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Impact pronostique de la détection scanographique de nodules pulmonaires chez les enfants traités pour néphroblastome
Archives de Pédiatrie 9 (2002) 1216–1218 www.elsevier.com/locate/arcped
Nouvelles brèves
Bases moléculaires du syndrome de Sotos Le syndrome de Sotos est une affection rare qui associe une avance staturale débutant durant la vie fœtale et se poursuivant pendant l’enfance, une avance de la maturation osseuse, une dysmorphie faciale avec des éléments acromégaloïdes, un retard mental et parfois des anomalies cérébrales et des convulsions. Le mode de transmission de ce syndrome est le plus souvent autosomique dominant bien que quelques observations familiales suggérant un mode autosomique récessif aient été rapportées. À partir d’un malade atteint d’un syndrome de Sotos et porteur d’une translocation 5,8 (46, XX, t (5 ; 8) (q35 ; q 24,1) une équipe japonaise vient de mettre en évidence des mutations au sein d’un gène, NSD1, chez des malades ayant ce syndrome [1]. Dans un premier temps, les auteurs ont isolé, au point de cassure chromosomique, une séquence génomique homologue à un gène murin. La caractérisation du gène humain NSD1 a alors montré qu’il comporte 23 exons et s’exprime dans le cerveau fœtal, le muscle squelettique, le rein et d’autres tissus ; le point de cassure en 5q35 a été localisé dans le gène NSD1 par hybridation in situ. Chez 4 des 38 patients ayant un syndrome de Sotos pour lesquels de l’ADN génomique était disponible, 4 mutations différentes, survenues de novo, ont été identifiées : une mutation non sens (création d’un codon stop), une insertion d’une base résultant en l’apparition d’un codon stop prématuré, une mutation touchant un site donneur d’épissage entraînant l’épissage anormal de l’exon 20 du gène, une délétion d’une base à l’origine de l’apparition d’un codon stop prématuré. De plus, l’analyse par hybridation in situ a montré une délétion emportant 2,2 mégabases chez 19 sujets, et une plus petite délétion chez un autre patient. Toutes ces délétions emportent le gène NSD1 dans son entier. Ainsi, 77 % des patients avec syndrome de Sotos de cette étude ont soit une délétion, soit une mutation ponctuelle du gène NSD1. Ces anomalies sont soit des délétions hémizygotes, soit des mutations hétérozygotes, suggérant que l’haplo insuffisance pour NSD1 est la cause principale du syndrome de Sotos. Ces résultats suggèrent que la protéine NSD1 agit comme un corépresseur de gènes qui stimulent la croissance ; bien que préliminaires, ils devraient dans un premier temps aider au diagnostic de syndrome de Sotos pour les enfants chez lesquels il est évoqué ; de plus, ils constituent la première avancée significative dans la com© 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.
préhension des mécanismes aboutissant à un retard mental et à des anomalies de croissance. [1] Kurotaki N, Imaizumi K, Harada N, Masuno M, Kondoh T, Nagari T, et al. Haploinsufficiency of NSD1 causes Sotos syndrome. Nature Genet 2002;30:365–6.
