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Imagerie et suivi de l’atteinte osseuse dans la maladie de Gaucher de type 1
Presse Med 2009;38:2S32-2S37 © 2009, Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
Article
En ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/lpm www.sciencedirect.com
Imagerie et suivi de l’atteinte osseuse dans la maladie de Gaucher de type 1 David Petrover1, Nadia Belmatoug2
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Service de Radiologie. Hôpital Lariboisière, 2, rue Ambroise-Paré 75010 Paris, France. Service de Médecine Interne, Centre de Référence des Maladie Lysosomales. Hôpital Beaujon, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris, Clichy, France.
Correspondance : D. Petrover, Service de Radiologie. Hôpital Lariboisière, 2, rue Ambroise-Paré 75010 Paris, France.
Key points Skeletal manifestations in Gaucher disease: imaging findings and follow up Osteoarticular manifestations concern more than 80% of patients with type 1 Gaucher disease . The main complications of Gaucher’s disease are osteopenia, osteoporosis bone infarcts, epiphyseal osteonecrosis, lytic lesions leading to bone crisis, chronic bone pain, fractures, vertebral collapse causing functional disabling Plain films are good for initial work-up but can not assess bone infiltration and with advanced stage disease, we can see bone infarcts, fractures or deformities like the Erlenmeyer flask deformity of the femoral metaphysis. The role of MRI in Gaucher disease is growing because it is the only imaging technique that can assess the extent of medullar infiltration and it is the best exam for detection of early bone manifestations like bone infarcts or occult fractures.
Points essentiels L’atteinte ostéo-articulaire touche plus de 80 % des patients atteints d’une maladie de Gaucher de type 1. L’ostéopénie, l’ostéoporose, les infarctus osseux, les ostéonécroses épiphysaires, les lyses osseuses provoquent douleurs osseuses aigues et chroniques, fractures, tassements vertébraux à l’origine d’une impotence fonctionnelle. Les clichés radiographiques standard ont un intérêt dans le bilan initial, mais ne permettent pas d’évaluer l’importance de l’infiltration osseuse. À un stade évolué, des déformations osseuses, en particulier des métaphyses fémorales (type Erlenmeyer), des séquelles d’infarctus osseux et de fractures peuvent être visualisées. L’imagerie par résonance magnétique (IRM), est le seul examen qui permet de quantifier l’infiltration médullaire osseuse, c’est l’examen de choix pour le dépistage à la phase aigue de complication osseuse comme les infarctus et les fractures infra radiologiques.
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Petrover D. Imagerie et suivi de l’atteinte osseuse dans la maladie de Gaucher de type 1. Presse Med 2009;38:2S32-2S37 © 2009, Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
tome 38 > décembre 2009 > supplément 2
La maladie de Gaucher a été décrite pour la première fois par Philippe Charles Ernest Gaucher en 1882. Transmise sur un mode autosomique récessif, elle est due à une accumulation de cellules de Gaucher au sein de la moelle osseuse et du tissu hématopoïétique en raison d’un déficit de la dégradation enzymatique du glucocérébroside. Celui-ci s’accumule au sein de macrophages qui prennent alors le nom de cellules de Gaucher. L’expression clinique de la maladie de Gaucher de type 1 (atteinte non neurologique) est très variable avec hépatosplénomégalie. L’importance de l’infiltration médullaire osseuse fait le pronostic de la sévérité clinique de la maladie. L’atteinte ostéo-articulaire touche plus de 80 % des patients. Elle se traduit par une ostéopénie, des crises vaso-occlusives à l’origine de douleurs osseuses ou articulaires, des douleurs osseuses chroniques, des épisodes d’infarctus ou d’ostéonécrose, voire des fractures et des tassements vertébraux [1]. La plupart de ces complications sont contrôlées par le traitement enzymatique substitutif mais les infarctus osseux et les ostéonécrose constituent des séquelles irréversibles. Dans de rare cas, les complications peuvent survenir sous traitement. Les objectifs de l’imagerie osseuse dans la maladie de Gaucher sont : • d’évaluer l’importance de l’infiltration osseuse lors du diagnostic de la maladie ; • de diagnostiquer les complications ; • de suivre l’évolution de l’infiltration osseuse sous traitement.
Diagnostic et suivi Le Protocole National de Diagnostic et de Soins établi en janvier 2007 par le Comité d’Évaluation du Traitement de la maladie de Gaucher (CETG) sous l’égide de la Haute Autorité de Santé (HAS) recommande pour l’évaluation et le suivi [2] : • des radiographies osseuses, initialement, du bassin, du rachis, des fémurs, des tibias, des humérus, et si besoin de la main gauche de face ou du coude pour l’âge osseux chez l’enfant. Les radiographies standards ne sont réalisées au cours du suivi qu’en cas d’événement intercurrent, chez le patient non traité, et chez le patient traité, pour le suivi d’une éventuelle arthrose, en particulier de hanche pour évaluer la déformation et poser l’indication d’une prothèse ; • l’IRM du rachis, des fémurs et des tibias, chez le patient non traité tous les 12 mois à 24 mois, et chez le patient traité tous les 6 mois pendant deux ans puis après diminution de l’infiltration ou la stabilisation obtenue, une IRM espacée tous les 2 ans à 3 ans ; • une IRM doit être réalisée en cas d’événement intercurrent osseux ;
tome 38 > décembre 2009 > supplément 2
• une ostéodensitométrie osseuse tous les deux ans ; • l’échographie osseuse ou articulaire n’a aucun intérêt en dehors des pathologies rhumatismales associées ; • le scanner n’a également que peu d’intérêt, puisqu’il ne peut apprécier l’infiltration osseuse. Dans certains cas, il appréciera de manière plus précise les séquelles de fracture ou dans le cadre du bilan préprothétique.
