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Immunomodulation et dermatite atopique**
Rev Fr Allergol Immunol Clin 2002 ; 42 : 367-72 © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés S0335745702001648/SSU
Mise au point
Immunomodulation et dermatite atopique* A. Taïeb** Service de dermatologie, hôpital Saint-André, 33076 Bordeaux cedex, France (Reçu le 5 novembre 2001 ; accepté le 26 février 2002)
Résumé Les dermocorticoïdes sont encore utilisés de nos jours de façon suboptimale, mais restent le traitement de base de la dermatite atopique. La dermocorticophobie ambiante dans de nombreux pays constitue un avantage pour l’introduction d’immunomodulateurs topiques macrolides, dont l’impact pharmacologique principal est l’inhibition de l’activation et de la prolifération T lymphocytaire dans la peau, en situation spécifique et non spécifique d’antigène, par blocage de la transcription de gènes de cytokines pro-inflammatoires comme l’IL-2 et le TNF alpha. Le tacrolimus et le pimecrolimus sont les produits dont le développement clinique est le plus avancé. Le tacrolimus, utilisé par voie orale en transplantation, est disponible au Japon et aux États-Unis (FK 506, Protopic, Fujisawa) sous forme pommade à 0,03 % pour l’enfant et 0,1 % pour l’adulte, et a déjà considérablement modifié les habitudes de prescription dans la dermatite atopique. Les atteintes faciales récalcitrantes de l’adulte sont la cible majeure, mais le produit est largement manié chez l’enfant, avec un profil de sécurité satisfaisant. Le risque d’herpès ne semble pas accru dans les publications utilisant le tacrolimus dans les essais cliniques, mais une surveillance reste nécessaire. À plus long terme, il faut surveiller le risque de cancers cutanés. L’efficacité et le caractère non atrophogène du produit contrebalancent les effets désagréables lors des premières applications (brûlures, prurit). Pour le pimecrolimus (SDZASM 981, Elidel, Novartis), qui est présenté en crème à 1 %, les résultats des essais cliniques en cours de publication chez l’adulte et l’enfant, incluant le nourrisson, sont satisfaisants, et le produit, qui est localement bien toléré, devrait être introduit dans les prochains mois sur le marché américain, avec un positionnement pédiatrique majeur. Il reste une place pour les immunosuppresseurs systémiques dans les formes les plus graves de dermatite atopique, en particulier chez l’adulte, et la cyclosporine reste le produit de référence, à côté des photothérapies. L’immunomodulation préventive de la dermatite atopique, par intervention sur la microflore intestinale, est une voie séduisante qui mérite une évaluation à plus grande échelle. © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS immunosuppresseurs topiques / tacrolimus / pimecrolimus / cyclosporine
Summary – Immunomodulation and atopic dermatitis. Topical steroids are still used suboptimally, but remain the mainstay of atopic dermatitis treatment. Topical steroid phobia is rampant in many countries, a real advantage for the entry on the market of macrolactam immunomodulators, which inhibit both antigen specific and non specific T cell activation in the skin, by blockade of gene transcription of proinflammatory cytokines such as IL2 and TNF alpha. Topical tacrolimus and pimecrolimus have the most advanced clinical development. Tacrolimus, already used orally in transplantation medicine, is already available as an ointment in Japan and USA –0.03% for children and 0.1% for adults- (FK 506, Protopic, Fujisawa). Its introduction on the
*Communication présentée aux Journées parisiennes d’allergie, Paris, 9-11 janvier 2002 **Correspondance et tirés à part. Adresse e-mail : [email protected] (A. Taïeb).
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market has marked by changed prescription habits in atopic dermatitis. Recalcitrant adult head and neck lesions are the major target, but the drug is is also widely used in children, with a good safety profile. The risk of herpes virus superinfection is not significantly increased in clinical trials but needs further monitoring. Long-term prescription will need a closer look at an increased skin cancer risk. The marked efficacy and absence of atrophogenic properties of the drug balance its side effects at the first applications on inflamed skin (pruritus, burning sensation). Clinical studies using pimecrolimus (SDZASM 981, Elidel, Novartis), marketed as a 1% cream, are currently being published. They show a satisfactorily efficacy profile in adults and children including infants. The drug is well tolerated and should be introduced soon on the US market with a pediatric positioning. Besides phototherapy, systemic immunosuppressants remain useful drugs in severe disease especially in adults, cyclosporin remaining the leading drug. Preventive immunomodulation modifying the intestinal microflora is very promising approach which deserves a large scale assessment. © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS topical immunosuppressants / tacrolimus / pimecrolimus / cyclosporine
Bien que la pathogénie de la dermatite atopique ne soit pas encore élucidée, la dysrégulation associée du système immunitaire constitue une cible de choix pour son traitement. Les déficits immunitaires T primitifs sont souvent associés à des lésions de type dermatite atopique, à une hyper-IgE et une éosinophilie. La guérison des signes de dermatite atopique associés au syndrome de Wiskott-Aldrich en cas de greffe de moelle a fourni un argument fort pour considérer les cellules hématopoïétiques et en particulier le lymphocyte T comme pièces centrales du puzzle atopique [1]. L’atopie étant associée à une dysmaturation du système immunitaire, la modulation de celui-ci est considérée comme stratégie thérapeutique « étiologique » envisageable à titre préventif. Cependant, les besoins immédiats auxquels s’attaque l’industrie pharmaceutique concernent le vaste marché du traitement suspensif (10 à 25 % des enfants en Europe) quand la dermatite atopique est déclarée. Dans ce cas, ce traitement doit s’intégrer dans une approche globale, ne négligeant pas les facteurs d’aggravation allergéniques ou non allergéniques. Cet article envisage essentiellement, outre l’utilisation des traitements immunomodulateurs systémiques, d’un maniement déjà classique dans la dermatite atopique grave de l’adulte (en particulier cyclosporine et photothérapies), celle des immunomodulateurs topiques qui vont bientôt faire leur entrée sur notre marché. Il n’abordera pas les corticoïdes topiques ou généraux [2] ni les photothérapies [3] que l’on peut faire figurer à juste titre parmi les immunomodulateurs systémiques ou locaux.
