Hyperplasie congénitale des surrénales et hypertrophie testiculaire

Arch P#diatr (1995) 2. 1167-1172 © Elsevier, Paris

1 167

Falt cllnique

Hyperplasie

cong~nitale

d e s s u r r ~ n a | e s et h y p e r t r o p h i e

tesficulaire

K Dieckmann 1, p Lecornte 2, F Despert 3, C Maurage ~, D Sirinelli 4, JC Rolland t IService de pddiatrie R, gastroent~rologie et nutrition, 3servicede p~diatrie A, endocrinologie et cardio!ogie. 4service de radiologie p~diatrique, CHU Gatien-de-Clocheville, 49, bd ll~ranger. 37044 Tours Cedex, 2service d' endocrinologie et m~decine interne, h~pital Bretonneau, 2 bis. bd Tonnell6. 37044 Tours Cedex. France

(Requ le 16 aofit 1994; accept6 le 13 juin 1995)

R~sum~ Des tumeurs testiculaires bilat6ralc,~ peuvent compliquer 1"6volution d'une hyperplasie cong~nitale des surr6nales (HCS) insuffisamment contr616e par le traitement hormonal. Observations. - Deux adolescents ont 6t6 trait6s pour une HCS secondaire a un d6ficit en 21-hydroxyla,~e. Ils ont d6velopp6 des tumeurs testiculaires ~ l'fige de 16 et 17 ans, r e s p e c t i v e m e n t . L ' H C S c h e z Ins d e u x p a t i e n t s ~tait mal eontr61~e, c o m m e en t~moignaient les contr61es hormonaux. Ce~te tumeur a partiellement r6gress~ chez le premier patient apr~:s renforcement ~lu traitement hormonal mais a persist~ inchang6e chez le second pa:ient en d~pit d ' u n e normalisalion des concentrations de 17-OH progest6rone et de l'activit6 r~nine plasmatique. Conclusion. - La surveillance ~chographique des testicules devrait ~tre systematique chez tous Ins garcons atteints d'hypcrplasie cong6nitale des svrr6nales puisque Ins signes ~chographiques sont plus pr~coces que les manifestations cliniques. La d~pendance de ces tumeurs ~ I'ACTH n~cessite une intensification du traitement hormonal afin d'obtenir une r6gression tumorale et d'6viter la complication majeure qui est I'infertilit~.

hyperplasie cong~nitale des surr~nales / hydroxylase (d6ficit en) / tumears testiculaires Summary - Bilateral testicular tumors in congenital adrenal hyperplasia. Background. - Testicular tumors have been reported in boys and adolescents with congenital adrenal hyperplasia ( CAH) inadequately controlled by hormonal therapy. Case reports.- Two adolescents were treated for CAH due to 21-hydroxylase deficiency. They developed hyperplastic nodular testes at the age of 16 and 17 years, respectively. CAH in both was inadequately controlled as confirmed by hormonal studies. The tumors regressed after adequate steroid therapy in the first patient but persisted in the second patient despite normalization of l7-OH progesterone and plasma renin activity. Conclusion. - Testicular ultrasonograpt~y should be systematic in all male patients with CAH since radiological findings are earlier than clinical manifestations. The ACTHdependent tumors require intensification of hormonal therapy in order to obtain tumoral regression and to prevent infe ~dlity.

adrenal hyperplasia, co~:~e3*.al / hydroxylase.s / testicular diseases L a survenue de tumetws testiculaires au cours des syndromes d'hyperplasie congdnitale des surrdnales ( H C S ) est une complication c o n n u e mais rare dont

I'dtiopathog6rtie est li6e ~t l ' h y p e ~ f i o n d'AC'q'H, Nous rapportons deux cas d'adolescents chez lesquels les tumetus testiculaires sont apparues ~ radolescence.

K Dieekmann et al

1168

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10 1 ~, 1~ 13 14 15 16 17

i. I~volutlondu taux de 17 OH pmgcst6roneplasmatique

chcz Ic patient 1.