Évaluation des méthodes d’imagerie Les clichés standards radiologiques Depuis l’avènement de l’IRM, ils apparaissent moins intéressants puisqu’ils ne montrent d’anomalie que dans 30 % à 40 % des cas [1]. Ils ne permettent pas d’évaluer l’infiltration osseuse ou la régression éventuelle sous traitement. Ils permettent en revanche de visualiser des formes évoluées avec une importante infiltration à l’origine de signes indirects comme les déformations en Erlenmeyer des métaphyses fémorales (aspect évasé des métaphyses rappelant les flacons d’Erlenmeyer). Les épisodes aigus ne sont visualisés qu’a posteriori à la phase constituée ; ainsi des infarctus osseux et les ostéonécroses ne sont à l’origine d’aucune modification des clichés standards à la phase aiguë. Secondairement apparaissent les signes classiques d’ostéonécrose avec des images en coquille d’œuf voire d’effondrement cortical et pour ce qui est des infarctus osseux diaphysaires ou métaphysaires, l’apparition de liseré de condensation délimitant des zones géographiques correspondant à la zone d’infarcissement. En revanche, les radiographies sont intéressantes pour visualiser les fractures ou les tassements vertébraux. Enfin, comme pour le scanner, cet examen soumet le patient à une dose de rayons X non négligeable dans la mesure où ces malades seront contrôlés de manière régulière avec nécessité de limiter l’exposition en particulier chez les enfants et les jeunes adultes.
Scanner Le scanner n’a pas sa place dans le diagnostic ou le suivi de la maladie de Gaucher puisqu’il ne permet pas d’évaluer l’importance de l’infiltration osseuse ou les complications, bien que le diagnostic de certaines des complications comme les ostéonécrose ou les infarctus puisse tout à fait être réalisé en scanner. Le scanner est normal à la phase aigue de l’infarctus osseux ou de l’ostéonécrose épiphysaire. Sa réalisation vient donc en seconde intention, dans certains cas particuliers (contre-indication à l’IRM, préciser le diagnostic de complication, bilan préprothétique).
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Introduction
Article
Imagerie et suivi de l’atteinte osseuse dans la maladie de Gaucher de type 1
D Petrover, N Belmatoug
Enfin pour les mêmes raisons que les clichés standard, la dose d’exposition du patient aux rayons X doit être limitée au maximum. Imagerie par Résonance Magnétique (IRM)
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L’IRM est actuellement le meilleur examen non invasif pour évaluer l’infiltration médullaire osseuse par imagerie. L’infiltration médullaire peut être plus ou moins quantifiée. Les infarctus, les œdèmes vaso-occlusifs, les ostéonécroses et les fractures peuvent être diagnostiquées en IRM. Les séquences pondérées en T1 spin echo ou turbo spin echo sont les séquences de référence pour évaluer le remplacement de la graisse médullaire osseuse normale par l’infiltration des cellules de Gaucher. Celles-ci apparaissent en hypo-signal T1 au sein de la graisse normale. Ce remplacement médullaire plus ou moins marqué n’est pas spécifique de la maladie de Gaucher puisqu’il est également visible dans tous les autres types de remplacement qu’il soit d’origine tumorale ou lié à une régénération médullaire dans un contexte d’anémie. Il peut donc être difficile d’apprécier ce remplacement chez un jeune patient chez qui la conversion médullaire normale de la moelle rouge en moelle graisseuse n’a pas encore eu lieu. À la naissance la moelle osseuse est principalement constituée de moelle rouge (40 % d’eau, 40 % de graisse, 20 % de protéines). Avec l’âge, apparaît progressivement un remplacement par de la moelle jaune graisseuse qui ne contient que 15 % d’eau, mais 80 % de graisse, avec une répartition centripète, les épiphyses contenant de la moelle jaune graisseuse dès la naissance. La présence de cette moelle rouge moins riche en graisse et apparaissant en hypo-signal T1 explique la difficulté de distinguer des résidus de moelle rouge normale chez un jeune adolescent ou un jeune adulte, de l’infiltration par des cellules de Gaucher qui se manifestera par un signal identique en hypo-signal T1 ou T2 et prêtera à confusion. L’atteinte des extrémités au tibia ou à la cheville serait un moyen indirect d’évaluer la sévérité de la maladie, compte tenu de cette conversion centripète de la moelle osseuse. Plusieurs aspects d’infiltration médullaire peuvent être visualisé (figure 1) : • un aspect normal de la moelle osseuse en hyper-signal T1 ; • une infiltration hétérogène modérée plus ou moins « poivre et sel » avec des îlots de moelle graisseuse en hyper-signal T1 alternant avec des plages nodulaires de cellules de Gaucher en hyposignal ; • enfin, une infiltration diffuse avec un remplacement complet de la moelle normale par l’infiltration osseuse qui apparait alors en hyposignal T1 global. Les séquences en pondération T2, et surtout avec saturation de la graisse qui va majorer les contrastes spontanés, permettent de mettre en évidence les événements aigus intercurrents.