PATHOGÉNIE ET CIBLES D’IMMUNOMODULATION Une augmentation de prévalence de la dermatite atopique a été démontrée dans plusieurs études épidémiologiques internationales pendant les trois dernières décennies. Le caractère héréditaire de la dermatite atopique est également bien établi. Cependant, un lien pertinent entre facteurs génétiques et facteurs d’environnement fait défaut pour expliquer une telle tendance pendant une période de temps relativement courte. Les conditions socioéconomiques associées à un style de vie plutôt urbain « occidentalisé », marqué par un « trop d’hygiène », sont impliquées par beaucoup d’auteurs. Cet environnement pourrait modifier les barrières épithéliales et leurs systèmes immunitaires associés, suggérant que les facteurs de prédisposition génétique ont surtout un effet important sur l’homéostasie des barrières épithéliales et l’accès des allergènes [4]. Le profil cytokinique lymphocytaire TH2 prédominant physiologique persiste et s’aggrave chez le nourrisson atopique, par un retard de maturation immunologique. Cette dysmaturation fait intervenir, au sein des barrières épithéliales, le système immunitaire inné et les cellules de l’immunité acquise (cellules présentatrices d’antigènes, lymphocytes T) [5]. Au sein de la muqueuse digestive, la modification précoce de la microflore probiotique peut modifier la maturation immunologique, en particulier par l’induction de cytokines régulatrices comme l’IL-12 et le TGFb [6]. Dans les lésions établies de dermatite atopique, les réactions cellulaires sont de type hypersensibilité retardée. Elles ont pu
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être étudiées avec soin lors des tests épicutanés aux aéroallergènes, véritables épreuves de provocation cutanée de la dermatite atopique [7]. Ces tests sont biphasiques avec une phase précoce TH2 devenant secondairement à prédominance TH1. Les stratégies d’immunomodulation les plus anciennes utilisant les cytokines ont toutefois choisi de stimuler la réponse TH1 (IFN gamma, IL-2), avec des résultats parfois intéressants (cf. infra). La stratégie dermatologique la plus récente est d’utiliser la voie topique pour bloquer in situ l’activation et la prolifération allergène dépendante ou non des lymphocytes T, par la mise au point de molécules immunosuppressives différentes des dermocorticoïdes pouvant franchir la barrière cutanée. IMMUNOMODULATION SYSTÉMIQUE Le tableau I reprend les résultats des essais contrôlés (revue systématique par Hoare et al., 2000). Quand des molécules innovantes ciblant les formes invalidantes de la maladie sont testées dans des essais cliniques, les critères de gravité initiaux sont particulièrement importants à considérer. Certains sont validés : SCORAD [8], Marselisborg Hospital severity score [9]. L’étude de la littérature montre que cet élément est rarement pris en compte de façon satisfaisante. Actuellement, seule la cyclosporine est un produit d’utilisation courante, essentiellement dans les formes graves de dermatite atopique de l’adulte. Curieusement, la supériorité de la cyclosporine sur la corticothérapie générale ou l’azathioprine n’a jamais été prouvée dans un essai clinique. En l’absence d’autre intervention à l’arrêt du traitement, les scores cliniques reviennent à leur niveau de départ en deux mois. L’induction d’une rémission prolongée par ce traitement est mal documentée, ce qui pose la question d’une dépendance à long terme. Les études de tolérance et d’efficacité à long terme restent d’actualité. La dose de départ est située entre 3 et 5 mg/kg, l’attaque à 5 mg/kg produisant habituellement une réponse initiale plus satisfaisante en moins de dix jours. Le but est trouver la dose efficace pour amener une rémission satisfaisante, contrôler les facteurs d’aggravation extrinsèques et revenir au bout de six mois à un an de traitement à des moyens conventionnels en maintenant la rémission. Il est possible d’essayer un traitement à jour alterné à partir de la dose de 300 mg/j pour un adulte de poids moyen. Le maintien de la rémission dans la période
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de décroissance progressive reste problématique. L’utilisation des photothérapies UVA–B peut être une solution avant de revenir à un traitement purement topique. La surveillance repose essentiellement sur la prise régulière de la tension artérielle et la surveillance de la fonction rénale. La cyclosporine interagit avec de nombreux médicaments, ce qui impose une vigilance accrue. Les inhibiteurs compétitifs du complexe enzymatique cytochrome P450 augmentent la cyclosporinémie : antiépileptiques (phénitoïne, phénobarbital, carbamazépine), antibiotiques (érythromycine, doxycycline, rifampicine, cotrimoxazole), antifongiques imidazolés, diurétiques (thiazidiques, furosémide), hormones stéroïdiennes. Les médicaments néphrotoxiques doivent être évités, en particulier les antibiotiques aminosides, l’amphotéricine B et les anti-inflammatoires non stéroïdiens. IMMUNOMODULATION TOPIQUE Nous aborderons ici deux immunomodulateurs topiques dont le développement clinique concerne essentiellement le traitement par voie cutanée de la dermatite atopique, le tacrolimus et le pimecrolimus. Mécanismes d’action, pénétration, métabolisme Le tacrolimus (FK 506, Fujisawa) a été isolé en 1984 d’une culture de souche fongique provenant du Japon, dénommée Streptomyces tsukubaensis, en raison de son origine géographique. Le nom générique est un néologisme t (tsukuba) macrolide immunosuppressive. C’est une structure macrolactame hydrophobe de 822 daltons (figure 1), dont l’activité immunosuppressive est in vitro dix à 100 fois supérieure à celle de la cyclosporine, activité utilisée par voie générale en transplantation. Les études pharmacologiques in vitro ont établi son effet sur les lymphocytes T. L’activation des lymphocytes T est bloquée au niveau d’une phosphatase dépendante de la calmoduline et de l’ion calcium, la calcineurine (figure 2). Divers effets pharmacologiques ont été établis sur d’autres cibles de l’inflammation : inhibition du relargage de l’histamine par les mastocytes activés par sérum anti-IgE, inhibition de la synthèse de novo de prostaglandine D2… Par ailleurs, le tacrolimus pourrait interférer avec divers acteurs immuns et non immuns dans la peau (en particulier kératinocytes). La pénétration du produit sur la peau normale
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Tableau I. Résumé de l’analyse des essais cliniques contrôlés d’immunomodulateurs systémiques. Intervention
Principaux résultats
Complexes antigènes acariens–anticorps (un essai, 23 malades évaluables), voie souscutanée
Effet positif sur index d’intensité. Réactions Bénéfice modeste et score d’évaluation non aux sites d’injection validé