P. Labrune Clamart PII: S0929-693X(02)00116-1
Impact pronostique de la détection scanographique de nodules pulmonaires chez les enfants traités pour néphroblastome
Les tumeurs rénales de l’enfant, essentiellement représentées par les néphroblastomes, sont des tumeurs très chimiosensibles, permettant d’obtenir un taux de guérison de l’ordre de 90 % pour les formes localisées et de 75 % pour les formes métastatiques. En cas de métastases pulmonaires, définies par la présence de nodules visibles sur une radiographie standard, le traitement peut comporter une radiothérapie pulmonaire en plus de l’intensification de la chimiothérapie. La plus grande facilité d’accès au scanner aujourd’hui pose les problèmes de détermination du stade et du traitement des enfants ayant des nodules non visibles en radiographie mais détectés en scanographie. Précisons que dans les deux principaux groupes réalisant des études thérapeutiques multicentriques (Société Internationale d’Oncologie Pédiatrique, National Wilm’s Tumor Study), le scanner pulmonaire n’est pas recommandé au diagnostic en cas d’absence de nodule visible en radiographie. Owens et al. ont analysé rétrospectivement sur une série de 31 cas parmi 141 enfants ayant bénéficié de ces deux examens, l’impact pronostique de nodules visibles au seul scanner [1]. Ces nodules mesuraient 2 à 8 mm de diamètre avec une médiane de 5 mm. Après la chimiothérapie préopératoire et l’exérèse tumorale, 7 enfants étaient classés en stade I, et 24 en stade II ou III. Étant donné le très bon pronostic de ces tumeurs, la stratégie thérapeutique comportait une désescalade de la chimiothérapie, les patients de stade I ne recevant
Nouvelles brèves / Archives de Pédiatrie 9 (2002) 1216–1218
que la vincristine en postopératoire, alors que les patients de stades II et III recevaient une combinaison de vincristine et d’actinomycine ± doxorubicine. Aucune différence en terme de pourcentage de rechutes pulmonaires n’a été observée parmi les patients de stade II ou III ayant ou non des nodules en scanographie au diagnostic (4 %). En revanche, les patients de stade I ont eu un taux de rechutes significativement plus élevé lorsqu’il existait des nodules en scanographie (43 % versus 10 % ; p = 0,02). Le taux de rechutes a été également significativement plus élevé chez les patients de stade I ayant des nodules présents au diagnostic en scanographie comparé à ceux de stades II et III (p = 0,05). Enfin, la survie sans événement à 5 ans des patients ayant des nodules pulmonaires a été significativement plus faible que celle des autres patients (76 % versus 86 % ; p < 0,01). Il apparaît donc que les patients ayant des nodules scanographiques non visibles en radiographie doivent bénéficier d’un traitement plus soutenu que la vincristine seule. D’autres études similaires avaient déjà été réalisées antérieurement et elles ne montraient pas de différence en termes de rechute pulmonaire ou de survie, entre les patients ayant des nodules pulmonaires au diagnostic visibles au seul scanner, et ceux n’ayant pas de nodule à ces deux examens [2]. Il faut cependant préciser que, contrairement à celle d’Owens et al., ces études ne comportaient pas de relecture centralisée des images. Or le pourcentage de variabilité d’interprétation des images d’un examinateur à un autre est très important [3]. Il n’y a jamais eu de recherche d’une corrélation entre les images détectées au scanner et l’analyse histologique de ces nodules, dont on sait qu’un certain pourcentage est représenté par d’autres lésions que des métastases. Aussi en l’absence de certitude histologique et compte tenu du très bon pronostic global des patients traités en postopératoire par plus d’un agent antimitotique, il n’est pas licite de surtraiter les enfants avec nodules pulmonaires identifiés sur le seul scanner comme c’est le cas pour les patients métastatiques d’emblée (nodules pulmonaires visibles en radiographie), les risques toxiques et séquellaires étant importants par rapport au bénéfice escompté en terme de survie. Par contre, ce groupe de patients ne doit pas entrer dans des études de désescalade thérapeutique, étant donné le risque accru de récidive pulmonaire. [1] Owens CM, Weys PA, Pritchard J, Levitt G, Imeson J, Dicks-Mireaux D. Role of chest computed tomography at diagnosis in the management of Wilm’s tumor. J Clin Oncol 2002;20:2768–73. [2] Green DM, Fernbach DJ, Norkool P, Kollia G, D’angio GJ. The treatment of Wilm’s tumor patients with pulmonary metastasis detected only on computed tomography: a report from the National Wilm’s Tumor Study. J Clin Oncol 1191;10:1776–81.
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[3] Wilimas J, Kaste SC, Kauffman VM, Winer-Muram H, Morris R, Luo X et al. Use of chest computed tomography in the staging of pediatric Wilm’s tumor: intra-observer variability and pronostic significance. J Clin Oncol 1997;15:2631–5.
