PDL1

Revue de Pneumologie clinique (2015) 71, 44—56

Disponible en ligne sur

ScienceDirect www.sciencedirect.com

SÉRIE : NOUVEAUX TRAITEMENTS EN ONCOLOGIE THORACIQUE

Immunothérapie dans le cancer bronchique non à petites cellules : inhibition de la voie PD1/PDL1 Immunotherapy in non-small cell lung cancer: Inhibition of PD1/PDL1 pathway L. Guilleminault a,∗,b,c, D. Carmier a, N. Heuzé-Vourc’h b,c, P. Diot a,b,c, E. Pichon a a

Service de pneumologie et d’explorations fonctionnelles, CHRU de Tours, 2, boulevard Tonnellé, 37044 Tours cedex, France b Centre d’étude des pathologies respiratoires, UMR 1100/EA6305, 37032 Tours, France c EA6305, université Franc¸ois-Rabelais de Tours, 37032 Tours, France evrier 2015 Disponible sur Internet le 14 f´

MOTS CLÉS Programmed death 1; Programmed death ligand 1 ; Immunotherapie ; Cancer bronchique non à petites cellules

∗

Résumé Malgré l’avènement récent des thérapies ciblées dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), bon nombre de patients ne bénéficient pas de ces thérapies. L’inhibition de la voie PD1/PDL1 est une nouvelle piste thérapeutique intéressante dont le but est de restaurer l’efficacité du système immunitaire contre la cellule tumorale. Le PD1 est situé sur les lymphocytes et le PDL1 sur les cellules présentatrices d’antigènes. Le PD1 et le PDL1 sont des molécules de co-inhibition. Leur interaction entraîne une tolérance du système immunitaire vis-à-vis des cellules tumorales. Des anticorps anti-PD1 et anti-PDL1 ont donc été développés dans le traitement de cancers solides et notamment du CBNPC. Dans les études de phase I, le nivolumab, un anticorps anti-PD1, a permis d’obtenir des réponses objectives dans 13 à 18 % des cas chez des patients en échec de traitements pour un CBNPC. Les données obtenues avec les anticorps anti-PDL1 sont similaires avec des réponses objectives allant de 6 à 22 %. Les résultats encourageants de ces études de phase I/II doivent être confirmés par les études de phase III qui sont en cours. Ces traitements exposent à des effets indésirables nouveaux notamment d’ordre auto-immun dont la prise en charge n’est pas codifiée. Les questions sur la durée du traitement et les critères d’évaluation ne sont pas résolues. Ces traitements ouvrent la voie de l’immunomodulation dans le CBNPC. © 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Auteur correspondant. Service de pneumologie et d’explorations fonctionnelles, GHSR, BP350, 97448 Saint-Pierre cedex, France. Adresse e-mail : [email protected] (L. Guilleminault).

http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2014.11.004 0761-8417/© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Inhibition de la voie PD1/PDL1

KEYWORDS Programmed death 1; Programmed death ligand 1; Immunotherapy; Non-small cell lung cancer

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Summary Despite recent advances in targeted therapy of non-small cell lung cancer (NSCLC), many patients do not benefit from these therapies. Inhibition of PD1/PDL1 is an interesting therapeutic target which restores the immune system against tumor cells. PD1 is located on lymphocytes and PDL1 on the antigen presenting cells. PD1 and PDL1 are co-inhibition molecules and their interaction results in immune tolerance against tumor cells. Anti-PD1 and anti-PDL1 antibodies have been developed to restore immune system in solid cancer including NSCLC. In phase I, studies assessing nivolumab, an anti-PD1 antibody, objective responses were observed in 13 to 18% of NSCLC patients failing previous treatment. The data obtained with anti-PDL1 antibodies is similar with objective responses ranging from 6 to 22%. The encouraging results of phase I/II studies must be confirmed in ongoing phase III studies. Anti-PD1 and anti-PDL1 antibodies exposed to new adverse events including auto-immune diseases whose support is not codified. Questions about treatment duration and criteria evaluation are not resolved. These treatments pave the way for immunomodulation in NSCLC treatment. © 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Messages importants Le PD1 (programmed death 1) est un récepteur présent sur lymphocytes, le PDL1 (programmed death ligand 1) est le ligand présent sur les cellules présentatrices d’antigènes. Le PD1 et le PDL1 sont des molécules de co-inhibition c’est-à-dire que leur interaction est à l’origine d’une diminution de la réponse immune et donc d’une tolérance du système immunitaire. Le PDL1 est fortement exprimé sur les cellules tumorales notamment du cancer bronchique non à petites cellules. Les cellules tumorales arrivent ainsi à contourner le système immunitaire. L’inhibition de la voie PD1/PDL1 restaure l’activité du système immunitaire vis-à-vis de la cellule tumorale. Les inhibiteurs PD1/PDL1 sont des traitements globalement bien tolérés présentant les toxicités habituelles des traitements anticancéreux (fatigue, nausées. . .) mais également des toxicités d’ordre autoimmunes. Les inhibiteurs PD1/PDL1 ont une activité antitumorale avec des réponses objectives de 13 à 18 % pour le nivolumab et de 6 à 22 % pour les anticorps antiPDL1 mis en évidence dans des études de phase I. De nombreuses études de phase III sont actuellement en cours afin de confirmer les résultats encourageants des études de phase I/II et de mieux définir les populations pouvant bénéficier de ces traitements.