Figure 1a, b, c Infiltration médullaire diffuse en IRM (rachis). Inversion du gradient discovertébral : Chute du signal graisseux normal (1a) des corps vertébraux en comparaison des disques sur la séquence d’IRM en pondération T1. Cet aspect est aspécifique. Aspect hétérogène mixte alternant cellules de Gaucher et moelle graisseuse normale (1c)
L’œdème osseux visualisé à la phase hyper aiguë en cas d’infarctus osseux ou d’ostéonécrose, mais également de fracture, sera bien visualisé avec des plages en hyper signal. Les vieux infarctus conservent souvent un hyper signal linéaire en périphérie de la zone de nécrose qui reprend plus ou moins un signal graisseux ou au contraire calcifié, mais dans tous les cas en hypo signal sur les séquences T2 avec saturation de la graisse témoignant de leur caractère déjà quiescent (figure 2). Selon Maas et al. [1], les anomalies de signal de la moelle étaient visibles chez tous les patients de son étude au niveau du rachis, alors que l’atteinte des membres était variable suggérant une atteinte lombaire initiale puis en fonction de l’importance de la maladie, une atteinte des extrémités [4]. L’infiltration médullaire ne touche que rarement les apophyses et les épiphyses chez Maas et al. comme dans notre expérience. En pratique, l’infiltration médullaire osseuse sera donc évaluée sur les séquences en pondération T1.
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Article
Imagerie et suivi de l’atteinte osseuse dans la maladie de Gaucher de type 1
La recherche de complication aigue, comme les infarctus ou les fractures, seront recherchés sur les séquences STIR ou T2 avec saturation de graisse (figures 3 et 4). Tout l’enjeu de l’imagerie repose sur l’évaluation qualitative de l’infiltration de la moelle, selon des techniques et scores qui semblent prometteurs.
Figure 2a, b IRM des fémurs (2a Frontale T1, et 2b frontale T2fatsat). Infiltration médullaire et séquelles d’infarctus. Noter l’aspect évasé des régions diaphysométaphysaire témoin de la déformation en Erlenmeyer.
Figure 4 Infarctus aigu du tibia. Infiltration médullaire diffuse majeure avec aspect pseudo-tumoral au centre de la diaphyse. Le scanner permet d’apprécier l’amincissement cortical en rapport avec les érosions endostées.
Imagerie de déplacement chimique (QCSI) : test de Dixon
Infarctus aigu de l’hemibassin gauche vu à la phase aiguë. Radiographie du bassin (3a), et scanner du bassin (3b) normaux. L’IRM (3c) montre sur la séquence T2 avec saturation de la graisse, l’œdème en hypersignal T2 de l’ensemble de l’aile iliaque.
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Figure 3a, b
Il permettrait une évaluation reproductible de l’infiltration médullaire osseuse en évaluant la réduction de la fraction graisseuse contenue dans la moelle osseuse remplacée par les cellules de Gaucher. Ce test est bien corrélé selon une étude au degré d’activité de la maladie de Gaucher [5] et surtout serait corrélé à l’efficacité du traitement enzymatique [1, 3, 6]. Il s’agit de la méthode de référence aux Pays-Bas, mais sa diffusion est limitée en raison de problèmes technologiques rendant cet examen peu disponible.
D Petrover, N Belmatoug
Méthode semi-quantitative Score de Rosenthal [6, 7] et score de Düsseldorf [1, 8] Ces deux scores sont basés sur la répartition centrifuge de la maladie en fonction de sa sévérité, n’intéressant les épiphyses les plus distales du genou et surtout distales du tibia que dans les atteintes les plus sévères. Le score est réalisé par la sommation des atteintes de chacun des huit segments définis, depuis l’épiphyse fémorale proximale à l’épiphyse tibiale distale. Ce score souffre d’un problème de sensibilité et de reproductibilité. Toutefois, il permet de confirmer l’atteinte quasi-systématique de la métaphyse fémorale proximale et de la diaphyse fémorale (segments I et II, 98 % des patients), mais également de la métaphyse fémorale distale (segment III dans 88 % des cas), alors que l’atteinte de la métaphyse proximale du tibia et la diaphyse du tibia n’intéresse que 74 % des patients et surtout l’épiphyse distale du fémur comme proximale du tibia n’est modifiée que chez 39 % des patients et encore moins pour l’épiphyse tibiale distale.
BMB score (Bone Marrow Burden score)
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Développée par l’équipe hollandaise, ce score permettrait une évaluation semi quantitative bien corrélée au test de Dixon et donc à un test quantitatif objectif de l’infiltration osseuse [9]. Il présente, selon ses auteurs, une bonne corrélation inter observateurs et intra observateurs, et surtout il est simple d’utilisation, y compris chez des médecins non familier de la maladie de Gaucher. Les critères du score sont basés sur deux lectures (figure 5) : • celle de l’intensité du signal en pondération T1 et en pondération T2 sur le rachis lombaire et les fémurs ; • l’évaluation du type d’infiltration (absente, hétérogène, diffuse) et de la localisation de l’atteinte (diaphyse, épiphyse proximale ou apophyse, épiphyse distale). Ce score évalue la sévérité de la maladie avec un score maximum de 16 points repris actuellement dans la plupart des études récente [10, 11]. Récemment De Mayo et al. ont publié une corrélation significative entre le BMB score, le génotype et le statut splénique de patient porteur de maladie de Gaucher [11]. Le score total fémoral et lombaire chez des sujets porteurs de l’allèle N370S hétérozygote était plus important que chez les patients porteurs du même allèle homozygote, génotype dont l’expression clinique est moins sévère dans cette maladie contrastant avec les mutations L444P à l’origine d’expression clinique plus sévère. Cette même étude montrait une bonne corrélation entre un score plus élevé et la splénectomie. En revanche il n’existait pas de corrélation entre le BMB score et le volume du foie, l’âge et la durée de l’enzymothérapie.