OBSERVATIONS Cas 1 D est suivi depuis la p~riode n6onatale pour une hyp~rplasie cong6nitale des surr6nales par d6ficit en 21hydroxylase; le diagnostic a 6t6 fait it I'ilge de 15 jours devant un syndrome de perte de sel ayant entrain6 une d6shydratation aigalL Le traitement substitutif pat' h6misuecinate d'bydrocortisone (90,9 rag/me/j) el d6soxycortone associ~ .~ une suppl6ment~.,ion en NaCI (0,5 g/j) a entra/n~ une am61ioration rap~de de I',~tat clinique. Le patient a e n s u r e re~u un traitement d ' e n t r e t i e n par hydrocortisone et fludrocort i',one. L'6volution a 6t6 marquee par un 6pisode de d6shydratation '~ l'~ge de 3 mois puis par une observance tri~s ir~guli~re du traiterpent substitutif, l ~ s l'~ge de 5 ans apparaissent des signes de virilisation (poils pubiens et d~veloppement excessif de la verge). La eroissance staturale est trop rapide avec une avarice constante de I'~ge osseux par rapport h I'age chronologique de 2 it 4 ans. La taiUe d6finitive, atteinte 5. l'~ge de 14 ans et 3 mois, est de 1,57 m (soit - 3 DS). Malgr6 les recontmandations de suivi r6gulier du traitement substitutif et des posologies joumali~:res th60riques de 27,7-34,8 mg/mZ/j pour !'hydrocortison~ et de 54,6-59,8/tg/mZ/j de fludroeortisone, les taux de 17 OH progest6rone plasmatique (fig 1) et de pr~gnanetriol urinaire sont tr~s fluctuants et toujours sup6rieurs aux normes th6rapeutiques. .~ l'figc de 17 ~ns, lot's 0e I'll.valuation semestrielle, l'examen clinique r6v~:le des testieules tr~:s volumlneux et nodulaires, indur6s et peu sensibles h la palpation. l'6chographie, r~chog6n;...~6 des testicules est h6t6rog~:he et il existe des zones nypo6chog~nes tissulaires dont la plus g r a n d e mesure 21 mrn de diam~tre au niveau du testicule droll.

L'origine de cctte hypertrophic testiculaire cst attribud¢ au ddsdquilibre hormonal et le suivi clinique et bioIogique est renforc& Le patient est vu tous les 6 mois en consultation. Des recommandations sur l'observanee du traitement sont r6p~t6es et des contrOles des taux plasmaliques el urinaires hormonaux sont pratiques r6guli~rement. Un an plus tard, la taille des bourses est augment~e avee des testieules d'aspect nodulalrc, pseudotumoral, de consistance dure, pierreuse el insensibles ~ la palpation. La taill¢ des testicules est de 6,5 x 2 x 3 era. Une nouveil¢ 6chographie montre deux testicules v_"h,mineux dont 1'6chog~nicit6 apparaR tr~s h61~rog~ne avee la p~sence de zones arrondies hypodenses, confluentes. Le volume des zones tumorales est estim6 sup6rieur au volume du parenchymc testiculalre normal. I.~ contour des testic.~les est irr6~,ulier. II existe une lame d'~panchement p6ri;esticalaire da'oite (fig 2). Les dosages biologiques conlemporalns montrent des taux dc 17 OH progest6rone plasmatique ~t 350 mnol/I, la D H A est /~ 10,3 n m o l / i , le s u l f a t e d e D H A 1700 nmol/l, la testosterone A 17 nmol/i et le prt~gnanetriol urinalre e s t / t 57 # m o i / 2 4 heures. D e v a n t cette absence de contr61e, un traitemvnt par dexam6thasone la posologie de 0,87 mg/m2/j (0.5 mg/j) est de'but6. Une r6gression des ,,mmeurs,, testiculaires a pu etre obtenue sous freinage hormonal satisfaisant. Un scanner surr6nalien falt 2 arts apr~s une intensification du traitcment hormonal par dexam6thasone, avcc une observance th6rapeutique safisfaisante entra/nant un meilleur contr61e biologique, e.st normal. Cas2 Chez L, le diagnostic d'hyperplasie cong6nit,de des surr~nales par d6fieit en 21-hydroxylase a ¢~t~ port6 en p6riode n~.onatale (levant un s~adrome de. DebrC.;-Fibiger avee Ferte de sel. L a re&:u un uaitement substitutif par hydrocortisone et fludrocortisone. Sous trail~ment substitutif m6.dical, le conttOle hormonal a ~t6 satisfaisant pendant l'enfance. La croissance staturopond6rale 61all normale et la pubert6 a d6but6 dens les d61als habitueis. L a tallle d6finitive de 1,60 m est atteinte ~ lqige de 16 ans; le poids est alors de 65,6 kg. I.,¢s nodules testiculaires sont not6s pour la premiere fois '~ I'~ge de 16 ans et sont c o n t c m p o ~ n s d ' u n d6s6quilibre hormonal: 17 O H progest6rone: 410 nmol/I, della androst~:ne dione sup6rieure ~ 31 nmol/l (N = 1,75-7 nmol/l), activit6 r~nine I'lasmatique ~ 94 ng/I. L ' ~ e h o g r a p h i e testiculaire c o n f i r m e la pr6sence de nodules testiculairvs et met en 6vidence au p61e sup6rieur des deux testicules de taille nor'male deux volumineuses plages hypo6chog~nes h contours irr6guliers (fig 2). I.,¢ traitement m6dical a 6t6 renforc6 en augmenton~. les posologies d'hydrocortisone et de fludrocorti-