Introduction Depuis plusieurs années, le traitement stéréotypé du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) a laissé place à la notion de médecine personnalisée [1—3]. Les traitements sont adaptés aux altérations moléculaires des voies de signalisation de la tumeur. Les mutations géniques des cellules tumorales sont de mieux en mieux connues,

permettant d’optimiser la prise en charge des patients avec des traitements adaptés aux anomalies moléculaires [4—6]. Cependant, près de la moitié des patients avec un CBNPC n’ont pas de mutations identifiées malgré les progrès de la génomique [6]. Ils ne peuvent donc pas bénéficier des thérapies ciblées. D’autre part, les patients ayant rec ¸u une thérapie ciblée suite à la découverte d’une altération moléculaire développent pour la plupart des résistances après une période plus ou moins longue de traitement [7]. Tout ceci aboutit à la nécessité de rechercher d’autres pistes thérapeutiques. L’une des pistes concerne le rapport paradoxal qui existe entre le système immunitaire et les cellules tumorales [8]. Ces cellules présentent des différences antigéniques avec les cellules normales qui devraient les rendre vulnérables vis-à-vis du système immunitaire. Cependant, les cellules tumorales contournent le système immunitaire en induisant une tolérance vis-à-vis de leur patrimoine antigénique [9,10]. Certaines molécules, comme le CTLA-4, jouent un rôle primordial dans la tolérance du système immunitaire vis-à-vis des tumeurs. Le développement récent d’anticorps monoclonaux inhibant le CTLA-4 a montré des effets intéressants chez des patients atteints de CBNPC [11,12]. Cette nouvelle voie thérapeutique, destinée à restaurer le système immunitaire dans le cancer du poumon, a été concrétisée en 2013 par le développement d’anticorps thérapeutiques inhibant la voie PD1 (programmed cell death 1) et PDL1 (programmed cell death ligand 1). Ces anticorps ont été « élus » médicament de l’année 2013 par la revue « European Journal of Cancer » [13]. Dans cette revue, après un bref rappel d’immunologie, l’efficacité préclinique et clinique des anticorps anti-PD1 et anti-PDL1 sera détaillée et les perspectives de ces thérapies seront évoquées.

Mode d’action des anticorps anti-PD1 et anti-PDL1 Immunité adaptative : base fondamentale L’immunité innée représente la partie du système immunitaire capable d’être mise en route immédiatement pour

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Figure 1.

L. Guilleminault et al.

Molécules de costimulation et co-inhibition lors de l’interaction des lymphocytes T avec les cellules présentatrices d’antigènes.

défendre l’hôte. On retrouve notamment la barrière physique de la peau, les polynucléaires neutrophiles, les macrophages et les cellules dendritiques capables de phagocytose [14]. L’immunité innée joue un rôle important dans l’immunité anti-tumorale, mais elle ne sera pas détaillée dans cette revue [8]. En complément de cette immunité innée, figure l’immunité adaptative capable de s’adapter aux agents extérieurs afin de défendre le plus efficacement l’hôte [15]. Cette partie de l’immunité repose entre autres sur les lymphocytes T. L’activation de l’immunité adaptative passe d’abord par les cellules présentatrices d’antigènes (cellules dendritiques, macrophages. . .) qui vont phagocyter l’agent exogène et le présenter aux lymphocytes T. Ceci sera à l’origine de la cascade de la réponse immunitaire vis-à-vis d’un agent exogène (production d’anticorps, cytotoxicité. . .) [16]. La relation entre la cellule présentatrice d’antigène et le lymphocyte T est donc un passage obligatoire pour la réponse immunitaire adaptative. Après avoir phagocyté un agent exogène, la cellule présentatrice va présenter l’antigène associé à une molécule du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II (CMH) au récepteur TCR (T-cell receptor) du lymphocyte T [10]. Ceci représente le premier signal qui est indispensable mais non suffisant pour l’activation du lymphocyte T (Fig. 1). En effet, un deuxième signal, représenté par des molécules de costimulation, est nécessaire pour l’activation du lymphocyte T. Parmi

ces molécules de costimulation, on retrouve CD80-CD28, CD137L-CD137. . . À côté de ces molécules de costimulation activatrice, il existe des molécules d’inhibition. Leur présence va être à l’origine d’une tolérance de l’agent présenté par la cellule présentatrice. Ces molécules sont exprimées afin d’éviter un emballement du système immunitaire en cas d’infection qui pourrait être délétère pour l’hôte mais aussi pour la tolérance des antigènes du soi. Les plus connus étant le CD80-CTLA4. Le couple PDL1/PD1 fait aussi partie de ces molécules d’inhibition.

Immunité adaptative et cancer Les protéines mutées provenant des oncogènes ou d’autres gènes, mais également les protéines non mutées anormalement exprimées par les cellules tumorales sont autant de molécules antigéniques susceptibles d’induire une réponse du système immunitaire [17,9]. Les cellules tumorales sont en effet reconnues et phagocytées par les macrophages et les cellules dendritiques puis présentées aux lymphocytes T qui sont à l’origine d’une réponse immune contre ces mêmes cellules tumorales. Le système immunitaire lutte ainsi contre la prolifération tumorale via notamment une activité cytotoxique des lymphocytes T [8]. Ces cellules sont capables de lyser directement les cellules tumorales. La cellule tumorale va cependant mettre en route plusieurs mécanismes pour faire déjouer le système immunitaire. Elle active les lymphocytes T régulateurs (Treg) qui ont

Inhibition de la voie PD1/PDL1

47 [21,25]. Ils sont exprimés sur les cellules présentatrices d’antigènes comme les cellules dendritiques.

Mécanisme d’action Lorsque l’un des ligands se fixe sur le récepteur PD1, celuici va inhiber les kinases impliquées dans l’activation des lymphocytes T [26]. Il semble que la voie PD1/PDL1 agit également en diminuant la durée de contact entre le lymphocyte T et la cellule présentatrice d’antigène [22]. Le récepteur PD1, fortement exprimé sur les cellules Treg, peut augmenter leur prolifération en présence de son ligand et ainsi induire une tolérance du système immunitaire [27]. Le rôle majeur de PD1 réside dans le fait qu’il limite l’activité des lymphocytes T dans les tissus périphériques au moment de l’inflammation lors d’une infection ou qu’il limite l’auto-immunité [10,22].

Voie PD1/PDL1 dans le cancer

Figure 2. Mécanisme de la voie PD1/PDL1. CPA : cellule présentatrice d’antigène ; SHP2 : tyrosine phosphatase avec 2 domaines SH2.

pour rôle de tempérer le système immunitaire [18,19]. En cas d’inflammation, ces lymphocytes inhibent la réponse immune pour éviter des dommages à l’hôte. De plus, la réponse humorale médiée par les anticorps contre la tumeur est à l’origine d’une inflammation chronique du microenvironnement tumoral qui contribue au développement de la tumeur [20]. La voie PD1/PDL1 joue un rôle primordial dans la tolérance du système immunitaire vis-à-vis des cellules tumorales.