P. Chastagner Hôpital d’Enfants, Nancy PII: S0929-693X(02)00117-3
Intérêt de l’IRM de diffusion pour le diagnostic du syndrome du bébé secoué La théorie du traumatisme neuronal mécanique par cisaillement et étirement, expliquant les séquelles neurologiques dues au syndrome du bébé secoué est désormais critiquée. Elle est remplacée par l’hypothèse de lésions ischémiques diffuses, mieux à même d’expliquer les anomalies neuropathologiques et la gravité de l’évolution. L’IRM avec séquences de diffusion est à ce jour la technique de choix pour l’imagerie de l’ischémie cérébrale. Elle est plus sensible que l’IRM classique pour différencier les zones ischémiques aiguës et anciennes et, chez le nourrisson, pour les distinguer du signal de la substance blanche immature. L’Académie américaine de pédiatrie propose de réaliser systématiquement une IRM encéphalique, comportant des séquences pondérées en T1, T2 et écho de gradient, aux alentours du 3e jour chez les enfants suspects de syndrome du bébé secoué. Une équipe américaine a systématiquement associé à cette exploration des séquences de diffusion et une angiographie par résonance magnétique chez 26 nourrissons (âge moyen 7 mois). Dix-huit avaient un syndrome du bébé secoué confirmé sur l’anamnèse ou l’existence de lésions traumatiques extra-neurologiques. Les autres étaient des cas suspectés. Tous avaient un hématome sous-dural aigu et 18 avaient une hémorragie rétinienne (dont 17 étaient des cas confirmés). Sur les 8 enfants sans hémorragie rétinienne, dont 7 étaient des cas suspectés, aucun n’avait de lésion parenchymateuse IRM, y compris en diffusion. Le seul enfant avec un syndrome du bébé secoué confirmé sans hémorragie rétinienne, avait des lésions ischémiques étendues sur l’IRM de diffusion. Sur les 18 enfants avec hémorragie rétinienne, l’IRM montrait des lésions parenchymateuses 17 fois (les 17 cas confirmés) : dans tous les cas ces lésions étaient suggestives d’ischémie cérébrale sur l’IRM de diffusion et chez 13/17 elles étaient plus étendues que ne le suspectaient les séquences classiques ; chez tous les enfants sauf un, les lésions ischémiques étaient bilatérales et diffuses ou multifocales, prédominant en postérieur. L’angiographie IRM artérielle et veineuse était normale chez tous.
Nouvelles brèves
Bases moléculaires du syndrome de Sotos Le syndrome de Sotos est une affection rare qui associe une avance staturale débutant durant la vie fœtale et se poursuivant pendant l’enfance, une avance de la maturation osseuse, une dysmorphie faciale avec des éléments acromégaloïdes, un retard mental et parfois des anomalies cérébrales et des convulsions. Le mode de transmission de ce syndrome est le plus souvent autosomique dominant bien que quelques observations familiales suggérant un mode autosomique récessif aient été rapportées. À partir d’un malade atteint d’un syndrome de Sotos et porteur d’une translocation 5,8 (46, XX, t (5 ; 8) (q35 ; q 24,1) une équipe japonaise vient de mettre en évidence des mutations au sein d’un gène, NSD1, chez des malades ayant ce syndrome [1]. Dans un premier temps, les auteurs ont isolé, au point de cassure chromosomique, une séquence génomique homologue à un gène murin. La caractérisation du gène humain NSD1 a alors montré qu’il comporte 23 exons et s’exprime dans le cerveau fœtal, le muscle squelettique, le rein et d’autres tissus ; le point de cassure en 5q35 a été localisé dans le gène NSD1 par hybridation in situ. Chez 4 des 38 patients ayant un syndrome de Sotos pour lesquels de l’ADN génomique était disponible, 4 mutations différentes, survenues de novo, ont été identifiées : une mutation non sens (création d’un codon stop), une insertion d’une base résultant en l’apparition d’un codon stop prématuré, une mutation touchant un site donneur d’épissage entraînant l’épissage anormal de l’exon 20 du gène, une délétion d’une base à l’origine de l’apparition d’un codon stop prématuré. De plus, l’analyse par hybridation in situ a montré une délétion emportant 2,2 mégabases chez 19 sujets, et une plus petite délétion chez un autre patient. Toutes ces délétions emportent le gène NSD1 dans son entier. Ainsi, 77 % des patients avec syndrome de Sotos de cette étude ont soit une délétion, soit une mutation ponctuelle du gène NSD1. Ces anomalies sont soit des délétions hémizygotes, soit des mutations hétérozygotes, suggérant que l’haplo insuffisance pour NSD1 est la cause principale du syndrome de Sotos. Ces résultats suggèrent que la protéine NSD1 agit comme un corépresseur de gènes qui stimulent la croissance ; bien que préliminaires, ils devraient dans un premier temps aider au diagnostic de syndrome de Sotos pour les enfants chez lesquels il est évoqué ; de plus, ils constituent la première avancée significative dans la com© 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.
