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Hypoxie et stress du réticulum endoplasmique dans la fibrose pulmonaire idiopathique : interconnexion des voies HIF et CHOP dans les cellules épithéliales alvéolaires
21e Congrès de pneumologie de langue franc ¸aise — Marseille, 27—29 janvier 2017
A128 Déclaration de liens d’intérêts de liens d’intérêts.
Les auteurs déclarent ne pas avoir
http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.10.299 287
Verre dépoli : profil étiologique
H. Moubachir , L. Najah ∗ , H. Jabri , W. Elkhettabi , H. Afif CHU Ibn Rochd, Casablanca, Maroc ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (L. Najah) Introduction Le verre dépoli est défini par l’augmentation diffuse ou focalisée de la densité du parenchyme pulmonaire, sans effacement des contours vasculaires, traduisant un remplissage partiel des lumières alvéolaires et/ou un épaississement des cloisons alvéolaires et dont le diagnostic étiologique reste difficile. Le but de ce travail est de déterminer le profil étiologique des verres dépolis. Méthodes Nous rapportons une étude rétrospective sur une période d’un an et demi portant sur 22 cas où le verre dépoli a été la lésion scanographique prédominante, hospitalisés au service de janvier 2015 à juillet 2016. Résultats La moyenne d’âge est de 59 ans (35—71 ans) avec prédominance féminine à 86,3 %. Le tabagisme est retrouvé dans 9 % des cas, le reflux gastro-œsophagien dans 9 % des cas, les arthralgies dans 31,8 % des cas, 2 cas de prise médicamenteuse au long court et un cas traité pour adénocarcinome de la prostate. La symptomatologie clinique a été dominée par la dyspnée (100 %) et la toux sèche (77,2 %). La TDM thoracique a objectivé en association au verre dépoli, des adénopathies médiastinales dans 45,4 % des cas (10 cas), un aspect en rayon de miel dans 9,1 % des cas (2 cas), des micronodules et des réticulations dans 18,2 % des cas (4 cas) chacun. La bronchoscopie souple et le lavage bronchiolo-alvéolaire (LBA) réalisé chez 19 patients a montré une alvéolite lymphocytaire dans la plupart des cas. Le bilan étiologique a permis de retenir le diagnostic de sarcoïdose dans 7 cas, d’œdème pulmonaire cardiogénique et de pneumocystose dans 2 cas chacun, de protéinose alvéolaire, de carcinome bronchiolo-alvéolaire, de pneumopathie médicamenteuse et de syndrome de Gougerot-Sjögren dans un cas chacun et reste indéterminé dans 7 cas. Conclusion Les lésions en verre dépoli posent souvent un problème diagnostique dont la démarche diagnostique repose sur le contexte clinique et l’analyse sémiologique des lésions scanographiques. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.10.300 288
Hypoxie et stress du réticulum endoplasmique dans la fibrose pulmonaire idiopathique : interconnexion des voies HIF et CHOP dans les cellules épithéliales alvéolaires E. Delbrel ∗ , A. Soumaré , D. Marchand , T. Gille , C. Planès , E. Boncoeur Laboratoire EA2363 « hypoxie et poumon », hôpital Avicenne, Bobigny, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (E. Delbrel) Introduction La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est caractérisée par un remodelage des voies aériennes distales lié à des agressions répétées des cellules épithéliales alvéolaires (CEA). Les CEA subissent une apoptose et une transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) leur conférant un phénotype fibroblastique. Des marqueurs du stress du réticulum endoplas-
mique (RE) et de l’hypoxie tel le facteur de transcription HIF-1␣ sont présents chez les patients atteints de FPI. Notre étude a pour objectif d’étayer la relation entre voies de signalisation hypoxiques et induction du stress du RE. Méthodes Des rats sont placés de 16 h à 72 h en normoxie (21 % d’O2 ) ou en hypoxie (8 % d’O2 ). L’activation des voies de signalisation hypoxiques et l’induction du stress du RE sont évaluées par WB et RT-qPCR. L’apoptose est étudiée par le clivage des caspases 3 et 12. La TEM est évaluée par l’étude de l’induction des facteurs de transcription via RT-qPCR. La localisation cellulaire des marqueurs hypoxiques, du stress du RE, de l’apoptose et de la TEM est observée par immuno-histochimie. Des CEA de rats en culture primaire sont placées en normoxie (21 % d’O2 ) ou hypoxie (1,5 % d’O2 ) de 4 h à 48 h. La modulation de l’expression de Chop est évaluée par RT-qPCR. Les mécanismes moléculaires mis en jeu dans l’induction de la transcription de Chop en réponse à l’hypoxie sont étudiés après transfection du promoteur en amont du gène Luc. Les CEA sont placées en hypoxie ou co-transfectées avec un plasmide exprimant HIF-1␣. L’utilisation d’inhibiteurs du stress du