Voie PD1/PDL1 Composante structurelle Le récepteur PD-1 (programmed death-1), ou CD279, est un membre de la famille B7-CD28 [21]. Il s’agit d’un récepteur de co-inhibition exprimé à la surface cellulaire des lymphocytes T, lymphocytes B, monocytes et cellules NK (Natural Killer) [22]. Il possède un domaine de la superfamille des immunoglobulines et un domaine cytoplasmique contenant deux motifs tyrosine : un motif ITIM (tyrosine-based inhibitory motif) qui transduit un signal inhibiteur et un motif ITSM (immunoreceptor tyrosine-based switch motif) associé à un signal d’adaptation (Fig. 2) [21]. Le récepteur PD1 possède 2 ligands : PDL1 (aussi appelé B7-H1 ou CD274) et PDL2 (aussi appelé B7-DC ou CD273) [23,24]. Ces 2 ligands ont un domaine extracellulaire immunoglobuline-V-like et immunoglobuline-C-like et un court domaine intracellulaire

PD1 est exprimé à la surface d’une large proportion de lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) [28,29]. Ces lymphocytes sont pour la plupart des lymphocytes Treg à l’origine d’une tolérance des cellules tumorales. L’exposition chronique aux antigènes tumoraux va conduire à une augmentation d’expression du récepteur PD1 à l’origine d’un épuisement ou d’une anergie des lymphocytes T. Les ligands de PD1 sont surexprimés à la surface des cellules tumorales de nombreux cancers dont le cancer bronchique non à petites cellules [30]. Le PDL1 est le ligand majeur présent à la surface des cellules tumorales des tumeurs solides. Une expression anormale de PDL1 est identifiée dans 19 à 100 % des CBNPC, en fonction de la technique utilisée [31—35]. L’expression de PDL1 semble être le plus souvent retrouvée dans les sous-types sarcomatoïde ou d’adénocarcinome des CBNPC avec un pronostic plus mauvais [31,32]. Une forte expression de PDL1 sur les cellules tumorales inhibe la réponse des lymphocytes T vis-à-vis de la tumeur [31]. Les cellules myéloïdes présentes dans le micro-environnement tumoral surexpriment aussi PDL1 [36,37]. En cancérologie, le rôle du récepteur PD1 se traduit donc par une résistance au système immunitaire dans le microenvironnement tumoral [30,38]. L’expression de PDL1 à la surface des cellules tumorales est un enjeu majeur dans la résistance de la tumeur au système immunitaire. Deux mécanismes sont impliqués dans l’expression de PDL1 à la surface des cellules tumorales : la résistance immunitaire innée et la résistance immunitaire adaptative [10]. La résistance immunitaire innée provient de l’activation de certaines voies de signalisation par des oncogènes à l’origine d’une expression constitutive de PDL1 (voie PI3K—AKT, ALK) [39,40]. La résistance immunitaire adaptative, utilisée par la cellule tumorale, provient du processus physiologique de l’hôte en réponse à une inflammation. En effet, la présence des cellules tumorales va engendrer une réponse inflammatoire avec production de cytokines, notamment d’interféron ␥, à l’origine d’une expression de PDL1 sur les cellules tumorales et donc d’une tolérance du système immunitaire [41]. Le rôle majeur de la voie PD1/PDL1 dans la résistance des cellules tumorales au système immunitaire a fait de cette voie une piste thérapeutique privilégiée.

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Anticorps dirigé contre PD1, PDL1 et PDL2 dans le CBNPC Plusieurs anticorps monoclonaux dirigés contre PD1 ou PDL1 sont en cours d’étude ou ont été testés dans des études cliniques chez des patients atteints de cancer bronchique (Tableau 1) [42].

Anticorps anti-PD1 Le nivolumab (également appelé BMS-936558 ou MDX-1106) est un anticorps totalement humain de type IgG4 [43]. C’est l’anticorps anti-PD1 le plus avancé dans le développement du traitement du cancer bronchique. Le lambrolizumab (également appelé MK-3475) est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG4 [44]. Contrairement au nivolumab dont les acides aminés sont tous humains, le lambrolizumab contient des acides aminés murins au niveau des domaines hyper-variables. Le pidilizumab (ou CT011) est un anticorps monoclonal humanisé IgG1␬. Cet anticorps a été étudié uniquement dans les hémopathies malignes [45].

Anticorps anti-PDL1 Le principal avantage de cibler PDL1 est l’absence d’interaction avec le lymphocyte T contrairement à l’inhibition de PD1 [46]. Toutefois, le risque d’une telle approche est d’entraîner une surexpression des autres ligands de PD1. Le MPDL3280A (aussi appelé RG7446) est un anticorps IgG1␬ dirigé contre PDL1 [42]. Un acide aminé a été modifié dans sa région Fc pour éviter la liaison avec les cellules de l’immunité via l’ADCC (cytotoxicité dépendante des anticorps). Ceci prévient la lyse des autres cellules immunitaires qui expriment PDL1, tel que des lymphocytes T activés. Le MEDI-4736 est aussi un anticorps monoclonal de type IgG1␬ dirigé contre PDL1 qui a donné des résultats prometteurs dans le CBNPC [47]. Cet anticorps a aussi une modification de son fragment Fc pour éviter l’ADCC [42].

Anticorps anti-PDL2 L’AMP-224 est une protéine recombinante qui se lie au récepteur PD-1 de manière compétitive. Il est composé du domaine extracellulaire de B7-DC (ou PDL2) et d’un fragment Fc d’IgG1 [48,49].

Études cliniques des anticorps anti-PD1 et anti-PDL1dans le CBNPC Les résultats des études cliniques sur les anti-PD1 et antiPDL1 sont détaillés dans le Tableau 2.