préhension des mécanismes aboutissant à un retard mental et à des anomalies de croissance. [1] Kurotaki N, Imaizumi K, Harada N, Masuno M, Kondoh T, Nagari T, et al. Haploinsufficiency of NSD1 causes Sotos syndrome. Nature Genet 2002;30:365–6.
P. Labrune Clamart PII: S0929-693X(02)00116-1
Impact pronostique de la détection scanographique de nodules pulmonaires chez les enfants traités pour néphroblastome
Les tumeurs rénales de l’enfant, essentiellement représentées par les néphroblastomes, sont des tumeurs très chimiosensibles, permettant d’obtenir un taux de guérison de l’ordre de 90 % pour les formes localisées et de 75 % pour les formes métastatiques. En cas de métastases pulmonaires, définies par la présence de nodules visibles sur une radiographie standard, le traitement peut comporter une radiothérapie pulmonaire en plus de l’intensification de la chimiothérapie. La plus grande facilité d’accès au scanner aujourd’hui pose les problèmes de détermination du stade et du traitement des enfants ayant des nodules non visibles en radiographie mais détectés en scanographie. Précisons que dans les deux principaux groupes réalisant des études thérapeutiques multicentriques (Société Internationale d’Oncologie Pédiatrique, National Wilm’s Tumor Study), le scanner pulmonaire n’est pas recommandé au diagnostic en cas d’absence de nodule visible en radiographie. Owens et al. ont analysé rétrospectivement sur une série de 31 cas parmi 141 enfants ayant bénéficié de ces deux examens, l’impact pronostique de nodules visibles au seul scanner [1]. Ces nodules mesuraient 2 à 8 mm de diamètre avec une médiane de 5 mm. Après la chimiothérapie préopératoire et l’exérèse tumorale, 7 enfants étaient classés en stade I, et 24 en stade II ou III. Étant donné le très bon pronostic de ces tumeurs, la stratégie thérapeutique comportait une désescalade de la chimiothérapie, les patients de stade I ne recevant
Nouvelles brèves / Archives de Pédiatrie 9 (2002) 1216–1218
que la vincristine en postopératoire, alors que les patients de stades II et III recevaient une combinaison de vincristine et d’actinomycine ± doxorubicine. Aucune différence en terme de pourcentage de rechutes pulmonaires n’a été observée parmi les patients de stade II ou III ayant ou non des nodules en scanographie au diagnostic (4 %). En revanche, les patients de stade I ont eu un taux de rechutes significativement plus élevé lorsqu’il existait des nodules en scanographie (43 % versus 10 % ; p = 0,02). Le taux de rechutes a été également significativement plus élevé chez les patients de stade I ayant des nodules présents au diagnostic en scanographie comparé à ceux de stades II et III (p = 0,05). Enfin, la survie sans événement à 5 ans des patients ayant des nodules pulmonaires a été significativement plus faible que celle des autres patients (76 % versus 86 % ; p < 0,01). Il apparaît donc que les patients ayant des nodules scanographiques non visibles en radiographie doivent bénéficier d’un traitement plus soutenu que la vincristine seule. D’autres études similaires avaient déjà été réalisées antérieurement et elles ne montraient pas de différence en termes de rechute pulmonaire ou de survie, entre les patients ayant des nodules pulmonaires au diagnostic visibles au seul scanner, et ceux n’ayant pas de nodule à ces deux examens [2]. Il faut cependant préciser que, contrairement à celle d’Owens et al., ces études ne comportaient pas de relecture centralisée des images. Or le pourcentage de variabilité d’interprétation des images d’un examinateur à un autre est très important [3]. Il n’y a jamais eu de recherche d’une corrélation entre les images détectées au scanner et l’analyse