Commentaires
Cyclosporine systémique (dix études) voie orale
Supérieur au placebo sur prurit, insomnie, érythème, réduction d’utilisation des dermocorticoïdes. Toxicité hépatique mineure, hypertension sur études courtes
Levamisole (deux études, total 51 malades), voie orale
Pas d’effet thérapeutique. Meilleurs résultats Essai clairement négatif. Pas d’intérêt à utidans le groupe placebo. Un cas d’urticaire liser ce médicament dans cette indication sous levamisole
Interféron gamma (deux études, 83 patients), voie sous-cutanée
Efficace par rapport aux bras placebo, Bénéfice discutable par rapport aux effets meilleure réponse chez jeunes adultes. secondaires Céphalées, syndrome grippal, leucopénie, cytolyse hépatique
Extraits thymiques, thymomoduline, thymostimuline (au total huit études) voie orale ou sous-cutanée
Effets favorables, surtout pour thymopentine Qualité des études variable. Efficacité proupar voie sous-cutanée. Réactions aux sites vée pour la thymopentine, mais traitement abandonné (coût, injections) d’injection
Immunoglobulines par voie intramusculaire (une étude, 47 patients)
Traitement jugé efficace sur appréciation glo- Méthodologie souffrant de limitations. À bale et items d’intensité. Pas d’effet secon- reproduire. Curieusement pas de suite à cet essai positif ancien daire rapporté
Pas de données solides sur l’efficacité à long terme avec faibles doses. Risque rénal. Comparaison à d’autres traitements souhaitable (corticoïdes, azathioprine). Priorité pour traitement à court-moyen terme, formes graves de dermatite atopique
Références dans la revue systématique des traitements de la dermatite atopique, Hoare et al., 2000, disponible gratuitement sur internet http://www.ncchta.org/htapubs.hta#437.
Figure 1. Structure chimique du tacrolimus.
Figure 2. Mécanisme d’action du tacrolimus : le complexe médicament (tacrolimus)-immunophiline (ou FKBP FK binding protein, macrophilin 12) bloque la transduction du signal déclenchée par l’interaction du récepteur lymphocytaire T avec l’antigène. Ce blocage est dû à l’inhibition de la translocation de la sous-unité cytoplasmique de NF-Atp (nuclear factor of activated T cells). Cela empêche la formation du complexe NF-AT nucléaire et la transcription de plusieurs gènes de cytokines est inhibée. NF-ATn : sousunité nucléaire du facteur nucléaire des lymphocytes T activés ; NF-Atp : sous-unité cytoplasmique (p = préexistante) du facteur nucléaire des lymphocytes T activés ; P : phosphate.
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est faible, mais augmente par un facteur de sept en peau lésée. Après administration par voie générale, le tacrolimus a une élimination biliaire, une demivie de 40 heures, et ses métabolites sont pharmacologiquement peu actifs. Son métabolisme hépatique est sous la dépendance de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Il ne semble pas exister de métabolisme cutané [in 10]. Le pimecrolimus (SDZ ASM 981, Novartis) est un des deux dérivés synthétiques de l’ascomycine, isolée dans les années 1960 d’un produit de fermentation de Streptomyces hygroscopicus var.ascomycetus, qui ont été testés avec succès dans des modèles d’inflammation cutané chez l’animal [11]. Son mécanisme d’action est similaire à celui du tacrolimus, par inhibition de la calcineurine. Il a été testé avec succès in vitro sur un clone T lymphocytaire spécifique de Dermatophagoides pteronyssinus, la prolifération spécifique d’antigène étant abolie en présence de pimecrolimus à concentrations nanomolaires, avec suppression de sécrétion de cytokines TH1 et TH2 [12]. Ses effets pharmacologiques sont essentiellement restreints aux lymphocytes T et aux mastocytes. Le produit a été testé sur des modèles animaux d’eczéma de contact et sur le rat hairless hypomagnésémique. Son effet immunosuppresseur systémique est faible par rapport à la cyclosporine et au tacrolimus, ce qui laisse envisager des développements pour l’administration systémique dans les dermatoses inflammatoires (résultats préliminaires dans le psoriasis). Essais cliniques Les essais cliniques contrôlés du tacrolimus dans la dermatite atopique sont déjà publiés [13-15], et le produit est disponible au Japon et aux États-Unis, en Suisse et au Danemark. Ceux du pimécrolimus [essai ouvert, 16] sont en cours de publication, et il est malaisé d’établir une comparaison à l’heure actuelle. Quoiqu’il en soit, l’apparition de ces molécules sur le marché va modifier sensiblement nos habitudes de prescription, et de nombreuses questions restent posées, outre l’impact médicoéconomique, concernant leur maniement optimal par rapport aux dermocorticoïdes. Les dermocorticoïdes sont encore utilisés de nos jours de façon suboptimale, mais leur difficulté d’application chronique, sur le visage en particulier en raison des risques d’atrophie, et la der-
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mocorticophobie ambiante dans de nombreux pays vont constituer un avantage pour ces nouvelles molécules. Les éléments essentiels pour le tacolimus (Protopic, Fujisawa) sont les suivants : même chez l’enfant, il n’y a pas de passage significatif ni d’accumulation [17], sauf utilisation dans une génodermatose associée à la dermatite atopique comportant une anomalie patente de la barrière cutanée, le syndrome de Netherton. Cependant, seule la concentration la plus faible sur les deux disponibles pour le tacrolimus (pommade à 0, 03 et 0,1 %) est recommandée chez l’enfant. Les atteintes faciales récalcitrantes de l’adulte sont la cible majeure [18], mais le produit est déjà largement manié chez l’enfant, avec un profil de sécurité satisfaisant [19, 20]. Le risque d’herpès cutané ne semble pas accru dans les publications utilisant le produit dans les essais cliniques, mais une surveillance reste nécessaire [21]. À plus long terme, il faut surveiller le risque de cancers cutanés. Dans l’immédiat, l’efficacité et le caractère non atrophogène du produit [22] contrebalancent les effets désagréables lors des premières applications (brûlures, prurit) et la présentation sous forme pommade qui est cosmétiquement peu agréable. Pour le pimecrolimus (SDZASM 981, Elidel, Novartis), qui est présenté en crème à 1 %, les essais cliniques en cours de publication chez l’adulte et l’enfant, incluant le nourrisson [20], sont également satisfaisants, et le produit, qui est localement bien toléré, devrait être introduit dans les prochains mois sur le marché américain, avec manifestement un positionnement pédiatrique majeur. L’originalité des essais du pimécrolimus chez l’enfant concerne une utilisation en première intention, les dermocorticoïdes étant réservés à des poussées résistantes au traitement (figure 3).