Anticorps anti-PD1 Nivolumab En 2012, Brahmer et al. ont publié les résultats d’une étude de phase I en escalade de dose chez 39 patients atteints de tumeurs métastatiques en échappement, dont 6 patients avec un CBNPC et recevant en monothérapie un anticorps monoclonal humanisé anti-PD1 : le MDX-1106 (ou BMS936558 ou nivolumab) [50].

L. Guilleminault et al. Les données ont montré que le MDX-1106 était bien toléré jusqu’à une dose maximale planifiée de 10 mg/kg en intraveineux. Les effets indésirables (EI) les plus fréquents étaient une diminution des lymphocytes CD4 (35,9 %), une leucopénie (25,6 %), une fatigue et des douleurs musculaires (15,4 %). Aucun patient n’a développé d’anticorps anti-nivolumab, même après des doses multiples. Sur le plan des EI d’origine auto-immune, un patient a développé une colite inflammatoire de grade 3 après 5 doses au palier de 1 mg/kg, d’évolution favorable sous corticothérapie et infliximab. Un autre patient a présenté une hypothyroïdie de grade 2 à la dose de 10 mg/kg. Deux patients ont développé des arthropathies traitées par corticothérapie orale. Même si l’efficacité n’était pas l’objectif principal de cette étude, un patient avec un cancer colorectal (3 mg/kg) a présenté une réponse complète sur 21 mois. Un patient avec un cancer du rein et un avec un mélanome ont présenté une réponse partielle pendant respectivement 16 et 24 mois. Deux patients traités respectivement dans le cadre d’un NSCLC (10 mg/kg) et un d’un mélanome (10 mg/kg) ont présenté une régression de la tumeur, mais n’atteignant pas les critères de réponse partielle. Topolian et al. ont rapporté une étude de phase I du nivolumab en escalade de dose allant de 0,1 mg/kg à 10 mg/kg en monothérapie chez des patients porteurs de tumeurs solides à un stade avancé et en échec de chimiothérapie [51]. Parmi les 296 patients inclus, 122 avaient un CBNPC. L’analyse d’efficacité a porté sur 76 des patients avec CBNPC dont 18 avaient un carcinome épidermoïde et 56 un carcinome non épidermoïde. Les EI les plus fréquents en lien avec le traitement étaient la fatigue, un rash, une diarrhée, un prurit, une anorexie et des nausées. Des évènements de grade 3-4 étaient rapportés chez 41 patients (14 %). Le spectre, la fréquence et la sévérité des EI liés au traitement ont été similaires quelle que soit la dose testée. Des pneumonies médicamenteuses ont été observées chez 9 patients (3 %) dont 3 décès (1 %). En termes d’efficacité, 14 réponses objectives ont été observées chez les 76 patients porteurs de CBNPC aux doses de 1, 3 et 10 mg/kg avec des taux de réponse respectivement de 6 %, 32 % et 18 %. Les réponses objectives ont été observées chez 6 des 18 patients (33 %) porteurs de carcinomes épidermoïdes, 7 des 56 patients (12 %) avec un carcinome non épidermoïde et 1 des 2 patients avec une tumeur indifférenciée. Chez ces 14 patients, 8 ont présenté une réponse pendant plus de 24 semaines et 5 patients ont présenté une maladie stable pendant au moins 6 mois. Par ailleurs, les réponses étaient plus fréquentes en cas d’expression par les cellules tumorales de PDL1 en immunohistochimie (IHC) avec 36 % de réponse objective contre 0 % lorsque le marquage PDL1 était négatif. Ces données ont été actualisées à l’ASCO en 2013 avec les formes épidermoïdes, une médiane de survie globale est de 9,2 mois, et de 10,1 mois pour les CBNPC non épidermoïdes. Les taux de survie à un an était de 39 % et 43 % pour les soustypes épidermoïdes et non épidermoïdes, respectivement. Le profil de tolérance était acceptable [52]. Une autre étude présentée à l’ASCO 2014 concernait 56 patients avec un CBNPC (stade IIIB ou IV) traité en première ligne par 4 stratégies différentes associant le

Inhibition de la voie PD1/PDL1

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Tableau 1 Caractéristiques des anticorps dirigés contre PD1, PDL1 ou PDL2 en cours de développement dans le cancer bronchique. Nom de developpement

Firme

Type d’anticorps

Phase de développement

BMS

Ig G4

Phase 3

Merck

Ig G4

Phase 2

Anti-PDL1 MPDL3280A MEDI-4736

Genentech/Roche AstrZeneca/MedImmune

IgG1 IgG1

Phase3 Phase 1

Anti-PDL2 AMP-224

GlaxoSmithKline

IgG1

Phase 1

Anti-PD1 Nivolumab (BMS-936558 ou MDX-1106) Lambrolizumab ou pembrolizumab (MK-3475)

nivolumab (IV toutes les 3 semaines) à un doublet choisi selon l’histologie : • A : nivolumab (10 mg/kg)/gemcitabine/cisplatine chez 12 patients avec un carcinome épidermoïde ; • B : nivolumab (10 mg/kg)/pemetrexed/cisplatine chez 15 patients avec un carcinome non épidermoïde ; • C : nivolumab (10 mg/kg)/carboplatine/paclitaxel chez 15 patients avec un carcinome épidermoïde ou non épidermoïde ; • D : nivolumab (5 mg/kg)/carboplatine/paclitaxel chez 14 patients avec un carcinome épidermoïde ou non épidermoïde [53]. Le critère principal de jugement était d’évaluer la tolérance du nivolumab en association aux 3 doublets à base de platine. Des effets indésirables de grade 3-4 ont été observés pour 45 % des patients traités par l’un ou l’autre des doublets

(pneumopathie, rash, atteinte rénale et troubles digestifs). Quatre patients ont présenté des pneumonies médicamenteuses dont 1 avec une issue fatale. Les taux de réponse objective étaient respectivement de 33, 47 et 47 et 50 % dans les bras A, B, C et D. Des résultats préliminaires de l’association nivolumaberlotinib ont été rapportés à l’ASCO en 2014 [54]. Parmi les 21 patients inclus avec mutation de l’EGFR, 20 progressaient sous TKI. Parmi ces 20 patients, il existait une réponse partielle chez 3 patients et une maladie stable chez 9 patients. La tolérance était acceptable avec 4 patients ayant eu une toxicité avec un grade ≥ 3. Les résultats définitifs permettront de savoir si les anti-PD1 peuvent apporter une solution en cas de résistance aux TKI chez des patients EGFR muté. L’association nivolumab/ipilimumab (anticorps antiCTLA-4), deux anticorps agissant sur 2 cibles impliquées dans la costimulation des lymphocytes T, est en cours d’étude. Les