Figure 5 Score BMB (Tiré de Maas et coll. Radiology 2003).
Ces dernières années, plusieurs études ont rapporté une diminution du score de l’infiltration sous traitement par enzymothérapie [12, 13]. Dans l’étude de Maas, certains patients « répondeurs » au rachis (diminution du BMB score) ne l’étaient pas aux fémurs [1]. C’est tout l’intérêt du BMB score qui prend en compte ces deux atteintes. Toutefois l’atteinte tibiale ou une atteinte périphérique au membre supérieur ou à la cheville ne sera pas prise en compte dans ce score. Même si le nombre de patients est restreint dans ces études, on peut se demander si certaines anomalies ne sont pas définitivement installées comme les séquelles d’infarctus perturbant ainsi, l’évaluation de l’infiltration en la surévaluant. Enfin, il apparaît logique d’évaluer plusieurs sièges anatomiques, puisque dans notre expérience également, la seule évaluation d’un segment, en particulier fémoral peut manquer des modifications notables du rachis ou du tibia, et sous-évaluer l’atteinte osseuse chez un patient.
Conclusion Les clichés standards restent indispensables dans l’évaluation initiale du patient, mais l’IRM s’impose comme l’examen de choix permettant l’appréciation du remplacement médullaire osseux et a l’avantage non négligeable de ne pas être irradiant. Le score BMB est actuellement le score le plus simple et le plus reproductible d’évaluation de la sévérité de l’infiltration médullaire osseuse en IRM. Pour pallier l’hétérogénéité de l’expression de la maladie, des évaluations par IRM corps entier sont à envisager au cours
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de la maladie de Gaucher comme au cours du myélome. La question de l’intervalle optimale entre les examens IRM n’est pas encore claire compte tenu de la disparité des résultats des études sur le suivi de l’infiltration et son éventuelle diminution sous traitement.
Article
Imagerie et suivi de l’atteinte osseuse dans la maladie de Gaucher de type 1
Conflits d’intérêt : D. Pétrover : Expertise et conseil (Genzyme). N. Belmatoug : Essais cliniques en qualité d’investigateur principal, coordinateur ou expérimentateur principal (Actélion, Genzyme) ; interventions ponctuelles : activités de conseil (Actélion, Genzyme, Shire) ; Conférences : invitations en qualité d’intervenant et d’auditeur (Actélion, Genzyme, Shire). Tous les versements sont donnés à l’APRIMI Association Pour la Recherche en Infectiologie et Médecine Interne.
Références
[2] [3]
[4]
[5]
Maas M, Poll LW, Terk MR. Imaging and quantifying skeletal involvement in Gaucher disease. Br J Radiol 2002;75(Suppl 1):A1324. PNDS Recommandation sur la Maladie de Gaucher. HAS Janvier 2007. Johnson LA, Hoppel BE, Gerard EL, Miller SP, Doppelt SH, Zirzow GC, et al. Quantitative chemical shift imaging of vertebral bone marrow in patients with Gaucher disease. Radiology 1992;182:451-5. Rosenthal DI, Doppelt SH, Mankin HJ, Dambrosia JM, Xavier RJ, McKusick KA, et al. Enzyme replacement therapy for Gaucher disease: skeletal responses to macrophagetargeted glucocerebrosidase. Pediatrics 1995;96:629-37. Johnson LA, Hoppel BE, Gerard EL, Miller SP, Doppelt SH, Zirzow GC, et al. Quantitative chemical shift imaging of vertebral bone marrow in patients with Gaucher disease. Radiology 1992;182:451-5.
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Rosenthal DI, Doppelt SH, Mankin HJ, Dambrosia JM, Xavier RJ, McKusick KA, et al. Enzyme replacement therapy for Gaucher disease: skeletal responses to macrophage-targeted glucocerebrosidase. Pediatrics 1995;96:629-37. Rosenthal DI, Scott JA, Barranger J, Mankin HJ, Saini S, Brady TJ, et al. Evaluation of Gaucher disease using magnetic resonance imaging. J Bone Joint Surg Am 1986;68:802-8. Poll LW, Koch J-A, vom Dahl S, Willers R, Scherer A, Boerner D, et al. Magnetic resonance imaging of bone marrow changes in Gaucher disease during enzyme replacement therapy: first German longterm results. Skeletal Radiol 2001;30:496-503. Maas M, van Kuijk C, Stoker J, Hollak CE, Akkerman EM, Aerts JF, et al. Quantification of bone involvement in Gaucher disease: MR imaging bone marrow burden score as an alternative to Dixon quantitative chemical shift MR imaging-initial experience. Radiology 2003;229:554-61.
[10] Robertson PL, Maas M, Goldblatt J. Semiquantitative assessment of skeletal response to enzyme replacement therapy for Gaucher’s disease using the bone marrow burden score. AJR Am J Roentgenol 2007;188:1521-8. [11] DeMayo RF, Haims AH, McRae MC, Yang R, Mistry PK. Correlation of MRI-Based bone marrow burden score with genotype and spleen status in Gaucher’s disease. AJR Am J Roentgenol 2008;191:115-23. [12] Poll LW, Koch JA, vom Dahl S, Willers R, Scherer A, Boerner D, et al. Magnetic resonance imaging of bone marrow changes in Gaucher disease during enzyme replacement therapy: first German long-term results. Skeletal Radiol 2001;30:496-503. [13] Robertson PL, Maas M, Goldblatt J. Semiquantitative Assessment of Skeletal Response to Enzyme Replacement Therapy for Gaucher’s Disease Using the Bone Marrow Burden Score. Am J Roentgenol 2007;188:1521-8.
