revue neurologique 165 (2009) 1010–1022
Revue ge´ne´rale
Implication de la barrie`re he´matoence´phalique dans la physiopathologie des maladies neurologiques : Partie II Implication of the blood-brain barrier in neurological diseases: Part II N. Weiss a,b,c, F. Miller a,b, S. Cazaubon a,b, P.-O. Couraud a,*,b a
CNRS (UMR 8104), Institut Cochin, universite´ Paris-Descartes, 22, rue Me´chain, 75014 Paris, France U567, Inserm, Paris, France c Re´animation neurologique, service de neurologie 1, hoˆpital La Pitie´-Salpeˆtrie`re, Assistance publique–Hoˆpitaux de Paris, Paris, France b
info article
r e´ s u m e´
Historique de l’article :
La caracte´ristique principale de la barrie`re he´mato-ence´phalique est sa perme´abilite´ extreˆ-
Rec¸u le 23 janvier 2009
mement faible. Celle-ci est sous-tendue par l’existence de jonctions serre´es entre les cellules
Rec¸u sous la forme re´vise´e le
endothe´iales ce´re´brales et l’expression de diffe´rents transporteurs qui dotent le cerveau
1 avril 2009
d’une protection unique contre la toxicite´ de nombreux xe´nobiotiques. Cependant, l’exi-
Accepte´ le 29 avril 2009
stence de ces pompes d’efflux repre´sente une limitation majeure pour l’administration de
Disponible sur Internet le
me´dicaments au syste`me nerveux central. Diffe´rents dysfonctionnements de la barrie`re
31 mai 2009
he´mato-ence´phalique ont re´cemment e´te´ implique´s dans la physiopathologie des maladies neurologiques, tant inflammatoires, vasculaires, tumorales, infectieuses que neurode´ge´-
Mots cle´s :
ne´ratives. Base´es sur cette meilleure connaissance de la biologie de la barrie`re he´mato-
Barrie`re he´mato-ence´phalique
ence´phalique, de nouvelles strate´gies the´rapeutiques qui court-circuitent la barrie`re
migration trans-endothe´liale
he´mato-ence´phalique ou utilisent l’expression se´lective de prote´ines membranaires par
Transporteurs
les cellules endothe´liales ce´re´brales ou par les leucocytes circulants ont vu le jour, telles que
SEP
les anticorps anti-VLA4, re´cemment mis sur le marche´ pour le traitement de la scle´rose en
Alzheimer E´pilepsie
plaques. Cette revue a pour objectif de de´crire les dysfonctionnements de la barrie`re he´mato-ence´phalique implique´s dans la physiopathologie des maladies neurologiques. # 2009 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
Me´ningite Keywords: Blood-brain barrier
abstract
Trans-endothelial migration Transporters
The main characteristic of the blood-brain-barrier (BBB) is its extremely low permeability,
Multiple sclerosis
due to tight intercellular endothelial junctions and a variety of transporters, which
Alzheimer disease
provides the brain with a unique protection against the potential toxicity of several
Epilepsy
xenobiotics, but also constitutes a major limitation to drug delivery to the central nervous
Meningitis
system. Several dysfunctions of the BBB have been recently implicated in the pathophysiology of neurological diseases: inflammatory, vascular, tumoral, infectious and neurodegenerative diseases. Based on a better knowledge of the BBB biology, new therapeutic strategies are emerging, which by-pass the BBB or take advantage of the selective expres-
* Auteur correspondant. Adresse e-mail :
[email protected] (P.-O. Couraud). 0035-3787/$ – see front matter # 2009 Publie´ par Elsevier Masson SAS. doi:10.1016/j.neurol.2009.04.013
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sion of membrane proteins by brain endothelial cells or circulating leucocytes to target new drugs, such as the anti-VLA4 antibody recently approved for multiple sclerosis treatment. This review will focus on the recently described BBB dysfunctions presumably involved in various neurological diseases. # 2009 Published by Elsevier Masson SAS.
1.