Figure 3. Schéma d’utilisation du pimécrolimus (source : A new strategy in the management of atopic eczema. Novartis, 10th congress of the European Academy of Dermatology and Venereology, Munich, 10–14 octobre 2001).
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IMMUNOMODULATION PRÉVENTIVE Les travaux des pédiatres finlandais sont très prometteurs sur la prévention de l’atopie, en modifiant l’exposition intestinale aux micro-organismes dès la période néonatale, pour infléchir les réactions immunitaires dans un sens TH1. L’administration de lactobacille GG permet de réduire de moitié la prévalence de la dermatite atopique chez des nourrissons à risque [6]. CONCLUSIONS Venant en supplément des efforts actuels pour développer une politique éducative de soins dermatologiques dans la dermatite atopique, le renforcement annoncé de l’arsenal thérapeutique est bienvenu. Il est intéressant de noter que parallèlement aux essais cliniques des nouveaux immunomodulateurs topiques, les thérapies dermatologiques habituelles font l’objet d’évaluations plus rigoureuses, car de nombreuses questions concernant, par exemple, l’utilisation des dermocorticoïdes (traitement continu versus pulses, puissance relative selon âge et gravité…) restent sans réponse. Il ne faut toutefois pas négliger la recherche clinique en amont pour établir une prévention efficace [23], qui nécessite une vision physiopathologique plus claire de l’affection. RE´ FE´ RENCES 1 Saurat JH. Eczema in primary immune deficiencies : clues to the pathogenesis of atopic dermatitis with special reference to the Wiscott Aldrich syndrome. Acta Dermatol Venereol 1985 ; 114 : 125-8. 2 Hoare C, Li Wan Po A, Williams H. Systematic review of treatments for atopic eczema. Health Technol Assess 2000 ; 4 : 1-191. 3 Krutmann J. Phototherapy for atopic dermatitis. Clin Exp Dermatol 2000 ; 25 : 552-8. 4 Taïeb A. Hypothesis : From epidermal barrier dysfunction to atopic disorders. Contact Dermatitis 1999 ; 41 : 177-80. 5 Aderem A, Ulevitch RJ. Toll-like receptors in the induction of the innate immune response. Nature 2000 ; 406 : 782-7. 6 Kalliomaki M, Salminen S, Arvilommi H, Kero P, Koskinen P, Isolauri E. Probiotics in primary prevention of atopic disease : a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2001 ; 357 : 1076-9. 7 Taïeb A, Ducombs G. Aeroallergen contact dermatitis. Clin Rev Allergy Immunol 1996 ; 14 : 209-23.
8 Kunz B, Oranje AP, Labrèze L, Stalder JF, Ring J, Taïeb A. Clinical validation and guidelines for the SCORAD index. Consensus report of the European Task Force on Atopic Dermatitis. Dermatology 1997 ; 195 : 10-9. 9 Olesen AB, Bang K, Jull S, Thestrup-Pedersen K. Development and validation of a questionnaire for diagnosing atopic dermatitis. Acta Dermatol Venereol 2001 ; 81 : 277-81. 10 Ruzicka T, Assmann T, Homey B. Tacrolimus : the drug for the turn of the millenium ? Arch Dermatol 1999 ; 135 : 574-80. 11 Paul C, Graeber M, Stuetz A. Ascomycins : promising agents for the treatment of inflammatory skin diseases. Expert Opin Investig Drugs 2000 ; 9 : 69-77. 12 Grassberger M, Baumruker T, Enz A, Hiestand P, Hultsch T, Kalthoff F, et al. A novel anti-inflammatory drug, SDZ ASM 981, for the treatment of skin diseases : in vitro pharmacology. Br J Dermatol 1999 ; 141 : 264-73. 13 Ruzicka T, Bieber T, Schopf E, Rubins A, Dobozy A, Bos JD, et al. A short-term trial of tacrolimus ointment for atopic dermatitis. European Tacrolimus Multicenter Atopic Dermatitis Study Group. N Engl J Med 1997 ; 337 : 816-21. 14 Boguniewicz M, Fiedler VC, Raimer S, Lawrence ID, Leung DY, Hanifin JM. A randomized, vehicle-controlled trial of tacrolimus ointment for treatment of atopic dermatitis in children. Pediatric Tacrolimus Study Group. J Allergy Clin Immunol 1998 ; 10 (4Pt 1) : 637-44. 15 Reitamo S, Wollenberg A, Schopf E, Perrot JL, Marks R, Ruzicka T, et al. Safety and efficacy of 1 year of tacrolimus ointment monotherapy in adults with atopic dermatitis. The European Tacrolimus Ointment Study Group. Arch Dermatol 2000 ; 136 : 999-1006. 16 Van Leent EJ, Graber M, Thurston M, Wagenaar A, Spuls PI, Bos JD. Effectiveness of the ascomycin macrolactam SDZ ASM 981 in the topical treatment of atopic dermatitis. Arch Dermatol 1998 ; 134 : 805-9. 17 Alaiti S, Kang S, Fiedler VC, Ellis CN, Spurlin DV, Fader D, et al. Tacrolimus (FK506) ointment for atopic dermatitis : a phase I study in adults and children. J Am Acad Dermatol 1998 ; 38 : 69-76. 