Tableau 2 Résultats des études cliniques en cours ou terminées pour les anticorps anti-PD1 ou anti-PDL1 dans le cancer bronchique non à petites cellules. Phase de l’étude

Avancement de l’étude

Nombre de patients total (et avec CBNPC)

Taux de réponse objective CBNPC

EI grade ≥ 3

I I I

Terminée Terminée En cours NCT01454102

39 (6) 296 (122) 43

13 % 18 % A : 33 % B : 47 % C : 47 %

17 % 14 % A : 25 % B : 47 C : 69

I

Terminée

38

24 %

3%

Anti-PDL1 BMS936559 [60] MPDL3280A [61]

I I

207(75) 53

6% 22 %

9% 34 %

MEDI4736 [47]

I

Terminée En cours (NCT01693562) En cours (NCT01693562)

8

Non rapporté

0

Anticorps Anti-PD1 Nivolumab [50] Nivolumab [51] Nivolumab +Cis-Gem (A) ou Cis-Pem (B) ou carbo-pacli (C) [53] Lambrolizumab ou Pembrolizumab [56]

Cis-Gem : cisplatin-Gemzar ; Cis-Pem : cisplatine pemetrexed ; Carbo-Pacli : carboplatine paclitaxel ; Nivo : nivolumab.

50 résultats préliminaires laissent entrevoir des effets intéressants avec une tolérance acceptable [55].

Lambrolizumab ou pembrolizumab (MK-3475) Une étude de phase I testant le MK-3475 en escalade de dose rapportée à l’ASCO en 2012 chez 9 patients dont 3 avec un CBNPC n’avait pas retrouvé d’effet indésirable de grade supérieur à 3. De plus, le lambrolizumab avait montré une activité anti-tumorale avec 1 réponse partielle chez un patient avec un mélanome et 3 stabilisations [56]. Au WCLC en 2013 ont été rapportés les résultats préliminaires de tolérance et d’efficacité du MK-3475 chez 38 patients avec un CBNPC. Le taux de réponse objective était de 24 %. La moitié des patients ont présenté des effets indésirables de grade 1-2 de type fatigue, rash, prurit. Un cas d’œdème pulmonaire de grade 3 a été rapporté. Par ailleurs, l’expression tumorale PDL1, retrouvée en IHC, était un facteur statistiquement significatif prédictif de réponse. Ainsi, 6 des 9 patients PDL1 positif ont présenté une réponse contre 1 des 24 patients PDL1 négatif [57]. À l’ASCO en 2014, des données supplémentaires de tolérance du lambrolizumab ont été apportées dans le CBNPC. Ainsi, dans une étude de phase I, 57 patients, ayant une tumeur bronchique exprimant PDL1, ont rec ¸u différentes doses de lambrolizumab en 1re ligne [58]. Le traitement était très bien toléré puisqu’un seul patient avait présenté un effet secondaire de grade 3 avec un épanchement péricardique. Dans une autre étude de phase I, 305 patients avec un CBNPC exprimant PDL1 ont rec ¸u du lambrolizumab en 2e ligne [59]. Le taux d’effets secondaires de grade 3 ou plus était de 6 % dont notamment des pneumonies sans que leur nature soit détaillée. Le taux de réponse objective selon RECIST était de 21 %. Dans ces 2 études présentées à l’ASCO en 2014, la proportion de tumeur PDL1 positive était de 67 %.

Anticorps anti-PDL1 BMS-936559 Dans une étude de phase I, la toxicité et les effets du BMS-936559 ont été analysés chez 207 patients avec des cancers solides métastatiques en échappement. Parmi eux, 75 patients avec un CBNPC ont été inclus [60]. Une escalade de dose de 0,3 à 10 mg/kg était utilisée. Des EI ont été rapportés chez 188 des 207 patients (91 %) dont 126 (61) étaient imputables au traitement, la plupart de grade 12. Les plus fréquents étaient de la fatigue, des réactions d’hypersensibilité en cours de perfusion, des diarrhées, des arthralgies, un rash, des nausées, un prurit et des céphalées. Dix-neuf patients (9 %) ont présenté des EI de grade 3-4. De même que pour le nivolumab, le spectre, la fréquence et la sévérité des EI étaient similaires quelle que soit la dose administrée. Des EI d’origine auto-immune étaient rapportés chez 81 des 207 patients (39 %) incluant rash, hypothyroïdie, hépatite, sarcoïdose, endophtalmie, diabète, myasthénie principalement de grade 1 ou 2. Des réactions d’hypersensibilité en cours de perfusion ont été observées chez 21 des 207 patients (10 %) principalement à la dose de 10 mg/kg, d’évolution favorable sous antihistaminiques, antipyrétiques et dans quelques cas de corticothérapie. Sur les 207 patients, 23 (11 %) ont arrêté

L. Guilleminault et al. le traitement du fait d’EI dont 12 (6 %) étaient imputables au traitement. Chez 49 patients avec un CBPNPC évaluable, 5 patients ont présenté une réponse objective (4 patients avec carcinome non épidermoïde, 1 patient avec carcinome épidermoïde) avec 3 patients dont les réponses se sont maintenues pendant plus de 6 mois. De plus, 6 patients ont présenté une stabilité de la maladie.