histologique de ces nodules, dont on sait qu’un certain pourcentage est représenté par d’autres lésions que des métastases. Aussi en l’absence de certitude histologique et compte tenu du très bon pronostic global des patients traités en postopératoire par plus d’un agent antimitotique, il n’est pas licite de surtraiter les enfants avec nodules pulmonaires identifiés sur le seul scanner comme c’est le cas pour les patients métastatiques d’emblée (nodules pulmonaires visibles en radiographie), les risques toxiques et séquellaires étant importants par rapport au bénéfice escompté en terme de survie. Par contre, ce groupe de patients ne doit pas entrer dans des études de désescalade thérapeutique, étant donné le risque accru de récidive pulmonaire. [1] Owens CM, Weys PA, Pritchard J, Levitt G, Imeson J, Dicks-Mireaux D. Role of chest computed tomography at diagnosis in the management of Wilm’s tumor. J Clin Oncol 2002;20:2768–73. [2] Green DM, Fernbach DJ, Norkool P, Kollia G, D’angio GJ. The treatment of Wilm’s tumor patients with pulmonary metastasis detected only on computed tomography: a report from the National Wilm’s Tumor Study. J Clin Oncol 1191;10:1776–81.
1217
[3] Wilimas J, Kaste SC, Kauffman VM, Winer-Muram H, Morris R, Luo X et al. Use of chest computed tomography in the staging of pediatric Wilm’s tumor: intra-observer variability and pronostic significance. J Clin Oncol 1997;15:2631–5.
P. Chastagner Hôpital d’Enfants, Nancy PII: S0929-693X(02)00117-3
Intérêt de l’IRM de diffusion pour le diagnostic du syndrome du bébé secoué La théorie du traumatisme neuronal mécanique par cisaillement et étirement, expliquant les séquelles neurologiques dues au syndrome du bébé secoué est désormais critiquée. Elle est remplacée par l’hypothèse de lésions ischémiques diffuses, mieux à même d’expliquer les anomalies neuropathologiques et la gravité de l’évolution. L’IRM avec séquences de diffusion est à ce jour la technique de choix pour l’imagerie de l’ischémie cérébrale. Elle est plus sensible que l’IRM classique pour différencier les zones ischémiques aiguës et anciennes et, chez le nourrisson, pour les distinguer du signal de la substance blanche immature. L’Académie américaine de pédiatrie propose de réaliser systématiquement une IRM encéphalique, comportant des séquences pondérées en T1, T2 et écho de gradient, aux alentours du 3e jour chez les enfants suspects de syndrome du bébé secoué. Une équipe américaine a systématiquement associé à cette exploration des séquences de diffusion et une angiographie par résonance magnétique chez 26 nourrissons (âge moyen 7 mois). Dix-huit avaient un syndrome du bébé secoué confirmé sur l’anamnèse ou l’existence de lésions traumatiques extra-neurologiques. Les autres étaient des cas suspectés. Tous avaient un hématome sous-dural aigu et 18 avaient une hémorragie rétinienne (dont 17 étaient des cas confirmés). Sur les 8 enfants sans hémorragie rétinienne, dont 7 étaient des cas suspectés, aucun n’avait de lésion parenchymateuse IRM, y compris en diffusion. Le seul enfant avec un syndrome du bébé secoué confirmé sans hémorragie rétinienne, avait des lésions ischémiques étendues sur l’IRM de diffusion. Sur les 18 enfants avec hémorragie rétinienne, l’IRM montrait des lésions parenchymateuses 17 fois (les 17 cas confirmés) : dans tous les cas ces lésions étaient suggestives d’ischémie cérébrale sur l’IRM de diffusion et chez 13/17 elles étaient plus étendues que ne le suspectaient les séquences classiques ; chez tous les enfants sauf un, les lésions ischémiques étaient bilatérales et diffuses ou multifocales, prédominant en postérieur. L’angiographie IRM artérielle et veineuse était normale chez tous.