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Key points Skeletal manifestations in Gaucher disease: imaging findings and follow up Osteoarticular manifestations concern more than 80% of patients with type 1 Gaucher disease . The main complications of Gaucher’s disease are osteopenia, osteoporosis bone infarcts, epiphyseal osteonecrosis, lytic lesions leading to bone crisis, chronic bone pain, fractures, vertebral collapse causing functional disabling Plain films are good for initial work-up but can not assess bone infiltration and with advanced stage disease, we can see bone infarcts, fractures or deformities like the Erlenmeyer flask deformity of the femoral metaphysis. The role of MRI in Gaucher disease is growing because it is the only imaging technique that can assess the extent of medullar infiltration and it is the best exam for detection of early bone manifestations like bone infarcts or occult fractures.
Points essentiels L’atteinte ostéo-articulaire touche plus de 80 % des patients atteints d’une maladie de Gaucher de type 1. L’ostéopénie, l’ostéoporose, les infarctus osseux, les ostéonécroses épiphysaires, les lyses osseuses provoquent douleurs osseuses aigues et chroniques, fractures, tassements vertébraux à l’origine d’une impotence fonctionnelle. Les clichés radiographiques standard ont un intérêt dans le bilan initial, mais ne permettent pas d’évaluer l’importance de l’infiltration osseuse. À un stade évolué, des déformations osseuses, en particulier des métaphyses fémorales (type Erlenmeyer), des séquelles d’infarctus osseux et de fractures peuvent être visualisées. L’imagerie par résonance magnétique (IRM), est le seul examen qui permet de quantifier l’infiltration médullaire osseuse, c’est l’examen de choix pour le dépistage à la phase aigue de complication osseuse comme les infarctus et les fractures infra radiologiques.
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La maladie de Gaucher a été décrite pour la première fois par Philippe Charles Ernest Gaucher en 1882. Transmise sur un mode autosomique récessif, elle est due à une accumulation de cellules de Gaucher au sein de la moelle osseuse et du tissu hématopoïétique en raison d’un déficit de la dégradation enzymatique du glucocérébroside. Celui-ci s’accumule au sein de macrophages qui prennent alors le nom de cellules de Gaucher. L’expression clinique de la maladie de Gaucher de type 1 (atteinte non neurologique) est très variable avec hépatosplénomégalie. L’importance de l’infiltration médullaire osseuse fait le pronostic de la sévérité clinique de la maladie. L’atteinte ostéo-articulaire touche plus de 80 % des patients. Elle se traduit par une ostéopénie, des crises vaso-occlusives à l’origine de douleurs osseuses ou articulaires, des douleurs osseuses chroniques, des épisodes d’infarctus ou d’ostéonécrose, voire des fractures et des tassements vertébraux [1]. La plupart de ces complications sont contrôlées par le traitement enzymatique substitutif mais les infarctus osseux et les ostéonécrose constituent des séquelles irréversibles. Dans de rare cas, les complications peuvent survenir sous traitement. Les objectifs de l’imagerie osseuse dans la maladie de Gaucher sont : • d’évaluer l’importance de l’infiltration osseuse lors du diagnostic de la maladie ; • de diagnostiquer les complications ; • de suivre l’évolution de l’infiltration osseuse sous traitement.
Diagnostic et suivi Le Protocole National de Diagnostic et de Soins établi en janvier 2007 par le Comité d’Évaluation du Traitement de la maladie de Gaucher (CETG) sous l’égide de la Haute Autorité de Santé (HAS) recommande pour l’évaluation et le suivi [2] : • des radiographies osseuses, initialement, du bassin, du rachis, des fémurs, des tibias, des humérus, et si besoin de la main gauche de face ou du coude pour l’âge osseux chez l’enfant. Les radiographies standards ne sont réalisées au cours du suivi qu’en cas d’événement intercurrent, chez le patient non traité, et chez le patient traité, pour le suivi d’une éventuelle arthrose, en particulier de hanche pour évaluer la déformation et poser l’indication d’une prothèse ; • l’IRM du rachis, des fémurs et des tibias, chez le patient non traité tous les 12 mois à 24 mois, et chez le patient traité tous les 6 mois pendant deux ans puis après diminution de l’infiltration ou la stabilisation obtenue, une IRM espacée tous les 2 ans à 3 ans ; • une IRM doit être réalisée en cas d’événement intercurrent osseux ;
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• une ostéodensitométrie osseuse tous les deux ans ; • l’échographie osseuse ou articulaire n’a aucun intérêt en dehors des pathologies rhumatismales associées ; • le scanner n’a également que peu d’intérêt, puisqu’il ne peut apprécier l’infiltration osseuse. Dans certains cas, il appréciera de manière plus précise les séquelles de fracture ou dans le cadre du bilan préprothétique.