MPDL3280A Spigel et al. ont présenté à l’ASCO 2013 une étude de phase Ia d’escalade de dose dont l’objectif était de déterminer la dose recommandée pour la phase II de l’anticorps monoclonal humanisé MPDL3280A, anti-PDL1, chez 53 patients présentant un CBPNPC [61]. L’incidence des EI de grade 3-4 était de 34 % avec des épanchements péricardiques (6 %), une déshydratation (4 %), une dyspnée (4 %) et une fatigue (4 %). Il n’a pas été observé de pneumonie ni diarrhée de grade 3 à 5. Parmi les 41 patients évaluables pour l’efficacité, une réponse objective était observée chez 22 % des patients toutes histologies confondues. Les patients dont le statut tumoral était PDL1 positif ont présenté une réponse objective dans 100 % des cas (4/4) contre 15 % chez les patients PDL1 négatif (4/26).

MEDI-4736 Les résultats préliminaires d’une étude de phase I testant le MEDI-4736 chez 8 sujets présentant des tumeurs solides à un stade avancé n’ont pas retrouvé de dose limitante de toxicité ni d’effets indésirables de grade supérieur ou égal à 3. De plus, ces résultats intermédiaires ont rapporté des stabilisations prolongées [47]. Plus récemment, la tolérance du MEDI-4736 a été analysée spécifiquement dans le CBNPC [62]. Treize patients ont été inclus pour recevoir une escalade de dose du MEDI-4736. Aucune toxicité de grade 3 n’a été observée. Seulement 2 patients ont présenté une réponse partielle. Il s’agit de résultats préliminaires puisque plus de 300 patients devraient être inclus avec une analyse de l’expression de PDL1.

Tolérance et gestion des effets secondaires Les inhibiteurs PD1/PDL1 sont généralement bien tolérés avec des toxicités communes de type fatigue, anorexie, nausées et prurit. La particularité de ces molécules est la possibilité d’apparition d’effets secondaires d’ordre autoimmun incluant des rashs, diarrhées, hépatites, anomalies thyroïdiennes, atteintes pulmonaires interstitielles. Une fréquence importante de réactions d’hypersensibilité pendant la perfusion a été rapportée dans les essais sur les anti-PDL1, d’évolution favorable sous antihistaminique, antipyrétique et parfois corticothérapie. Moins fréquemment, des cas de pneumonies médicamenteuses ont été rapportés dans les essais testant les anti-PD1 touchant 3 % des patients avec 1 % de décès. Le traitement n’est pas codifié et repose sur la corticothérapie. Néanmoins, Chow et al. rappellent la fréquence de pneumonies médicamenteuses rapportées avec d’autres molécules : erlotinib (1,6 à 4,5 %), géfitinib (3,5 %), docétaxel (4,6 %), gemcitabine (1 à 2 %) et des pneumonies radiques (10 à 30 %) [63].

Inhibition de la voie PD1/PDL1

Les questions non résolues Les effets des anticorps anti-PD1 et anti-PDL1 dans le CBNPC sont très encourageants et laissent entrevoir des espoirs de traitements à court terme. Cependant, de nombreuses questions sont non résolues et après les premiers résultats publiés par Brahmer et Topalian sur PD1/PDL1, de nombreux essais sont en cours, soit pour corroborer les essais en phase précoce, soit pour évaluer des stratégies de traitements [51,60].

À quel stade de la maladie faut-il proposer ces traitements immunomodulateurs ? À ce jour, les différentes études concernaient des patients déjà lourdement prétraités et cette immunothérapie passive était évaluée en ultime ligne thérapeutique en monothérapie. Faut-il réserver ces traitements aux stades avancés ou métastatiques ou faut-il le discuter plus tôt dans les prises en charge adjuvantes par exemple, comme dans l’essai MAGRITT [64] ? Faut-il utiliser ces traitements en monothérapie ou en association à une chimiothérapie « de debulking ». L’association à une chimiothérapie ou l’existence même d’une chimiothérapie antérieure ne modifie t’elle pas le système immunitaire et la réponse aux traitements immunomodulateurs ? Là encore, les schémas déjà étudiés avec les anticorps immunomodulateurs sont très différents, allant de la monothérapie à l’association avec des chimiothérapies diverses et aux thérapeutiques ciblés EGFR et ALK. Enfin, l’association de traitements largement utilisés dans le cancer comme les corticoïdes n’influence-t-elle pas les mécanismes d’actions et les résultats attendus de ces thérapeutiques ? Aucune étude n’a, à ce jour, abordé cette question.

Quels patients vont bénéficier le plus d’une immunothérapie ? Y-a-t-il un profil particulier de patient ? Dans l’étude de phase 1 de Topalian et al., 33 % des patients avec une histologie épidermoïde avaient une réponse objective contre 12 % de ceux qui avaient une histologie non épidermoïde [51]. Les patients ayant un carcinome épidermoïde seraientils une sous-population à sélectionner pour les traitements par nivolumab ? Deux études, actuellement en cours, évaluent le taux de réponse et la survie globale du nivolumab en phase respectivement 2 et 3 dans le sous-type histologique épidermoïde. Une étude de phase 1 incluant 85 patients porteurs de CBNPC métastatiques a été présentée à l’ESMO en 2013 [61,65]. Les participants à l’essai recevaient une perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines de MPLD3280A. Les données d’efficacité ont été communiquées pour 53 patients et montraient que 26 % des fumeurs ont répondu au traitement contre 10 % des non-fumeurs. Une explication serait le nombre de mutations tumorales observé chez les fumeurs qui favoriserait l’immunogénicité. Cette étude serait la première à suggérer un lien entre les antécédents de tabagisme et la réponse au blocage de la voie permettant aux cellules cancéreuses d’échapper à la

51 détection du système immunitaire. Ces résultats sur le statut tabagique favorable sont préliminaires et des études sont en cours.