Introduction
Les cellules endothe´liales (CE) ce´re´brales qui constituent la barrie`re he´mato-ence´phalique (BHE) posse`dent des proprie´te´s spe´cifiques par rapport aux cellules endothe´liales des autres organes. Elles sont lie´es par des jonctions serre´es qui assurent une perme´abilite´ paracellulaire extreˆmement faible (Weiss et al., 2009; Wolburg et Lippoldt, 2002). Ces jonctions serre´es font intervenir trois types de mole´cules membranaires : l’occludine, les claudines et les JAM (pour « Jonction Associated Molecules »). Des prote´ines cytoplasmiques comme Zonula Occludens (ZO) -1, ZO-2, ZO-3, la cinguline, leurs sont associe´es (Wolburg et Lippoldt, 2002) et les relient au cytosquelette d’actine. Alors que des lymphocytes non active´s ne traversent pas la BHE, des lymphocytes ou des monocytes active´s peuvent traverser l’endothe´lium ce´re´bral en condition inflammatoire (Hickey et al., 1991). La migration trans-endothe´liale des leucocytes (ou diape´de`se) implique un ensemble de mole´cules d’adhe´rence exprime´es a` la surface des leucocytes et des cellules endothe´liales. Le roulement des leucocytes est suivi de leur adhe´rence ferme a` l’endothe´lium et pre´ce`de la diape´de`se (Weiss et al., 2009). La premie`re e´tape, ge´ne´ralement de´pendant des se´lectines, semble impliquer essentiellement les inte´grines VLA-4 (a4b1) et a4b7 au niveau de la BHE (Engelhardt et al., 1997). Les mole´cules d’adhe´rence endothe´liales, appartenant a` la superfamille des immunoglobulines, comme ICAM-1, VCAM-1 ou PECAM-1, contribuent a` l’adhe´rence ferme (ICAM-1 et VCAM-1) et/ou a` la migration des leucocytes (PECAM-1) vers le syste`me nerveux central a` travers l’endothe´lium inflammatoire (Oppenheimer-Marks et al., 1991). En raison du passage paracellulaire extreˆmement faible de solute´s a` travers la BHE, l’apport au syste`me nerveux central de diffe´rents nutriments, me´tabolites et d’ions ne´cessite des syste`mes de transport (de Lange, 2004 ; Loscher et Potschka, 2005) assure´s par des transporteurs ou des re´cepteurs spe´cifiques (Weiss et al., 2009). La pre´sente revue fait e´tat des donne´es re´centes sugge´rant l’implication de dysfonctionnements de la barrie`re he´matoence´phalique dans l’apparition et la progression de diffe´rentes maladies neurologiques.
1.1. Les dysfonctionnements de la BHE dans les pathologies neurologiques Au niveau de la BHE, la diffusion paracellulaire de solute´s pre´sents dans la circulation sanguine ainsi que le transport de nutriments et la migration trans-endothe´liale de cellules circulantes sont des phe´nome`nes hautement re´gule´s. Divers dysfonctionnements de ces trois processus ont e´te´ de´crits dans des maladies neurologiques (Fig. 1).
1.1.1.
Augmentation de la diffusion paracellulaire de solute´s
La diffusion paracellulaire est re´gule´e par phosphorylation/ de´phosphorylation de plusieurs prote´ines transmembranaires des cellules endothe´liales ce´re´brales, par les variations des niveaux intracellulaire et extracellulaire de Ca2+ et par diffe´rentes prote´ines G (Petty et Lo, 2002). En condition pathologique, une de´re´gulation des jonctions serre´es par perte de l’home´ostasie endothe´liale a pour conse´quence l’augmentation de la diffusion paracellulaire a` travers la BHE pouvant conduire a` l’apparition d’un œde`me ce´re´bral. De la meˆme manie`re, un de´se´quilibre de la balance me´talloprote´ases (MMP)/inhibiteurs des me´talloprote´ases au be´ne´fice de l’activite´ prote´asique des MMP en situation inflammatoire peut conduire a` une alte´ration de la lame basale et a` une de´stabilisation du complexe neurovasculaire.
1.1.2.
Modulation de la perme´abilite´ due aux transporteurs
L’expression de multiples transporteurs par les cellules endothe´liales de la BHE assure la spe´cificite´ du transport vers le cerveau d’un grand nombre de nutriments essentiels ou permet l’efflux de diffe´rents me´tabolites ou de xe´nobiotiques potentiellement toxiques pour le tissu ce´re´bral. L’alte´ration de ces transports peut ainsi rendre compte de de´ficits ce´re´braux en diffe´rents nutriments essentiels (pour exemple : la mutation d’un seul nucle´otide du ge`ne du transporteur OCTN2 est responsable du de´ficit syste´mique primaire en carnitine (OMIM 212140), ou d’une intoxication ce´re´brale par accumulation de me´tabolites ou xe´nobiotiques normalement e´vacue´s vers le sang (pour exemple certaines ence´phalopathies me´dicamenteuses aux antibiotiques).
1.1.3.
