d’un traitement donné aux enfants présentant un vrai déficit en GH [37], car les doses utilisées sont sensiblement plus importantes. 2.6. Considérations éthiques Plusieurs questions d’ordre éthique peuvent se poser [38]. Premier point : Le traitement par GH dans ce cadre de petite taille dite idiopathique peut-il être considéré comme un traitement « cosmétique », c’est-à-dire donné pour des raisons « esthétiques » sans substratum organique ? En fait, la confusion vient de la différence entre normal et idiopathique : il existe vraisemblablement une différence entre le sujet normal et le sujet pour lequel a été mise en évidence une petite taille idiopathique, c’est-à-dire pour laquelle aucune étiologie organique n’a pu être mise en évidence ; mais pour laquelle des causes génétiques non identifiées pourraient exister. Le traitement « cosmétique » du sujet normal ne correspond donc pas précisément au traitement par GH du sujet avec petite taille idiopathique [20]. Deuxième point : pour des enfants pour lesquels une pathologie n’a pu être mise en évidence, on crée en quelque sorte une pathologie puisqu’on leur impose un traitement. On différencie ainsi artificiellement un sous-groupe de patients sains qu’on définit comme malades ; ce point n’a pas réellement été évalué dans des études de retentissement psychologique, mais mériterait d’être étudié. Le terme « heightism » a ainsi été créé aux Etats-Unis pour définir un idéal social de la grande taille. Mais le problème est de définir une limite à la normalité : si on traite par GH tous les enfants avec une taille inférieure à – 2 DS, qu’adviendra-t-il des enfants à – 1,5 DS non traités, et qui deviendront ainsi la plus petite classe ? De plus, rien ne permet d’affirmer que le traitement par GH entraînera une taille finale normale chez tous les enfants traités. Le troisième point concerne l’accessibi-
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lité au traitement : Aux États-Unis, il existe une explosion des prescriptions de GH depuis l’autorisation de la FDA dans l’indication « petite taille idiopathique » avec souvent un refus de remboursement par les mutuelles privées… Tous les patients ne sont donc pas égaux devant ce traitement onéreux. Le dernier point concerne les risques potentiels à long terme de ce traitement par GH, chez des patients a priori non déficitaires. Malgré des données globalement rassurantes, nous ne disposons pas de données suffisantes affirmant l’innocuité du traitement. L’ensemble de ces points doit être discuté avec les parents, et si possible l’enfant, en fonction de leurs demandes, avant d’envisager un traitement par hormone de croissance.
3. Traitement par IGF1 recombinante et petites tailles idiopathiques Les patients présentant une « petite taille idiopathique » constituent un groupe très hétérogène, regroupant des causes aussi diverses que les enfants avec « retard constitutionnel de croissance et de puberté » ou « les petites tailles familiales » [2]. Il existe cependant un sous-groupe de patients avec petite taille idiopathique qui présentent des taux d’IGF1 plutôt bas, associés à des taux de GH normaux ou élevés en base ou sous stimulation [22,39]. Ce profil hormonal pourrait suggérer une résistance partielle à la GH, avec une moins bonne réponse sous traitement par GH en termes de croissance staturale [40] : le terme de déficit primaire en IGF-1 a été utilisé pour désigner ce type de profil (à tort puisque cette définition ne devrait concerner que les déficits vrais en IGF-1 par exemple par mutation du gène de l’IGF-1) [41]. Ce concept de résistance partielle à la GH est également suggéré par la nécessité d’utiliser des doses égales ou supérieures de GH à celles utilisées dans les déficits isolés en GH [42]. Cette résistance partielle pourrait être liée à des mutations affectant le récepteur de la GH ou les voies post-transductionnelles [43]. Ces situations pourraient justifier l’emploi d’IGF-1 recombinante plutôt que de GH. Cependant, à quelques exceptions près, les études de dépistage génétique à la recherche de ces mutations se sont toujours révélées négatives [44]. Aux Etats-Unis, la FDA a approuvé l’utilisation de rh-IGF1 sous-cutanée pour le traitement des enfants avec retard de croissance dans le cadre de déficit sévère primaire en IGF1, provoqué par des mutations du gène codant pour le récepteur à la GH, ou des gènes post-récepteur de la GH, des mutations du gène de l’IGF1, ou le développement d’anticorps anti-GH chez des enfants avec délétion du gène de la GH [45]. En Europe la rhIGF-1 est autorisée dans des indications proches : traitement au long cours des retards de croissance staturale chez des enfants avec un déficit primaire sévère en IGF1, et chez les enfants avec délétion complète du gène de la GH, pouvant être à l’origine d’anticorps antiGH ; le déficit primaire sévère en IGF1 est ici défini par une taille < -3 DS, une IGF1 < -3 DS, et des taux de GH normaux ou élevés. Les autres causes de déficits en IGF1 (malnutrition, hypothyroïdie, AINS au long cours) sont exclues de cette définition. L’AMM européenne conseille également d’effectuer un test de génération de l’IGF1. En pratique, ce test doit