Existe-t-il des biomarqueurs prédictifs de réponse ? Ascieto et al. reprennent, dans un article publié récemment, l’état des connaissances émanant des premières publications [66]. Le niveau d’expression du PDL1 en immunohistochimie (IHC) de la tumeur semble être un marqueur intéressant. L’essai de Topalian et al. retrouvait une corrélation entre le niveau d’expression par la tumeur de PDL1 et la réponse avec un taux de réponse de 36 % chez les patients PDL1 positif contre 0 % chez les PDL1 négatif. Là encore, plusieurs questions sont non résolues : quel est le seuil du niveau d’expression en IHC [51] ? L’analyse doit-elle se faire sur du tissu frais ou peut-elle se faire sur du niveau archivé ? Cependant, l’analyse en immunohistochimie de PDL1 est très hétérogène et difficilement reproductible. L’analyse de l’expression de PD1/PDL1 dans le micro-environnement tumoral et les lymphocytes T est un témoin d’une réponse tumorale endogène et pourrait également être un marqueur de sélection des patients. Au contraire, l’absence d’infiltration lymphocytaire T associée à une tumeur exprimant PDL1 positive compromet l’efficacité de l’anticorps anti-PDL1. Badoual et al. ont validé un modèle préclinique d’une vaccinothérapie qui induirait une réponse immunitaire lymphocytaire T exprimant PD-1 agissant en synergie à l’anticorps anti-PDL1 dans les cancers ORL [67].

Quel est la meilleure évaluation de la réponse ? Les principaux essais cliniques en cancérologie utilisent les critères RECIST comme standard d’évaluation des lésions cibles [68]. Ces critères ne sont pas toujours adaptés à l’évaluation de l’immunothérapie. La régression peut être précédée d’une augmentation du volume tumoral et l’augmentation initiale du volume tumoral pourrait être attribuable à une réaction inflammatoire locale suite au recrutement des cellules T activées et à une infiltration de la tumeur par des cellules T. Par ailleurs, une réponse est également possible si de nouvelles lésions sont apparemment présentes. Compte tenu du mécanisme d’action de principes actifs déjà décrits qui visent à renforcer la réaction immunitaire, de nouveaux critères radiologiques de réponse tumorale ont été définis [69]. Ces critères ont été nommés irRC (immune-related response criteria). D’après les irRC, il existe quatre schémas de réponse différents [69] : • régression des lésions initiales sans survenue de nouvelles lésions ; • maladie inchangée de fac ¸on durable (suivie chez certains patients d’une lente régression continue de la charge tumorale totale) ; • réponse après une augmentation initiale de la charge tumorale totale ; • réponse en présence de nouvelles lésions. Des évaluations sur des études prospectives sont nécessaires pour valider ces critères et leur prise en compte dans l’évaluation de la survie globale. La complexité

52 de l’évaluation anti-tumorale de ces thérapeutiques et l’hétérogénéité des évaluations doit rendre l’interprétation définitive des résultats prudente et prendre en compte les critères d’évaluation définie dans chaque étude.

Combien de temps traiter ? Là encore, il est difficile et trop tôt pour donner une réponse. Nous sommes au début d’une nouvelle ère et cette voie est en plein essor. Brahmer a présenté au WCLC de 2013 les derniers résultats de 129 patients traités par nivolumab avec un taux de survie globale de 42 et 14 % à 1 et 2 ans [60]. L’essai BMS-936558 avait été amendé en janvier 2012 pour explorer la survie globale de la population ouvrant la voie aux études de phase 3 en cours.

Perspectives L’objectif de cette revue était de présenter les principales données de la cible PD-1 et PDL1 mais l’immunothérapie dans les cancers peut être envisagée sur 2 principaux mécanismes : • l’immunothérapie passive qui consiste à administrer au patient des immunomodulateurs tels que les anticorps monoclonaux anti-PDL1 présentés dans cette revue mais aussi des médiateurs de l’immunité comme les interférons ou interleukines ; • l’immunité active ou vaccination qui suscite la production d’anticorps [70]. Les perspectives de ces approches thérapeutiques dépassent donc la seule cible PD1-PDL1 [71].

L’immunothérapie passive dans le CBNPC La molécule CTLA-4 joue un rôle important dans la régulation du système immunitaire comme élément freinateur des lymphocytes T, au début de la mise en œuvre de la réponse immune. L’antigène CTLA-4 est exprimé à la surface des cellules T. Le blocage de sa fonction permet de renforcer le pouvoir cytotoxique des lymphocytes T, dirigé contre les cellules cancéreuses. Il s’agit d’une immunothérapie ciblée dont le bénéfice a déjà été montré dans d’autres pathologies cancéreuses. L’ipilimumab est le premier anticorps monoclonal anti-CTLA 4 enregistré, sur la base d’une activité démontrée d’augmentation de la durée de vie des patients atteints de mélanome métastatique [72]. Dans le CBNPC, l’ipilimumab associé à une chimiothérapie par carboplatine et paclitaxel permettait une amélioration d’un peu plus d’un mois de la survie sans progression (5,7 mois vs 4,6) et de 2 mois de la survie globale (12,2 mois versus 8,3), dans une étude de phase 2 [12]. Une deuxième molécule similaire, le trémélimumab est également en cours de développement. Dans le mésothéliome, des résultats préliminaires suggèrent une activité intéressante de cet anticorps [73]. Toujours en termes d’immunothérapie passive, la lactoferrine cible les cellules dendritiques du système immunitaire et induit leur maturation [74]. Parikh et al. ont publié en 2011 une étude de phase 2 randomisée de l’utilisation de la talactoferrine, une forme recombinante de la lactoferrine, chez 100 patients atteints de CBNPC

L. Guilleminault et al. localement avancés ou métastatiques ayant rec ¸u une ou deux lignes de chimiothérapie [75]. Il existait une amélioration de la survie globale de 65 % dans le bras avec talactoferrine avec une tolérance satisfaisante. Ces résultats n’ont pas été confirmés dans l’étude de phase III Fortis M [76]. Dans cette étude de phase 3 randomisée, les 742 patients atteints de CBNPC de stade IIIb ou IV recevaient soit de la talactoferrine soit un placebo. L’étude était négative car la survie globale, l’objectif principal, était similaire dans les 2 groupes (7,66 mois dans le bras placebo et 7,49 mois dans le bras talactoferrine). L’étude Fortis C s’est intéressée à la combinaison de la talactoferrine à une chimiothérapie par carboplatine paclitaxel en 1re ligne thérapeutique dans un essai randomisé contre placebo chez 110 patients [77]. L’objectif principal était le taux de réponse qui était de +18 % par rapport au groupe chimiothérapie + placebo sur la population évaluable. La survie sans progression et la survie globale évaluées en objectifs secondaires étaient également améliorées mais de manière non significative.