18 Sugiura H, Uehara M, Hoshino N, Yamaji A. Long-term efficacy of tacrolimus ointment for recalcitrant facial erythema resistant to topical corticosteroids in adult patients with atopic dermatitis. Arch Dermatol 2000 ; 136 : 1062-3. 19 Kang S, Lucky AW, Pariser D, Lawrence I, Hanifin JM. Longterm safety and efficacy of tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis in children. J Am Acad Dermatol 2001 ; 4 (1 Suppl) : 58-64. 20 Paller AS. Use of nonsteroidal topical immunomodulators for the treatment of atopic dermatitis in the pediatric population. J Pediatr 2001 ; 138 : 163-8. 21 Lubbe J, Pournaras CC, Saurat JH. Eczema herpeticum during treatment of atopic dermatitis with 0.1 % tacrolimus ointment. Dermatology 2000 ; 201 : 249-51. 22 Reitamo S, Rissanen J, Remitz A, Granlund H, Erkko P, Elg P, et al. Tacrolimus ointment does not affect collagen synthesis : results of a single – center randomized trial. J Invest Dermatol 1998 ; 111 : 396-8. 23 Taïeb A. Can we prevent atopic dermatitis ? In : Grob JJ, et al., Eds. Epidemiology and prevention of skin diseases. London : Blackwell ; 1997.
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Immunomodulation et dermatite atopique* A. Taïeb** Service de dermatologie, hôpital Saint-André, 33076 Bordeaux cedex, France (Reçu le 5 novembre 2001 ; accepté le 26 février 2002)
Résumé Les dermocorticoïdes sont encore utilisés de nos jours de façon suboptimale, mais restent le traitement de base de la dermatite atopique. La dermocorticophobie ambiante dans de nombreux pays constitue un avantage pour l’introduction d’immunomodulateurs topiques macrolides, dont l’impact pharmacologique principal est l’inhibition de l’activation et de la prolifération T lymphocytaire dans la peau, en situation spécifique et non spécifique d’antigène, par blocage de la transcription de gènes de cytokines pro-inflammatoires comme l’IL-2 et le TNF alpha. Le tacrolimus et le pimecrolimus sont les produits dont le développement clinique est le plus avancé. Le tacrolimus, utilisé par voie orale en transplantation, est disponible au Japon et aux États-Unis (FK 506, Protopic, Fujisawa) sous forme pommade à 0,03 % pour l’enfant et 0,1 % pour l’adulte, et a déjà considérablement modifié les habitudes de prescription dans la dermatite atopique. Les atteintes faciales récalcitrantes de l’adulte sont la cible majeure, mais le produit est largement manié chez l’enfant, avec un profil de sécurité satisfaisant. Le risque d’herpès ne semble pas accru dans les publications utilisant le tacrolimus dans les essais cliniques, mais une surveillance reste nécessaire. À plus long terme, il faut surveiller le risque de cancers cutanés. L’efficacité et le caractère non atrophogène du produit contrebalancent les effets désagréables lors des premières applications (brûlures, prurit). Pour le pimecrolimus (SDZASM 981, Elidel, Novartis), qui est présenté en crème à 1 %, les résultats des essais cliniques en cours de publication chez l’adulte et l’enfant, incluant le nourrisson, sont satisfaisants, et le produit, qui est localement bien toléré, devrait être introduit dans les prochains mois sur le marché américain, avec un positionnement pédiatrique majeur. Il reste une place pour les immunosuppresseurs systémiques dans les formes les plus graves de dermatite atopique, en particulier chez l’adulte, et la cyclosporine reste le produit de référence, à côté des photothérapies. L’immunomodulation préventive de la dermatite atopique, par intervention sur la microflore intestinale, est une voie séduisante qui mérite une évaluation à plus grande échelle. © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS immunosuppresseurs topiques / tacrolimus / pimecrolimus / cyclosporine
Summary – Immunomodulation and atopic dermatitis. Topical steroids are still used suboptimally, but remain the mainstay of atopic dermatitis treatment. Topical steroid phobia is rampant in many countries, a real advantage for the entry on the market of macrolactam immunomodulators, which inhibit both antigen specific and non specific T cell activation in the skin, by blockade of gene transcription of proinflammatory cytokines such as IL2 and TNF alpha. Topical tacrolimus and pimecrolimus have the most advanced clinical development. Tacrolimus, already used orally in transplantation medicine, is already available as an ointment in Japan and USA –0.03% for children and 0.1% for adults- (FK 506, Protopic, Fujisawa). Its introduction on the
*Communication présentée aux Journées parisiennes d’allergie, Paris, 9-11 janvier 2002 **Correspondance et tirés à part. Adresse e-mail : [email protected] (A. Taïeb).