Augmentation de la migration trans-endothe´liale
En cas d’inflammation du syste`me nerveux central, qu’elle soit primaire ou secondaire a` une infection, la se´cre´tion de cytokines inflammatoires (TNFa, IL-1b, IFNg. . .) induit l’augmentation de l’expression par les CE ce´re´brales des mole´cules d’adhe´rence (notamment ICAM-1 et VCAM-1) qui favorisent la migration trans-endothe´liale des leucocytes en activant diverses cascades de signalisation dans les cellules endothe´liales ce´re´brales (Etienne-Manneville et al., 2000 ; Greenwood et al., 2003). Cette migration (ou diape´de`se) proce`de ge´ne´ralement sans alte´ration de la perme´abilite´ endothe´liale, mais peut, au cours de la progression de l’inflammation, eˆtre associe´e a` une augmentation de la perme´abilite´ paracellulaire (Rahman et al., 2000). En outre, d’autres cellules circulantes (pathoge`nes bacte´riens ou viraux, cellules tumorales) peuvent e´galement migrer a` travers la BHE en situation inflammatoire en empruntant des voies de passage similaires a` celles des leucocytes.
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` gauche, Fig. 1 – Implication de la barrie`re he´mato-ence´phalique dans la physiopathologie des maladies neurologiques. A organisation structurelle normale du complexe neurovasculaire. Les cellules endothe´liales pre´sentent des contacts intercellulaires e´troits forme´s par les jonctions serre´es et expriment des transporteurs membranaires de manie`re polarise´s. Elles reposent sur une lame basale qui contient e´galement les pe´ricytes. Les pieds astrocytaires viennent au contact des ` droite, vue sche´matique des dysfonctionnements principaux de la barrie`re he´matomicrovaisseaux ce´re´braux. A ence´phalique implique´s dans les maladies neurologiques. Schematic view of the implication of the blood-brain barrier in neurological diseases. Left, normal organization of the neurovascular-unit. Right, main dysfunctions implicated in neurological diseases.
2.
La BHE dans les maladies neurologiques
2.1.
Scle´rose en plaques
La scle´rose en plaques (SEP) est une maladie neuro-inflammatoire affectant 0,05 a` 0,15 % des sujets caucasiens (Noseworthy et al., 2000), principalement des sujets jeunes ge´ne´tiquement pre´dispose´s, pre´sentant des conse´quences sociales et socioe´conomiques majeures (Frohman et al., 2006). Un facteur clef de la progression de la SEP semble eˆtre une alte´ration focale de la BHE, aboutissant a` une augmentation de la perme´abilite´ vasculaire et une infiltration leucocytaire massive (Lassmann et al., 1983 ; Engelhardt et al., 1997).
2.1.1.
Alte´ration de la diffusion de solute´s dans la SEP
De nombreuses donne´es chez l’animal, dans le mode`le d’ence´phalomye´lite auto-immune expe´rimental (EAE), le mode`le animal de SEP le plus utilise´, sugge`rent que la se´ve´rite´ de la maladie pourrait eˆtre corre´le´e a` l’alte´ration de la BHE (Fig. 2) (Kean et al., 2000 ; Fabis et al., 2007 ; Morgan et al., 2007). ` un niveau mole´culaire, la de´phosphorylation de l’occludine, A qu’on sait eˆtre associe´e a` une de´stabilisation des jonctions serre´es de la BHE, semble corre´le´e dans le temps a` l’apparition de signes cliniques (Kean et al., 2000 ; Fabis et al., 2007 ; Morgan et al., 2007). Des observations anatomopathologiques sur coupes ce´re´brales de patients atteints de SEP ont confirme´ le lien existant entre l’augmentation de la perme´abilite´ capillaire et la perte d’expression ou la de´localisation des prote´ines des jonctions serre´es, telles que occludine, VE-cadhe´rine ou ZO-1 (Kirk et al., 2003 ; Minagar et al., 2003). Au cours du suivi clinique, l’augmentation de la perme´abilite´ de la BHE dans les
le´sions actives de SEP, commune´ment (et abusivement) appele´e « ouverture de la barrie`re », est visualise´e en IRM par la diffusion du gadolinium, mole´cule de faible masse mole´culaire, qui ne diffuse qu’a` travers les jonctions serre´es des cellules endothe´liales dont l’inte´grite´ est alte´re´e en situation inflammatoire (Waubant, 2006). Cependant, l’interpre´tation de ces donne´es (le´sions primaires, le´sions secondaires ou de´faut de re´paration) reste largement discute´e. La perme´abilite´ de la BHE est e´galement augmente´e en raison de la se´cre´tion de MMPs qui, comme lorsqu’elles sont injecte´es par voie intrace´re´brale, sont capables d’induire une augmentation de la perme´abilite´ capillaire (Chandler et al., 1997 ; Rosenberg et al., 1998). Des donne´es re´centes chez l’animal et chez l’homme ont mis en e´vidence le roˆle des MMPs dans la physiopathologie de la SEP (Opdenakker et al., 2003 ; Yong, 2005) : en particulier, les taux se´riques de MMP9 chez des patients atteints de SEP ont pu eˆtre corre´le´s a` l’index de dysfonctionnement de la BHE, mesure´ en IRM avec injection de gadolinium (Lee et al., 1999 ; Waubant et al., 1999).