RE (Salubrinal) et de HIF (YC1) sont utilisés pour étudier l’implication des voies de signalisation de l’UPR et de l’hypoxie dans l’initiation de l’apoptose et de la TEM. Résultats In vivo, 24 h d’hypoxie induisent l’expression des marqueurs de l’hypoxie (HIF-1␣, HIF-2␣), d’un stress du RE (ATF4, ATF6, XBP1), et d’une TEM (Tgf, Ctgf, Snail). À 48 h d’exposition à l’hypoxie, les voies apoptotiques sont activées par le clivage des caspases 3 et 12 et l’expression de CHOP. Ces marqueurs sont spécifiquement localisés dans les CEA. In vitro, l’hypoxie et la surexpression de HIF-1␣ induisent l’activité du promoteur de Chop. L’induction du promoteur de Chop est partiellement inhibée en présence de Salubrinal et de YC1. Conclusion Nos travaux mettent en exergue l’implication du stress du RE en réponse à l’hypoxie dans les CEA. Nos résultats suggèrent également qu’une approche pharmacologique ciblant l’interaction HIF-1␣/CHOP pourrait être utilisée en vue de limiter la fibrogenèse. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.10.301 289
Fibrose pulmonaire idiopathique : délai diagnostique et réseau de soin M. Didier 1,∗ , M. Boubaya 2 , L. Sese 1 , D. Bouvry 1 , L. Moya 3 , P.Y. Brillet 3 , Z. Carton 1 , D. Valeyre 1 , H. Nunes 1 1 AP—HP, hôpital Avicenne, service de pneumologie, Bobigny, France 2 AP—HP, hôpital Avicenne, unité de recherche clinique, Bobigny, France 3 AP—HP, hôpital Avicenne, service de radiologie, Bobigny, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Didier) Introduction Les symptômes de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) sont spécifiques et peuvent conduire à un retard diagnostique potentiellement délétère. En effet, la FPI nécessite une prise en charge globale et spécialisée pour l’introduction précoce des traitements anti-fibrosants (pirfénidone et nintédanib), l’accessibilité optimale à la transplantation pulmonaire (TP), et la gestion des comorbidités et facteurs de risque cardiovasculaires fréquents. Le but de cette étude était de décrire le réseau de soin emprunté depuis l’apparition des symptômes jusqu’au diagnostic, et d’évaluer l’association entre le délai diagnostique et la survie. Méthodes Il s’agit d’une analyse rétrospective concernant les patients ayant une FPI incidente, suivis à l’hôpital Avicenne et inclus dans la cohorte nationale prospective COFI. Résultats Soixante-cinq patients ont été inclus dont 54 hommes et 76,9 % fumeurs (actifs ou sevrés) ; l’âge médian était de 67,1 ans
A128 Déclaration de liens d’intérêts de liens d’intérêts.
Les auteurs déclarent ne pas avoir
http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.10.299 287
Verre dépoli : profil étiologique
H. Moubachir , L. Najah ∗ , H. Jabri , W. Elkhettabi , H. Afif CHU Ibn Rochd, Casablanca, Maroc ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (L. Najah) Introduction Le verre dépoli est défini par l’augmentation diffuse ou focalisée de la densité du parenchyme pulmonaire, sans effacement des contours vasculaires, traduisant un remplissage partiel des lumières alvéolaires et/ou un épaississement des cloisons alvéolaires et dont le diagnostic étiologique reste difficile. Le but de ce travail est de déterminer le profil étiologique des verres dépolis. Méthodes Nous rapportons une étude rétrospective sur une période d’un an et demi portant sur 22 cas où le verre dépoli a été la lésion scanographique prédominante, hospitalisés au service de janvier 2015 à juillet 2016. Résultats La moyenne d’âge est de 59 ans (35—71 ans) avec prédominance féminine à 86,3 %. Le tabagisme est retrouvé dans 9 % des cas, le reflux gastro-œsophagien dans 9 % des cas, les arthralgies dans 31,8 % des cas, 2 cas de prise médicamenteuse au long court et un cas traité pour adénocarcinome de la prostate. La symptomatologie clinique a été dominée par la dyspnée (100 %) et la toux sèche (77,2 %). La TDM thoracique a objectivé en association au verre dépoli, des adénopathies médiastinales dans 45,4 % des cas (10 cas), un aspect en rayon de miel dans 9,1 % des cas (2 cas), des micronodules et des réticulations dans 18,2 % des cas (4 cas) chacun. La bronchoscopie souple et le lavage bronchiolo-alvéolaire (LBA) réalisé chez 19 patients a montré une alvéolite lymphocytaire dans la plupart des cas. Le bilan étiologique a permis de retenir le diagnostic de sarcoïdose dans 7 cas, d’œdème pulmonaire cardiogénique et de pneumocystose dans 2 cas chacun, de protéinose alvéolaire, de carcinome bronchiolo-alvéolaire, de pneumopathie médicamenteuse et de syndrome de Gougerot-Sjögren dans un cas chacun et reste indéterminé dans 7 cas. Conclusion Les lésions en verre dépoli posent souvent un problème diagnostique dont la démarche diagnostique repose sur le contexte clinique et l’analyse sémiologique des lésions scanographiques. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.10.300 288