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effectivement permettre de déterminer les patients présentant un syndrome de résistance modéré à la GH. Il consiste à donner pendant 4 jours de la GH, puis à mesurer les taux d’IGF1 et IGFBP3. Un syndrome de résistance est défini par une augmentation de l’IGF1 inférieure à 2 fois le coefficient de variation du kit utilisé. Cependant, il n’existe pas de consensus sur la dose de GH à délivrer et la période au bout de laquelle le dosage d’IGF1 doit être effectué, rendant ce test difficile à interpréter. Une étude récente a proposé d’utiliser 0,033 mg/kg/j ou 0,011 mg/kg/j pendant 4 jours, avec mesure de l’IGF1 à la 36e heure pour identifier les patients présentant une résistance partielle à la GH avec un test de génération d’IGF1 [46]. À ce jour, il n’existe pas d’étude publiée sur l’efficacité de l’IGF1 dans les petites tailles idiopathiques, c’est-à-dire en dehors des indications de résistance objectivée à la GH telles que définies par les AMM américaines ou européennes. Il pourrait exister cependant plusieurs inconvénients à donner un traitement par IGF-1 à des patients présentant une petite taille idiopathique. Si on compare traitement par IGF-1 dans les syndromes de résistance à la GH au traitement par GH dans les GHD, la croissance observée sous IGF1 est statistiquement moins importante ; cela est vraisemblablement dû au manque d’effets directs de la stimulation par la GH au niveau osseux [47]. De plus, dans les petites tailles idiopathiques, l’augmentation des taux d’IGF-1 pourrait diminuer la sécrétion résiduelle de GH, et ainsi diminuer la sécrétion d’IGFBP3 et de sous-unité labile acide ; cela entraînerait une diminution de la demi-vie de l’IGF1, et une fixation majoritaire sur les récepteurs à l’insuline, d’où la nécessité de sous-doser les patients pour éviter un risque majeur d’hypoglycémie [47]. Dans cette indication potentielle, certains auteurs ont même évoqué le risque d’une plus petite taille finale, du fait de la diminution des effets locaux osseux de la GH. Pour toutes ces raisons, les recommandations récentes du « Drug and therapeutics committee of the Lawsons Wilkins Peditaric Endocrine Society » ne préconisent pas l’utilisation d’IGF-1 chez les patients présentant une petite taille idiopathique sauf dans le cas d’essais strictement contrôlés en comparaison avec un traitement par GH voire par l’association GH et IGF-1 [45,48,49].
4. Conclusions Le traitement par GH est approuvé dans l’indication « petite taille idiopathique » aux Etats-Unis. Le fait que ce traitement permette effectivement un gain statural ne justifie pas à lui seul cette prescription : en effet, rien ne permet d’affirmer que les enfants et les adultes de petite taille ont une qualité de vie altérée ; et si tel était le cas, les études sur le traitement par GH ne rapportent pas toutes une amélioration notable. Le problème de la définition d’un groupe de patients sains comme étant « malades » pose également des questions d’ordre éthique, en particulier en termes d’accessibilité au traitement et d’effets secondaires potentiels à long terme. De plus, la population est très hétérogène. Les questions posées sur une éventuelle résistance partielle à la GH (et la nécessité d’un traitement par
IGF1) soulignent la nécessité de clarifier les étiologies variées des petites tailles idiopathiques avant de permettre un traitement adapté à une pathologie donnée, donc plus efficace et à moindre risque. L’IGF1 recombinante n’a pas d’indication approuvée dans les petites tailles idiopathiques, en absence de données cliniques et physiologiques plus précises. Conflits d’intérêts : Frédéric Castinetti : Conférences : invitations en qualité d’intervenant (Ipsen). Rachel Reynaud : Aucun conflits d’intérêts. Thierry Brue : Essais cliniques : en qualité d’investigateur principal, coordinateur ou expérimentateur principal (Pfizer) ; en qualité de co-investigateur principal, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude (Pfizer, Merck-Serono) ; Interventions ponctuelles pour activités de conseils (Pfizer, Ipsen, Biotech) ; Conférences : invitation en qualité d’intervenant (Pfizer, Lilly, NovoNordisk) ; Versements substantiels au budget d’une institution (Pfizer).
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Ces données sont issues d’articles récents de la littérature et de la controverse Symposium 10 - Pro & Con : Is there a rationale for ISS treatment with GH - Chair : P. Clayton (UK) – CON M. O. Savage (UK) - PRO J.M. Wit (Netherlands) ECE 2008