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market has marked by changed prescription habits in atopic dermatitis. Recalcitrant adult head and neck lesions are the major target, but the drug is is also widely used in children, with a good safety profile. The risk of herpes virus superinfection is not significantly increased in clinical trials but needs further monitoring. Long-term prescription will need a closer look at an increased skin cancer risk. The marked efficacy and absence of atrophogenic properties of the drug balance its side effects at the first applications on inflamed skin (pruritus, burning sensation). Clinical studies using pimecrolimus (SDZASM 981, Elidel, Novartis), marketed as a 1% cream, are currently being published. They show a satisfactorily efficacy profile in adults and children including infants. The drug is well tolerated and should be introduced soon on the US market with a pediatric positioning. Besides phototherapy, systemic immunosuppressants remain useful drugs in severe disease especially in adults, cyclosporin remaining the leading drug. Preventive immunomodulation modifying the intestinal microflora is very promising approach which deserves a large scale assessment. © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS topical immunosuppressants / tacrolimus / pimecrolimus / cyclosporine
Bien que la pathogénie de la dermatite atopique ne soit pas encore élucidée, la dysrégulation associée du système immunitaire constitue une cible de choix pour son traitement. Les déficits immunitaires T primitifs sont souvent associés à des lésions de type dermatite atopique, à une hyper-IgE et une éosinophilie. La guérison des signes de dermatite atopique associés au syndrome de Wiskott-Aldrich en cas de greffe de moelle a fourni un argument fort pour considérer les cellules hématopoïétiques et en particulier le lymphocyte T comme pièces centrales du puzzle atopique [1]. L’atopie étant associée à une dysmaturation du système immunitaire, la modulation de celui-ci est considérée comme stratégie thérapeutique « étiologique » envisageable à titre préventif. Cependant, les besoins immédiats auxquels s’attaque l’industrie pharmaceutique concernent le vaste marché du traitement suspensif (10 à 25 % des enfants en Europe) quand la dermatite atopique est déclarée. Dans ce cas, ce traitement doit s’intégrer dans une approche globale, ne négligeant pas les facteurs d’aggravation allergéniques ou non allergéniques. Cet article envisage essentiellement, outre l’utilisation des traitements immunomodulateurs systémiques, d’un maniement déjà classique dans la dermatite atopique grave de l’adulte (en particulier cyclosporine et photothérapies), celle des immunomodulateurs topiques qui vont bientôt faire leur entrée sur notre marché. Il n’abordera pas les corticoïdes topiques ou généraux [2] ni les photothérapies [3] que l’on peut faire figurer à juste titre parmi les immunomodulateurs systémiques ou locaux.
PATHOGÉNIE ET CIBLES D’IMMUNOMODULATION Une augmentation de prévalence de la dermatite atopique a été démontrée dans plusieurs études épidémiologiques internationales pendant les trois dernières décennies. Le caractère héréditaire de la dermatite atopique est également bien établi. Cependant, un lien pertinent entre facteurs génétiques et facteurs d’environnement fait défaut pour expliquer une telle tendance pendant une période de temps relativement courte. Les conditions socioéconomiques associées à un style de vie plutôt urbain « occidentalisé », marqué par un « trop d’hygiène », sont impliquées par beaucoup d’auteurs. Cet environnement pourrait modifier les barrières épithéliales et leurs systèmes immunitaires associés, suggérant que les facteurs de prédisposition génétique ont surtout un effet important sur l’homéostasie des barrières épithéliales et l’accès des allergènes [4]. Le profil cytokinique lymphocytaire TH2 prédominant physiologique persiste et s’aggrave chez le nourrisson atopique, par un retard de maturation immunologique. Cette dysmaturation fait intervenir, au sein des barrières épithéliales, le système immunitaire inné et les cellules de l’immunité acquise (cellules présentatrices d’antigènes, lymphocytes T) [5]. Au sein de la muqueuse digestive, la modification précoce de la microflore probiotique peut modifier la maturation immunologique, en particulier par l’induction de cytokines régulatrices comme l’IL-12 et le TGFb [6]. Dans les lésions établies de dermatite atopique, les réactions cellulaires sont de type hypersensibilité retardée. Elles ont pu
Immunomodulation et dermatite atopique
être étudiées avec soin lors des tests épicutanés aux aéroallergènes, véritables épreuves de provocation cutanée de la dermatite atopique [7]. Ces tests sont biphasiques avec une phase précoce TH2 devenant secondairement à prédominance TH1. Les stratégies d’immunomodulation les plus anciennes utilisant les cytokines ont toutefois choisi de stimuler la réponse TH1 (IFN gamma, IL-2), avec des résultats parfois intéressants (cf. infra). La stratégie dermatologique la plus récente est d’utiliser la voie topique pour bloquer in situ l’activation et la prolifération allergène dépendante ou non des lymphocytes T, par la mise au point de molécules immunosuppressives différentes des dermocorticoïdes pouvant franchir la barrière cutanée. IMMUNOMODULATION SYSTÉMIQUE Le tableau I reprend les résultats des essais contrôlés (revue systématique par Hoare et al., 2000). Quand des molécules innovantes ciblant les formes invalidantes de la maladie sont testées dans des essais cliniques, les critères de gravité initiaux sont particulièrement importants à considérer. Certains sont validés : SCORAD [8], Marselisborg Hospital severity score [9]. L’étude de la littérature montre que cet élément est rarement pris en compte de façon satisfaisante. Actuellement, seule la cyclosporine est un produit d’utilisation courante, essentiellement dans les formes graves de dermatite atopique de l’adulte. Curieusement, la supériorité de la cyclosporine sur la corticothérapie générale ou l’azathioprine n’a jamais