Évaluation des méthodes d’imagerie Les clichés standards radiologiques Depuis l’avènement de l’IRM, ils apparaissent moins intéressants puisqu’ils ne montrent d’anomalie que dans 30 % à 40 % des cas [1]. Ils ne permettent pas d’évaluer l’infiltration osseuse ou la régression éventuelle sous traitement. Ils permettent en revanche de visualiser des formes évoluées avec une importante infiltration à l’origine de signes indirects comme les déformations en Erlenmeyer des métaphyses fémorales (aspect évasé des métaphyses rappelant les flacons d’Erlenmeyer). Les épisodes aigus ne sont visualisés qu’a posteriori à la phase constituée ; ainsi des infarctus osseux et les ostéonécroses ne sont à l’origine d’aucune modification des clichés standards à la phase aiguë. Secondairement apparaissent les signes classiques d’ostéonécrose avec des images en coquille d’œuf voire d’effondrement cortical et pour ce qui est des infarctus osseux diaphysaires ou métaphysaires, l’apparition de liseré de condensation délimitant des zones géographiques correspondant à la zone d’infarcissement. En revanche, les radiographies sont intéressantes pour visualiser les fractures ou les tassements vertébraux. Enfin, comme pour le scanner, cet examen soumet le patient à une dose de rayons X non négligeable dans la mesure où ces malades seront contrôlés de manière régulière avec nécessité de limiter l’exposition en particulier chez les enfants et les jeunes adultes.
Scanner Le scanner n’a pas sa place dans le diagnostic ou le suivi de la maladie de Gaucher puisqu’il ne permet pas d’évaluer l’importance de l’infiltration osseuse ou les complications, bien que le diagnostic de certaines des complications comme les ostéonécrose ou les infarctus puisse tout à fait être réalisé en scanner. Le scanner est normal à la phase aigue de l’infarctus osseux ou de l’ostéonécrose épiphysaire. Sa réalisation vient donc en seconde intention, dans certains cas particuliers (contre-indication à l’IRM, préciser le diagnostic de complication, bilan préprothétique).
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Imagerie et suivi de l’atteinte osseuse dans la maladie de Gaucher de type 1
D Petrover, N Belmatoug
Enfin pour les mêmes raisons que les clichés standard, la dose d’exposition du patient aux rayons X doit être limitée au maximum. Imagerie par Résonance Magnétique (IRM)
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L’IRM est actuellement le meilleur examen non invasif pour évaluer l’infiltration médullaire osseuse par imagerie. L’infiltration médullaire peut être plus ou moins quantifiée. Les infarctus, les œdèmes vaso-occlusifs, les ostéonécroses et les fractures peuvent être diagnostiquées en IRM. Les séquences pondérées en T1 spin echo ou turbo spin echo sont les séquences de référence pour évaluer le remplacement de la graisse médullaire osseuse normale par l’infiltration des cellules de Gaucher. Celles-ci apparaissent en hypo-signal T1 au sein de la graisse normale. Ce remplacement médullaire plus ou moins marqué n’est pas spécifique de la maladie de Gaucher puisqu’il est également visible dans tous les autres types de remplacement qu’il soit d’origine tumorale ou lié à une régénération médullaire dans un contexte d’anémie. Il peut donc être difficile d’apprécier ce remplacement chez un jeune patient chez qui la conversion médullaire normale de la moelle rouge en moelle graisseuse n’a pas encore eu lieu. À la naissance la moelle osseuse est principalement constituée de moelle rouge (40 % d’eau, 40 % de graisse, 20 % de protéines). Avec l’âge, apparaît progressivement un remplacement par de la moelle jaune graisseuse qui ne contient que 15 % d’eau, mais 80 % de graisse, avec une répartition centripète, les épiphyses contenant de la moelle jaune graisseuse dès la naissance. La présence de cette moelle rouge moins riche en graisse et apparaissant en hypo-signal T1 explique la difficulté de distinguer des résidus de moelle rouge normale chez un jeune adolescent ou un jeune adulte, de l’infiltration par des cellules de Gaucher qui se manifestera par un signal identique en hypo-signal T1 ou T2 et prêtera à confusion. L’atteinte des extrémités au tibia ou à la cheville serait un moyen indirect d’évaluer la sévérité de la maladie, compte tenu de cette conversion centripète de la moelle osseuse. Plusieurs aspects d’infiltration médullaire peuvent être visualisé (figure 1) : • un aspect normal de la moelle osseuse en hyper-signal T1 ; • une infiltration hétérogène modérée plus ou moins « poivre et sel » avec des îlots de moelle graisseuse en hyper-signal T1 alternant avec des plages nodulaires de cellules de Gaucher en hyposignal ; • enfin, une infiltration diffuse avec un remplacement complet de la moelle normale par l’infiltration osseuse qui apparait alors en hyposignal T1 global. Les séquences en pondération T2, et surtout avec saturation de la graisse qui va majorer les contrastes spontanés, permettent de mettre en évidence les événements aigus intercurrents.