L’immunothérapie active dans le CBNPC Le principe de l’immunothérapie active est de produire une réaction immunitaire durable après injection au patient soit d’un antigène tumoral soit de cellules tumorales entières inactivées et modifiées par traitement chimique ou génie génétique. Decoster et al. ont publié en 2012 une revue de la littérature sur les principales études en stratégie vaccinale dans le CBNPC et le Tableau 3 résume les principales publications des essais terminés et les études en cours [78—84]. Des antigènes situés à la surface des cellules cancéreuses tels que MAGE-A3 ou MUC-1 sont présents ou surexprimés dans 35 à 50 % des CBNPC. Des vaccins ciblant ces protéines sont évalués dans des essais de phase II chez des patients atteints de CBNPC localement avancés ou métastatiques. Les résultats concernant MUC-1 sont encourageants [79,80]. Malgré les résultats de phase II encourageants avec le traitement adjuvant ciblant MAGE-A3, les résultats de phase III, présentés à l’ESMO en 2014, sont décevants puisque ce traitement n’apporte aucun bénéfice dans le CBNPC [81,82].

Des associations en immunothérapie La combinaison d’agents d’immunothérapie est une piste intéressante pour des essais à venir. L’expérience et les lec ¸ons tirés des essais dans le mélanome malin semblent conforter l’hypothèse de l’association, soit en concomitant, soit de manière séquentielle, d’agents immunomodulateurs qui ciblent différentes voies de l’immunité (anti-CTLA4 et anti-PDL1). Dans une étude de phase 1 dans le mélanome malin, le taux de réponse de l’association ipilimumab + nivolumab atteignait 53 % avec une tolérance acceptable, semblable à la monothérapie par l’un ou l’autre des agents en monothérapie [69]. Dans une seconde étude de phase 1, toujours dans le mélanome malin, les auteurs rapportent des taux de réponse importants avec peu d’effets secondaires, principalement de stade 1 avec le lambrolizumab chez des patients qui progressaient sous ipilimumab [44].

Inhibition de la voie PD1/PDL1 Tableau 3

53

Principales études en vaccinothérapie dans le cancer bronchique non à petites cellules.

Vaccin

Cible

Phase

Avancement de l’étude

Nombre de patients

Critère d’éligibilité

Résultats

L-BLP25 [79]

MUC-1

II

Terminée

171

Stade IIIb/IV

TG4010 [80]

MUC-1

II

Terminée

148

Stade IIIb/IV associé CT par platine

Amélioration significative de la survie globale (17,4 versus13 m) Amélioration significative de la médiane de survie (17,1 versus 11,3 m) Taux de réponse 47 % versus 26 %

TG4010 TG4010

MUC-1 MUC-1

III III

En cours En cours

1513 1000

Vaccin anti-MAGE-A3 [81]

Protéine MAGE-A3

II

Terminée

188

Stade IV Stades IV et MUC 1 + Adjuvant Stades Ib et II opérés

Vaccin anti-MAGE-A3 [82]

Protéine MAGE-A3

III

Terminée

2270

Bélagenpumatucel-L [83]

Cellules tumorales entières irradiées et modifiées Cellules tumorales entières irradiées et modifiées

II

Terminée

75

III

Terminée

532

Bélagenpumatucel-L [84]

Stades Ib II et III A opérés Stades III et IV

Stades III et IV 2 lignes ou +

Diminution du risque de rechute de 27 % Amélioration de la survie sans progression Étude négative

Amélioration significative de la survie globale

Pas d’amélioration de la survie globale avec le vaccin Amélioration de la survie globale pour sous-groupe ayant rec ¸u le vaccin dans les 12 semaines qui suivent la radiothérapie

m : mois.

Sur des modèles murins de cancers digestifs et de mélanomes malins, la combinaison de Granocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor (GM-CSF) et d’anticorps monoclonaux anti-PD-1 augmente la réponse lymphocytaire T anti-tumorale [85]. Une étude de phase 2 chez l’homme montre que l’association de GM-CSF et d’ipilimumab augmenterait la survie chez le patient atteint de mélanome avec un profil de tolérance meilleure que pour l’ipilimumab seul [86]. Il n’y a pas d’explication très claire et cela indique que nous sommes seulement au début de l’exploration et de la compréhension des combinaisons possibles en termes d’approches thérapeutiques combinées.

Conclusion Après de nombreuses années pendant lesquelles la prise en charge du CBNPC reposait exclusivement sur des chimiothérapies anticancéreuses, après le démembrement du génome

tumoral et l’essor des thérapeutiques ciblées, une autre ère est en train de se dessiner dans la prise en charge du cancer bronchique. Traditionnellement, le mode d’action de ces thérapeutiques passe par l’inhibition directe de la croissance tumorale en agissant sur l’ADN ou sur la biologie de la cellule tumorale et des différentes voies de signalisation avec des gains marginaux sur la survie globale des patients. L’immunothérapie et plus précisément l’immunomodulation font apparaître le concept de « guérison clinique » dans les tumeurs solides qui est à portée de main dans le mélanome malin avec un état de contrôle tumoral et une réponse durable plus qu’une éradication complète. Pour la 1re fois, les études ont démontré une amélioration très significative de la survie globale des patients atteints de CBNPC. Ceci reste à confirmer par des études de phase 3 en cours. Définir les patients qui tireront le plus de bénéfice de ces traitements et définir la meilleure séquence thérapeutique et les modalités d’administration de ces traitements reste

54 un défi difficile des différentes études de phase 3 en cours ou à venir. Dans la course au développement de ces traitements prometteurs, la sécurité et la gestion des toxicités immunologiques rares mais potentiellement graves telles que les pneumonies seront essentielles afin de garantir le succès de ces agents, en monothérapie ou en association.

Remerciements Cette publication a été réalisée avec le soutien de l’Agence ¸aise dans le cadre du Nationale de la Recherche franc programme « Investissements d’avenir » convention de subvention LabEx MAbImprove : ANR-10-LABX-53.

Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

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