été prouvée dans un essai clinique. En l’absence d’autre intervention à l’arrêt du traitement, les scores cliniques reviennent à leur niveau de départ en deux mois. L’induction d’une rémission prolongée par ce traitement est mal documentée, ce qui pose la question d’une dépendance à long terme. Les études de tolérance et d’efficacité à long terme restent d’actualité. La dose de départ est située entre 3 et 5 mg/kg, l’attaque à 5 mg/kg produisant habituellement une réponse initiale plus satisfaisante en moins de dix jours. Le but est trouver la dose efficace pour amener une rémission satisfaisante, contrôler les facteurs d’aggravation extrinsèques et revenir au bout de six mois à un an de traitement à des moyens conventionnels en maintenant la rémission. Il est possible d’essayer un traitement à jour alterné à partir de la dose de 300 mg/j pour un adulte de poids moyen. Le maintien de la rémission dans la période
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de décroissance progressive reste problématique. L’utilisation des photothérapies UVA–B peut être une solution avant de revenir à un traitement purement topique. La surveillance repose essentiellement sur la prise régulière de la tension artérielle et la surveillance de la fonction rénale. La cyclosporine interagit avec de nombreux médicaments, ce qui impose une vigilance accrue. Les inhibiteurs compétitifs du complexe enzymatique cytochrome P450 augmentent la cyclosporinémie : antiépileptiques (phénitoïne, phénobarbital, carbamazépine), antibiotiques (érythromycine, doxycycline, rifampicine, cotrimoxazole), antifongiques imidazolés, diurétiques (thiazidiques, furosémide), hormones stéroïdiennes. Les médicaments néphrotoxiques doivent être évités, en particulier les antibiotiques aminosides, l’amphotéricine B et les anti-inflammatoires non stéroïdiens. IMMUNOMODULATION TOPIQUE Nous aborderons ici deux immunomodulateurs topiques dont le développement clinique concerne essentiellement le traitement par voie cutanée de la dermatite atopique, le tacrolimus et le pimecrolimus. Mécanismes d’action, pénétration, métabolisme Le tacrolimus (FK 506, Fujisawa) a été isolé en 1984 d’une culture de souche fongique provenant du Japon, dénommée Streptomyces tsukubaensis, en raison de son origine géographique. Le nom générique est un néologisme t (tsukuba) macrolide immunosuppressive. C’est une structure macrolactame hydrophobe de 822 daltons (figure 1), dont l’activité immunosuppressive est in vitro dix à 100 fois supérieure à celle de la cyclosporine, activité utilisée par voie générale en transplantation. Les études pharmacologiques in vitro ont établi son effet sur les lymphocytes T. L’activation des lymphocytes T est bloquée au niveau d’une phosphatase dépendante de la calmoduline et de l’ion calcium, la calcineurine (figure 2). Divers effets pharmacologiques ont été établis sur d’autres cibles de l’inflammation : inhibition du relargage de l’histamine par les mastocytes activés par sérum anti-IgE, inhibition de la synthèse de novo de prostaglandine D2… Par ailleurs, le tacrolimus pourrait interférer avec divers acteurs immuns et non immuns dans la peau (en particulier kératinocytes). La pénétration du produit sur la peau normale
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Tableau I. Résumé de l’analyse des essais cliniques contrôlés d’immunomodulateurs systémiques. Intervention
Principaux résultats
Complexes antigènes acariens–anticorps (un essai, 23 malades évaluables), voie souscutanée
Effet positif sur index d’intensité. Réactions Bénéfice modeste et score d’évaluation non aux sites d’injection validé
Commentaires
Cyclosporine systémique (dix études) voie orale
Supérieur au placebo sur prurit, insomnie, érythème, réduction d’utilisation des dermocorticoïdes. Toxicité hépatique mineure, hypertension sur études courtes
Levamisole (deux études, total 51 malades), voie orale
Pas d’effet thérapeutique. Meilleurs résultats Essai clairement négatif. Pas d’intérêt à utidans le groupe placebo. Un cas d’urticaire liser ce médicament dans cette indication sous levamisole
Interféron gamma (deux études, 83 patients), voie sous-cutanée
Efficace par rapport aux bras placebo, Bénéfice discutable par rapport aux effets meilleure réponse chez jeunes adultes. secondaires Céphalées, syndrome grippal, leucopénie, cytolyse hépatique
Extraits thymiques, thymomoduline, thymostimuline (au total huit études) voie orale ou sous-cutanée
Effets favorables, surtout pour thymopentine Qualité des études variable. Efficacité proupar voie sous-cutanée. Réactions aux sites vée pour la thymopentine, mais traitement abandonné (coût, injections) d’injection
Immunoglobulines par voie intramusculaire (une étude, 47 patients)
Traitement jugé efficace sur appréciation glo- Méthodologie souffrant de limitations. À bale et items d’intensité. Pas d’effet secon- reproduire. Curieusement pas de suite à cet essai positif ancien daire rapporté
Pas de données solides sur l’efficacité à long terme avec faibles doses. Risque rénal. Comparaison à d’autres traitements souhaitable (corticoïdes, azathioprine). Priorité pour traitement à court-moyen terme, formes graves de dermatite atopique
Références dans la revue systématique des traitements de la dermatite atopique, Hoare et al., 2000, disponible gratuitement sur internet http://www.ncchta.org/htapubs.hta#437.
Figure 1. Structure chimique du tacrolimus.
Figure 2. Mécanisme d’action du tacrolimus : le complexe médicament (tacrolimus)-immunophiline (ou FKBP FK binding protein, macrophilin 12) bloque la transduction du signal déclenchée par l’interaction du récepteur lymphocytaire T avec l’antigène. Ce blocage est dû à l’inhibition de la translocation de la sous-unité cytoplasmique de NF-Atp (nuclear factor of activated T cells). Cela empêche la formation du complexe NF-AT nucléaire et la transcription de plusieurs gènes de cytokines est inhibée. NF-ATn : sousunité nucléaire du facteur nucléaire des lymphocytes T activés ; NF-Atp : sous-unité cytoplasmique (p = préexistante) du facteur nucléaire des lymphocytes T activés ; P : phosphate.