Figure 1a, b, c Infiltration médullaire diffuse en IRM (rachis). Inversion du gradient discovertébral : Chute du signal graisseux normal (1a) des corps vertébraux en comparaison des disques sur la séquence d’IRM en pondération T1. Cet aspect est aspécifique. Aspect hétérogène mixte alternant cellules de Gaucher et moelle graisseuse normale (1c)
L’œdème osseux visualisé à la phase hyper aiguë en cas d’infarctus osseux ou d’ostéonécrose, mais également de fracture, sera bien visualisé avec des plages en hyper signal. Les vieux infarctus conservent souvent un hyper signal linéaire en périphérie de la zone de nécrose qui reprend plus ou moins un signal graisseux ou au contraire calcifié, mais dans tous les cas en hypo signal sur les séquences T2 avec saturation de la graisse témoignant de leur caractère déjà quiescent (figure 2). Selon Maas et al. [1], les anomalies de signal de la moelle étaient visibles chez tous les patients de son étude au niveau du rachis, alors que l’atteinte des membres était variable suggérant une atteinte lombaire initiale puis en fonction de l’importance de la maladie, une atteinte des extrémités [4]. L’infiltration médullaire ne touche que rarement les apophyses et les épiphyses chez Maas et al. comme dans notre expérience. En pratique, l’infiltration médullaire osseuse sera donc évaluée sur les séquences en pondération T1.
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Article
Imagerie et suivi de l’atteinte osseuse dans la maladie de Gaucher de type 1
La recherche de complication aigue, comme les infarctus ou les fractures, seront recherchés sur les séquences STIR ou T2 avec saturation de graisse (figures 3 et 4). Tout l’enjeu de l’imagerie repose sur l’évaluation qualitative de l’infiltration de la moelle, selon des techniques et scores qui semblent prometteurs.
Figure 2a, b IRM des fémurs (2a Frontale T1, et 2b frontale T2fatsat). Infiltration médullaire et séquelles d’infarctus. Noter l’aspect évasé des régions diaphysométaphysaire témoin de la déformation en Erlenmeyer.
Figure 4 Infarctus aigu du tibia. Infiltration médullaire diffuse majeure avec aspect pseudo-tumoral au centre de la diaphyse. Le scanner permet d’apprécier l’amincissement cortical en rapport avec les érosions endostées.
Imagerie de déplacement chimique (QCSI) : test de Dixon
Infarctus aigu de l’hemibassin gauche vu à la phase aiguë. Radiographie du bassin (3a), et scanner du bassin (3b) normaux. L’IRM (3c) montre sur la séquence T2 avec saturation de la graisse, l’œdème en hypersignal T2 de l’ensemble de l’aile iliaque.
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Figure 3a, b
Il permettrait une évaluation reproductible de l’infiltration médullaire osseuse en évaluant la réduction de la fraction graisseuse contenue dans la moelle osseuse remplacée par les cellules de Gaucher. Ce test est bien corrélé selon une étude au degré d’activité de la maladie de Gaucher [5] et surtout serait corrélé à l’efficacité du traitement enzymatique [1, 3, 6]. Il s’agit de la méthode de référence aux Pays-Bas, mais sa diffusion est limitée en raison de problèmes technologiques rendant cet examen peu disponible.
D Petrover, N Belmatoug
Méthode semi-quantitative Score de Rosenthal [6, 7] et score de Düsseldorf [1, 8] Ces deux scores sont basés sur la répartition centrifuge de la maladie en fonction de sa sévérité, n’intéressant les épiphyses les plus distales du genou et surtout distales du tibia que dans les atteintes les plus sévères. Le score est réalisé par la sommation des atteintes de chacun des huit segments définis, depuis l’épiphyse fémorale proximale à l’épiphyse tibiale distale. Ce score souffre d’un problème de sensibilité et de reproductibilité. Toutefois, il permet de confirmer l’atteinte quasi-systématique de la métaphyse fémorale proximale et de la diaphyse fémorale (segments I et II, 98 % des patients), mais également de la métaphyse fémorale distale (segment III dans 88 % des cas), alors que l’atteinte de la métaphyse proximale du tibia et la diaphyse du tibia n’intéresse que 74 % des patients et surtout l’épiphyse distale du fémur comme proximale du tibia n’est modifiée que chez 39 % des patients et encore moins pour l’épiphyse tibiale distale.
BMB score (Bone Marrow Burden score)
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Développée par l’équipe hollandaise, ce score permettrait une évaluation semi quantitative bien corrélée au test de Dixon et donc à un test quantitatif objectif de l’infiltration osseuse [9]. Il présente, selon ses auteurs, une bonne corrélation inter observateurs et intra observateurs, et surtout il est simple d’utilisation, y compris chez des médecins non familier de la maladie de Gaucher. Les critères du score sont basés sur deux lectures (figure 5) : • celle de l’intensité du signal en pondération T1 et en pondération T2 sur le rachis lombaire et les fémurs ; • l’évaluation du type d’infiltration (absente, hétérogène, diffuse) et de la localisation de l’atteinte (diaphyse, épiphyse proximale ou apophyse, épiphyse distale). Ce score évalue la sévérité de la maladie avec un score maximum de 16 points repris actuellement dans la plupart des études récente [10, 11]. Récemment De Mayo et al. ont publié une corrélation significative entre le BMB score, le génotype et le statut splénique de patient porteur de maladie de Gaucher [11]. Le score total fémoral et lombaire chez des sujets porteurs de l’allèle N370S hétérozygote était plus important que chez les patients porteurs du même allèle homozygote, génotype dont l’expression clinique est moins sévère dans cette maladie contrastant avec les mutations L444P à l’origine d’expression clinique plus sévère. Cette même étude montrait une bonne corrélation entre un score plus élevé et la splénectomie. En revanche il n’existait pas de corrélation entre le BMB score et le volume du foie, l’âge et la durée de l’enzymothérapie.
Figure 5 Score BMB (Tiré de Maas et coll. Radiology 2003).