Hyperplasiecong6nitale des sarr6nale!;et hypertrophietegficulaire

a

1169

b

Fig 2. a. i~hographi¢ du lesticut¢ gauche (coupe Iongitudinal¢).Testicule gauche: mise en 6vidence de plages hypo~chog~:nes contours irr~guliersel ~,contenu h~tdmg;~ne,b. Testicule gauche: coupe transver~ale.

sone. Sous ce traitemem, les param~t~es biologiques se sont normalis6s (17 Oil pr,,,gest~rone: 1.5 ng/l. activit~ r~nine plasmatiqu~ 18 ng/I) mais les nodules ~esticulaires ont persist6. COMMENTAIRES Le d6veloppement de masses testiculaires ¢hez les h o m m e s atteints d'hyperplasie cong6nitale des surr~nales a 6t~ d~crit depuis de nombreuses armies [ i , 2]. Ils apparaissent ie plus aouvent apr~s la pubert6 (age mo~en 22 ans) [3]. Le cas le plus jeune rapport~ par Wilkins en 1940 concerne des constatations uniquement anatomopathologiques chez un garcon de 15 mois n'ayant jamais re~u de traitement substitutif [2]. A I'analyse anatomopathologique, il s'zglt de masses multilobulaires, non encapsul6es, constitu6es de cellules polygonales. Des cristallo'/des de Reinckc, marqueurs de ia cellule de Leydig. n'ont jamais pu ~tre mis en 6 v i -

dence. Une compression des tubes s6minif~res et une hyalinisation avec un 6paississement de la m e m b r a n e basale ont 6t6 not6es. L ' a b s e n c e de spermatogen~se a 6t6 d6crite [4]. Au contraire des tumeurs de Leydig, les tumeurs observ6es au tours des syndromes d'hyperplasie cong6nitrue les surr6nales sont presque toujours bilat6rales. Darts une revue de 40 cas publi6s, Rutgers et al ont not6 que dans 83% des cas les tumeurs 6talent bHat6rales et que dans les 17% restants la biopsie n'avait 6t6 faite que d'un seul c6t6, n'excluant pas formellement une atteinte controlat6rale [3]. Le type cellulairc ~, I'origine des < o b s e r v 6 e s au c o u r s des s y n d r o m e s d ' t l C S a fait l'objet de multiples controverseg, retenant soit la cellule de Leydig [2, 5, 6], soit du tissu surr6nalien ectopique [7], enfin une cellule hilaire plufipotente [4, 8] eomme constituant des nodules. Les similitudes a n a t o m o p a t h o l o g i q u e s avec la celluie de Leydig tendent h faire admettre