Immunomodulation et dermatite atopique
est faible, mais augmente par un facteur de sept en peau lésée. Après administration par voie générale, le tacrolimus a une élimination biliaire, une demivie de 40 heures, et ses métabolites sont pharmacologiquement peu actifs. Son métabolisme hépatique est sous la dépendance de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Il ne semble pas exister de métabolisme cutané [in 10]. Le pimecrolimus (SDZ ASM 981, Novartis) est un des deux dérivés synthétiques de l’ascomycine, isolée dans les années 1960 d’un produit de fermentation de Streptomyces hygroscopicus var.ascomycetus, qui ont été testés avec succès dans des modèles d’inflammation cutané chez l’animal [11]. Son mécanisme d’action est similaire à celui du tacrolimus, par inhibition de la calcineurine. Il a été testé avec succès in vitro sur un clone T lymphocytaire spécifique de Dermatophagoides pteronyssinus, la prolifération spécifique d’antigène étant abolie en présence de pimecrolimus à concentrations nanomolaires, avec suppression de sécrétion de cytokines TH1 et TH2 [12]. Ses effets pharmacologiques sont essentiellement restreints aux lymphocytes T et aux mastocytes. Le produit a été testé sur des modèles animaux d’eczéma de contact et sur le rat hairless hypomagnésémique. Son effet immunosuppresseur systémique est faible par rapport à la cyclosporine et au tacrolimus, ce qui laisse envisager des développements pour l’administration systémique dans les dermatoses inflammatoires (résultats préliminaires dans le psoriasis). Essais cliniques Les essais cliniques contrôlés du tacrolimus dans la dermatite atopique sont déjà publiés [13-15], et le produit est disponible au Japon et aux États-Unis, en Suisse et au Danemark. Ceux du pimécrolimus [essai ouvert, 16] sont en cours de publication, et il est malaisé d’établir une comparaison à l’heure actuelle. Quoiqu’il en soit, l’apparition de ces molécules sur le marché va modifier sensiblement nos habitudes de prescription, et de nombreuses questions restent posées, outre l’impact médicoéconomique, concernant leur maniement optimal par rapport aux dermocorticoïdes. Les dermocorticoïdes sont encore utilisés de nos jours de façon suboptimale, mais leur difficulté d’application chronique, sur le visage en particulier en raison des risques d’atrophie, et la der-
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mocorticophobie ambiante dans de nombreux pays vont constituer un avantage pour ces nouvelles molécules. Les éléments essentiels pour le tacolimus (Protopic, Fujisawa) sont les suivants : même chez l’enfant, il n’y a pas de passage significatif ni d’accumulation [17], sauf utilisation dans une génodermatose associée à la dermatite atopique comportant une anomalie patente de la barrière cutanée, le syndrome de Netherton. Cependant, seule la concentration la plus faible sur les deux disponibles pour le tacrolimus (pommade à 0, 03 et 0,1 %) est recommandée chez l’enfant. Les atteintes faciales récalcitrantes de l’adulte sont la cible majeure [18], mais le produit est déjà largement manié chez l’enfant, avec un profil de sécurité satisfaisant [19, 20]. Le risque d’herpès cutané ne semble pas accru dans les publications utilisant le produit dans les essais cliniques, mais une surveillance reste nécessaire [21]. À plus long terme, il faut surveiller le risque de cancers cutanés. Dans l’immédiat, l’efficacité et le caractère non atrophogène du produit [22] contrebalancent les effets désagréables lors des premières applications (brûlures, prurit) et la présentation sous forme pommade qui est cosmétiquement peu agréable. Pour le pimecrolimus (SDZASM 981, Elidel, Novartis), qui est présenté en crème à 1 %, les essais cliniques en cours de publication chez l’adulte et l’enfant, incluant le nourrisson [20], sont également satisfaisants, et le produit, qui est localement bien toléré, devrait être introduit dans les prochains mois sur le marché américain, avec manifestement un positionnement pédiatrique majeur. L’originalité des essais du pimécrolimus chez l’enfant concerne une utilisation en première intention, les dermocorticoïdes étant réservés à des poussées résistantes au traitement (figure 3).
Figure 3. Schéma d’utilisation du pimécrolimus (source : A new strategy in the management of atopic eczema. Novartis, 10th congress of the European Academy of Dermatology and Venereology, Munich, 10–14 octobre 2001).
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IMMUNOMODULATION PRÉVENTIVE Les travaux des pédiatres finlandais sont très prometteurs sur la prévention de l’atopie, en modifiant l’exposition intestinale aux micro-organismes dès la période néonatale, pour infléchir les réactions immunitaires dans un sens TH1. L’administration de lactobacille GG permet de réduire de moitié la prévalence de la dermatite atopique chez des nourrissons à risque [6]. CONCLUSIONS Venant en supplément des efforts actuels pour développer une politique éducative de soins dermatologiques dans la dermatite atopique, le renforcement annoncé de l’arsenal thérapeutique est bienvenu. Il est intéressant de noter que parallèlement aux essais cliniques des nouveaux immunomodulateurs topiques, les thérapies dermatologiques habituelles font l’objet d’évaluations plus rigoureuses, car de nombreuses questions concernant, par exemple, l’utilisation des dermocorticoïdes (traitement continu versus pulses, puissance relative selon âge et gravité…) restent sans réponse. Il ne faut toutefois pas négliger la recherche clinique en amont pour établir une prévention efficace [23], qui nécessite une vision physiopathologique plus claire de l’affection. RE´ FE´ RENCES 1 Saurat JH. Eczema in primary immune deficiencies : clues to the pathogenesis of atopic dermatitis with special reference to the Wiscott Aldrich syndrome. Acta Dermatol Venereol 1985 ; 114 : 125-8. 2 Hoare C, Li Wan Po A, Williams H. Systematic review of treatments for atopic eczema. Health Technol Assess 2000 ; 4 : 1-191. 3 Krutmann J. Phototherapy for atopic dermatitis. Clin Exp Dermatol 2000 ; 25 : 552-8. 4 Taïeb A. Hypothesis : From epidermal barrier dysfunction to atopic disorders. Contact Dermatitis 1999 ; 41 : 177-80. 5 Aderem A, Ulevitch RJ. Toll-like receptors in the induction of the innate immune response. Nature 2000 ; 406 : 782-7. 6 Kalliomaki M, Salminen S, Arvilommi H, Kero P, Koskinen P, Isolauri E. Probiotics in primary prevention of atopic disease : a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2001 ; 357 : 1076-9. 7 Taïeb A, Ducombs G. Aeroallergen contact dermatitis. Clin Rev Allergy Immunol 1996 ; 14 : 209-23.
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