Hypoxie et stress du réticulum endoplasmique dans la fibrose pulmonaire idiopathique : interconnexion des voies HIF et CHOP dans les cellules épithéliales alvéolaires E. Delbrel ∗ , A. Soumaré , D. Marchand , T. Gille , C. Planès , E. Boncoeur Laboratoire EA2363 « hypoxie et poumon », hôpital Avicenne, Bobigny, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (E. Delbrel) Introduction La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est caractérisée par un remodelage des voies aériennes distales lié à des agressions répétées des cellules épithéliales alvéolaires (CEA). Les CEA subissent une apoptose et une transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) leur conférant un phénotype fibroblastique. Des marqueurs du stress du réticulum endoplas-
mique (RE) et de l’hypoxie tel le facteur de transcription HIF-1␣ sont présents chez les patients atteints de FPI. Notre étude a pour objectif d’étayer la relation entre voies de signalisation hypoxiques et induction du stress du RE. Méthodes Des rats sont placés de 16 h à 72 h en normoxie (21 % d’O2 ) ou en hypoxie (8 % d’O2 ). L’activation des voies de signalisation hypoxiques et l’induction du stress du RE sont évaluées par WB et RT-qPCR. L’apoptose est étudiée par le clivage des caspases 3 et 12. La TEM est évaluée par l’étude de l’induction des facteurs de transcription via RT-qPCR. La localisation cellulaire des marqueurs hypoxiques, du stress du RE, de l’apoptose et de la TEM est observée par immuno-histochimie. Des CEA de rats en culture primaire sont placées en normoxie (21 % d’O2 ) ou hypoxie (1,5 % d’O2 ) de 4 h à 48 h. La modulation de l’expression de Chop est évaluée par RT-qPCR. Les mécanismes moléculaires mis en jeu dans l’induction de la transcription de Chop en réponse à l’hypoxie sont étudiés après transfection du promoteur en amont du gène Luc. Les CEA sont placées en hypoxie ou co-transfectées avec un plasmide exprimant HIF-1␣. L’utilisation d’inhibiteurs du stress du RE (Salubrinal) et de HIF (YC1) sont utilisés pour étudier l’implication des voies de signalisation de l’UPR et de l’hypoxie dans l’initiation de l’apoptose et de la TEM. Résultats In vivo, 24 h d’hypoxie induisent l’expression des marqueurs de l’hypoxie (HIF-1␣, HIF-2␣), d’un stress du RE (ATF4, ATF6, XBP1), et d’une TEM (Tgf, Ctgf, Snail). À 48 h d’exposition à l’hypoxie, les voies apoptotiques sont activées par le clivage des caspases 3 et 12 et l’expression de CHOP. Ces marqueurs sont spécifiquement localisés dans les CEA. In vitro, l’hypoxie et la surexpression de HIF-1␣ induisent l’activité du promoteur de Chop. L’induction du promoteur de Chop est partiellement inhibée en présence de Salubrinal et de YC1. Conclusion Nos travaux mettent en exergue l’implication du stress du RE en réponse à l’hypoxie dans les CEA. Nos résultats suggèrent également qu’une approche pharmacologique ciblant l’interaction HIF-1␣/CHOP pourrait être utilisée en vue de limiter la fibrogenèse. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.10.301 289
Fibrose pulmonaire idiopathique : délai diagnostique et réseau de soin M. Didier 1,∗ , M. Boubaya 2 , L. Sese 1 , D. Bouvry 1 , L. Moya 3 , P.Y. Brillet 3 , Z. Carton 1 , D. Valeyre 1 , H. Nunes 1 1 AP—HP, hôpital Avicenne, service de pneumologie, Bobigny, France 2 AP—HP, hôpital Avicenne, unité de recherche clinique, Bobigny, France 3 AP—HP, hôpital Avicenne, service de radiologie, Bobigny, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Didier) Introduction Les symptômes de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) sont spécifiques et peuvent conduire à un retard diagnostique potentiellement délétère. En effet, la FPI nécessite une prise en charge globale et spécialisée pour l’introduction précoce des traitements anti-fibrosants (pirfénidone et nintédanib), l’accessibilité optimale à la transplantation pulmonaire (TP), et la gestion des comorbidités et facteurs de risque cardiovasculaires fréquents. Le but de cette étude était de décrire le réseau de soin emprunté depuis l’apparition des symptômes jusqu’au diagnostic, et d’évaluer l’association entre le délai diagnostique et la survie. Méthodes Il s’agit d’une analyse rétrospective concernant les patients ayant une FPI incidente, suivis à l’hôpital Avicenne et inclus dans la cohorte nationale prospective COFI. Résultats Soixante-cinq patients ont été inclus dont 54 hommes et 76,9 % fumeurs (actifs ou sevrés) ; l’âge médian était de 67,1 ans