1170

K Dieckmannet ai

qu'il s'agit, sinon d'une tumeur, au moins d ' u n e hyperplasie des cellules de Leydig. L ' a b s e n c e constante de cristallo'fdes de Reincke, marqueurs de la cellule de teydig, au niveau des nodules testiculaires du syndrome cortieosurr~nalien, la bilateralit6 quasi constante concernant plus de 83% des c a s e t ies capacitts biochimiques de production hormonale [9, 1,0] ne sent pas en faveur de cette hypoth~se. Une autre possibilit~ est la stimulation de tissu stm~nalien ectopique normalcment inclus dans les testicules, par l'hypers~cr~tion d ' A C T H . La pr& sence de tissu surr~nalien ectopique au niveau des testiculas a et~ dtmontrte d a m une erode de Dahl et a l e n 1962. Ces auteurs out 6mdi~ 200 testicules d'enfants ~gts de plus de 12 mois et ont mis en ~vidence la presence de tissu corticosurr~nalien au nivean du bile testiculaire et du corps de 1'tpididyme darts 7,5% des cas [7]. Les nodules a p p a r ~ s e u t ca Yab~ence de traltemerit snbstimtif ou lot's d'une p~riode de manvalse compliance au traitement hormonal [4, 11, 12]. Radfar et al ont pu provoquer une dhninution de la taille des nodules testiculalres ehez un heroine de 19 alas apr~s 6 jours d'tm traitement par dexam~thasone; une stimulation par ACTH falte ensuite a provoqu~ chez le m~me patient une r~angmentation des nodules testieulaires et une augmentation des taux de cortisol et de 17 OH progesterone aa niveau de la veine spermatique [13]. La capacit~ de b&a-hydroxylation, la s~er~tion de cortisol par les cellules tumomles et leur sensibilit~ anx taux d'ACTH ci~ulant, propritt~s des cellules surr~nal~ennes, rend ent probable l'hypoth~se clue les cclhiles tumor~les d~rivent d'une cellule testiculalre pluripotente [4, 9]. I~tant donn~ la proxinfit~ des gonades et des surr~nales pendant ia vie embryonnaire, il est possible que des eellules situtes en ptriphtrie &;s testicules gardent la capacit6 de produire des gl~acocorfico'fdes apr~s leur migration et soient par ailleurs sensibles/t la stimulation hormonale. Des mmeurs testiculaires ont 6t~ d ~ r i t e s 6galemerit darts la maJadie de Cushing [14] ¢t la maindie d'Addison [15]. La fr~luence de l'atteinte testiculaire au cours de i'hyperplasie congtnitale des surrtnales est encore i n s u f f i s a m m e n t d o c u m e n t t e . D a n s u n e ~mde de Vanzulli et al des anomalies testiculah'es •~ l'~chographie ont 6t~ dttect~es chez huit patients sur un total de 30 explores (27%). L'examen elin.~que 6tait normal chcz dcux des huit patients aya~;~ dos anomalies testiculaires ~t l'tchographie [16]. Darts une 6rode de Willi et al sur 15 patients masculin= atteiots d ' H C S et b t n t f i c i a n t d ' u . =

echographie testiculaire, sept avaient des nodules intratesticulaires, associts dens trois cas ~t une oligospermie [ 17]. Le traitement de l'atteinte testiculaire repose avant tout sur le rttablissement d'un ben ~quilibre hormonal. La diminution de la taille, voire la disparition, des nodules testiculaires sous dexamtthasone est possible mais inconstante [15]. Une disparition complete des tumeurs testiculaires et une recuperation d'une spermatogen~se satisfaisante a pu ~tre obtenue par un traitement par dexamtthasone chez un homme de 24 arts atteint de d~ficit en 21-hydroxylase et ayant des tumeurs testiculaires associ~es ~t une azoospermie [18]. En revanche, Blumberg et al ont rapport~ l'observation d ' u n patient chez lequel ce mSme traltement n ' a pas pu entra~ner la disparition des tumeurs testicula~res [ 19] (tableau I). C h e z n o s patients, le renforcement du traitement medical n ' a pas pu obtenir u n e regression des tumeurs. Les patients 6:ant tr~s jeunes, nous n ' a v o n s pas encore de donn~es sur leur fertilitY. L'absence de r~ponse observte darts certains eas peut etre l i t e l~ la presence d ' u n e fibrose d~f'mitive au sein de la masse mmorale. La persistance et/ou la croissance de ces ~tumeurs~, peut, dens certains cas, mettre en jeu la ferti.~it6 des patients en comprimant le tissu testiculaire normal [20]. Des metastases de tumeurs testiculaires survenant au cours des syndromes d'HCS n'ont pas ~t~ dtcrites ~ notre connaissance mais la possibilit~ d ' u n e transformation maligne ne peut etre exclue. En effet, Rutgers et al ont mis en evidence des anomalies mitotiques ~ l'analyse anatomopatholog i q u e d ' u n e biopsie testiculaire f a r e chez un patient atteint d'HCS [4]. CONCLUSION La pr~cocit~ de l'appafition des signes ~chographiques, l'iuttret pronostique concemant la fcrtilit6 des patients et la possibilit6 d ' u n traitement mtdical efflcace avec r~gression des tumeurs et rb:up~ration d'une fertilit~ incitent ~ proposer un eontr61e 6chographique testiculaire p~riodique chez tout garqon atteint d'HCS ~ partix de l'age de lOans. Le t r a i t e m e n t de p r e m i e r e i n t e n t i o n de c e s tumeurs sera mtdical employant la dexam~thasone pour obtenir une freination suffisante. ~n cas de persistance des ~tumeurs~> malgr6 un 6quilibre hormonal satisfaisant, une biopsie peut O.tre utile pour detecter une ~ventuelle transformation maligne.