Ces dernières années, plusieurs études ont rapporté une diminution du score de l’infiltration sous traitement par enzymothérapie [12, 13]. Dans l’étude de Maas, certains patients « répondeurs » au rachis (diminution du BMB score) ne l’étaient pas aux fémurs [1]. C’est tout l’intérêt du BMB score qui prend en compte ces deux atteintes. Toutefois l’atteinte tibiale ou une atteinte périphérique au membre supérieur ou à la cheville ne sera pas prise en compte dans ce score. Même si le nombre de patients est restreint dans ces études, on peut se demander si certaines anomalies ne sont pas définitivement installées comme les séquelles d’infarctus perturbant ainsi, l’évaluation de l’infiltration en la surévaluant. Enfin, il apparaît logique d’évaluer plusieurs sièges anatomiques, puisque dans notre expérience également, la seule évaluation d’un segment, en particulier fémoral peut manquer des modifications notables du rachis ou du tibia, et sous-évaluer l’atteinte osseuse chez un patient.
Conclusion Les clichés standards restent indispensables dans l’évaluation initiale du patient, mais l’IRM s’impose comme l’examen de choix permettant l’appréciation du remplacement médullaire osseux et a l’avantage non négligeable de ne pas être irradiant. Le score BMB est actuellement le score le plus simple et le plus reproductible d’évaluation de la sévérité de l’infiltration médullaire osseuse en IRM. Pour pallier l’hétérogénéité de l’expression de la maladie, des évaluations par IRM corps entier sont à envisager au cours
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de la maladie de Gaucher comme au cours du myélome. La question de l’intervalle optimale entre les examens IRM n’est pas encore claire compte tenu de la disparité des résultats des études sur le suivi de l’infiltration et son éventuelle diminution sous traitement.
Article
Imagerie et suivi de l’atteinte osseuse dans la maladie de Gaucher de type 1
Conflits d’intérêt : D. Pétrover : Expertise et conseil (Genzyme). N. Belmatoug : Essais cliniques en qualité d’investigateur principal, coordinateur ou expérimentateur principal (Actélion, Genzyme) ; interventions ponctuelles : activités de conseil (Actélion, Genzyme, Shire) ; Conférences : invitations en qualité d’intervenant et d’auditeur (Actélion, Genzyme, Shire). Tous les versements sont donnés à l’APRIMI Association Pour la Recherche en Infectiologie et Médecine Interne.
Références
[2] [3]
[4]
[5]
Maas M, Poll LW, Terk MR. Imaging and quantifying skeletal involvement in Gaucher disease. Br J Radiol 2002;75(Suppl 1):A1324. PNDS Recommandation sur la Maladie de Gaucher. HAS Janvier 2007. Johnson LA, Hoppel BE, Gerard EL, Miller SP, Doppelt SH, Zirzow GC, et al. Quantitative chemical shift imaging of vertebral bone marrow in patients with Gaucher disease. Radiology 1992;182:451-5. Rosenthal DI, Doppelt SH, Mankin HJ, Dambrosia JM, Xavier RJ, McKusick KA, et al. Enzyme replacement therapy for Gaucher disease: skeletal responses to macrophagetargeted glucocerebrosidase. Pediatrics 1995;96:629-37. Johnson LA, Hoppel BE, Gerard EL, Miller SP, Doppelt SH, Zirzow GC, et al. Quantitative chemical shift imaging of vertebral bone marrow in patients with Gaucher disease. Radiology 1992;182:451-5.
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[7]
[8]
[9]
Rosenthal DI, Doppelt SH, Mankin HJ, Dambrosia JM, Xavier RJ, McKusick KA, et al. Enzyme replacement therapy for Gaucher disease: skeletal responses to macrophage-targeted glucocerebrosidase. Pediatrics 1995;96:629-37. Rosenthal DI, Scott JA, Barranger J, Mankin HJ, Saini S, Brady TJ, et al. Evaluation of Gaucher disease using magnetic resonance imaging. J Bone Joint Surg Am 1986;68:802-8. Poll LW, Koch J-A, vom Dahl S, Willers R, Scherer A, Boerner D, et al. Magnetic resonance imaging of bone marrow changes in Gaucher disease during enzyme replacement therapy: first German longterm results. Skeletal Radiol 2001;30:496-503. Maas M, van Kuijk C, Stoker J, Hollak CE, Akkerman EM, Aerts JF, et al. Quantification of bone involvement in Gaucher disease: MR imaging bone marrow burden score as an alternative to Dixon quantitative chemical shift MR imaging-initial experience. Radiology 2003;229:554-61.
[10] Robertson PL, Maas M, Goldblatt J. Semiquantitative assessment of skeletal response to enzyme replacement therapy for Gaucher’s disease using the bone marrow burden score. AJR Am J Roentgenol 2007;188:1521-8. [11] DeMayo RF, Haims AH, McRae MC, Yang R, Mistry PK. Correlation of MRI-Based bone marrow burden score with genotype and spleen status in Gaucher’s disease. AJR Am J Roentgenol 2008;191:115-23. [12] Poll LW, Koch JA, vom Dahl S, Willers R, Scherer A, Boerner D, et al. Magnetic resonance imaging of bone marrow changes in Gaucher disease during enzyme replacement therapy: first German long-term results. Skeletal Radiol 2001;30:496-503. [13] Robertson PL, Maas M, Goldblatt J. Semiquantitative Assessment of Skeletal Response to Enzyme Replacement Therapy for Gaucher’s Disease Using the Bone Marrow Burden Score. Am J Roentgenol 2007;188:1521-8.
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[1]