Hyperplttsie cong6nitale des surf(Shales et hyper~r:~phie Icsticulzire

I 17 I

Tlablesu I. Age de d6couverte de I'atteinte testicuiaire, contr61e horm(mal, fertilit6 ct 6w,luti~,n de~ nodules testiculaires d~lns la littfrature depuis 1972. Auteur

Hombre Age patients (arts)

Contr~le hormonal

Fore etal, 1972 [81

I

30

in~;uffisant

gJrkland et al, 1976 [4]

1

5

insuffisant

Cuffieldetal, 1983 [20]

2

29et28

Seidenwurm etal, 1985 [15]

4

JUngst et a/, 1985 [ 5]

Ddficit Atteinte enzymatique testiculaire

Fenilitd

I~'volution

Moyen de diagnoztic

bilat6rale

?

?

clinique et biop~ieg

21 O1t

bilat6rale

azoosperTnie

orehidectomie bilat6rale

clinique et analom,-)pathotogie

insuffisant

21 OH

bilat6rade

azoospermie: I infertilit6 r6gressant apr~s traittz,z,ent chirurgical : 1

r6gres.~ionqua.si complete apr~.s traitement par dexam~th~.,one

clinique

4,5,25, 28

insuffisant

HCS: 3 Addison: I

bilat6rale: 3 unilat6rale: 1

non explor6e

pas de r6ponse au traitement hormonal: I diminution sous traitement substitutif: 2 orchidectomie: I

clinique et 6ehographie

I

11

insufIisant (diagnostic tardif)

21 OH

bilat(~rale

n~,n explor6e

orchidectomie bilat4rale

clinique

Khaldl et d , 1987 [6]

1

5

insuftisant (diagnostic tardi~

I I b~ta

bilat,3rale

non explor~e

r~gression complete apr~s waitement hormonal

clinique el 6clmgraphie

Rutgem eta/, 1988 [3]

6

4-25

insuffisant ou absent

HCS: 6

b;lat~rale: 6/6

non explor~e

oichidectoclinique el mie: 3 anatomor~gression apr~s pathologie tmi~ment par dcxam~thasone: I

Willi etal, 1988 [17]

7115

12-36

non mentionn6

21 OH: 5 I I b~ta: 2

?

o!igos~rmic3/7

diminution de taille sons waitement hormonal: 2/7

cli/fique et &hographie

Curatall et a/, 1989 [18]

I

26

insut:fisant

HCS

non mentionn6e,

azoospcrmic rdgrexz+on apr~ traltement par DXM

orchidectomic unilat6rale r~Egres~ion conlxolat~rale sons D X M

cllniquc et 6chographie

Franco-Saenz etal, 1981 [9]

I

27

insuffisant

21 OH

bilat~mle

non explor~

pas de renseignemenLs

clinique

Clarketal, 1990 :!,~]

1

19

i~uffisant

7' OH

bilat~.rale

~a)ospermie

DXIvI: 6chec orehidectom~e bilat~tale en raison douleurs

clinique et &zhographie

Blu.~berg-Tick etal, 1991 [19]

I

25

insulfisant

2! OH

bilat~'ale

non eyplor~e

DXM: ~hec

clinique

Vanzulli etal, 1992 [161

8130 (27%)

10-21

insuffisam: 4 21 Oil: 6 suffisant: 4 11 b~ta: 2

bilat6rale: 6 ,anilat~rale: 2

non explor6.e

nr~a doe,Jment6.e

clinique: 2 ~hographie: 8

5riknnfll etal, 1992 [12]

3

13-18

L'~suffisant

bilat~rale: 2 unilal6rale: 1

non explor~e

DXM: 6chee

clinique

21 OH: 2 11 I~ta: I

21 OH -- d6ficit en 21 lo,&oxyla~, ; 1 t~ta ~ d~ficit en i I 1~2ta-hy&o^yl,..st~; DXM = h-iument par dexam$thasone.

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