2.1.2. Augmentation de la migration trans-endothe´liale dans la SEP Meˆme si l’e´tiologie de la maladie n’est pas clairement identifie´e, il a e´te´ propose´ qu’une inflammation ou une infection syste´mique pourrait eˆtre responsable d’une surexpression de mole´cules d’adhe´rence au niveau des cellules endothe´liales ce´re´brales favorisant l’infiltration de lymphocytes et de monocytes vers le syste`me nerveux central (Noseworthy et al., 2000). Un tel processus (associe´ notamment a` une surexpression des mole´cules d’adhe´rence ICAM-1 et VCAM-1) a e´te´ largement documente´ dans des le´sions de
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Fig. 2 – Alte´ration de la barrie`re he´mato-ence´phalique dans la scle´rose en plaques. De nombreuses donne´es sugge`rent le roˆle fondamental de dysfonctionnements au niveau de la barrie`re he´mato-ence´phalique dans la gene`se et la progression de la scle´rose en plaques (SEP). Diffe´rents me´canismes rendent compte de l’alte´ration des jonctions serre´es (1) : une diminution de l’expression de l’occludine et de ZO-1 et des modifications de leur e´tat de phosphorylation. De plus, les MMPs active´es contribuent directement a` l’alte´ration de la lame basale (2). Enfin, la surexpression de diffe´rentes mole´cules d’adhe´rence par les cellules endothe´liales ce´re´brales explique l’augmentation de la migration trans-endothe´liale des leucocytes au cours de la SEP (3). Blood-brain-barrier alterations in multiple sclerosis. Accumulating data suggest the contribution of BBB dysfunction in the onset and progression of multiple sclerosis (MS). Several mechanisms account for alteration of TJ integrity (1): decreased expression of occludin and ZO-1 and changes in occludin phosphorylation status. In addition, activated MMPs directly contribute to alteration of basal lamina (2). Finally, up-regulation of the expression of several adhesion molecules by brain ECs supports the increased trans-endothelial migration of leukocytes (3) observed in MS.
patients atteints de SEP, par rapport a` la substance blanche d’apparence saine ou au tissu sain (Sobel et al., 1990 ; Washington et al., 1994 ; Cannella et Raine, 1995 ; Bo et al., 1996). On sait, par une se´rie d’expe´riences in vitro, que l’IFN-b, limite la surexpression d’ICAM-1 au niveau des cellules endothe´liales ce´re´brales en re´ponse a` la cytokine inflammmatoire TNF-a (Trojano et al., 2000) et diminue e´galement l’expression de VLA-4 par les lymphocytes (Lou et al., 1999 ; Markowitz, 2007) : cette action pourrait contribuer a` la capacite´ du traitement par l’IFN-b de diminuer le nombre de pousse´es inflammatoires chez les patients atteints de SEP. De manie`re comparable, une approche the´rapeutique plus re´cente utilisant un anticorps monoclonal humanise´ antiVLA-4 (natalizumab), base´e sur l’observation que des anticorps monoclonaux anti-VLA-4 pre´viennent l’apparition de l’EAE chez les rongeurs (Yednock et al., 1992 ; Brocke et al., 1999), a de´montre´ son efficacite´ pour diminuer le nombre de pousse´es chez les patients SEP (Miller et al., 2003 ; Polman et al., 2006). Enfin, l’utilisation expe´rimentale, dans un mode`le EAE, d’anticorps monoclonaux dirige´s contre la mole´cule d’adhe´rence re´cemment identifie´e activated leukocyte cell adhesion molecule (ALCAM), dont l’expression par les CE ce´re´brales est augmente´e dans les le´sions de SEP, permet une ame´lioration fonctionnelle chez les rongeurs (Cayrol et al., 2008). L’ensemble de ces donne´es sugge`re fortement que l’inhibition de l’infiltration lymphocytaire a` travers la BHE est capable de limiter sensiblement l’e´volution de la SEP, du moins de ses formes inflammatoires. Il est important de noter que l’augmentation de la perme´abilite´ capillaire et l’infiltration leucocytaire vers le
cerveau sont deux phe´nome`nes lie´s, dans la mesure ou` ils sont la conse´quence de l’inflammation du syste`me nerveux central, mais cependant distincts. En effet, alors qu’il a e´te´ montre´ re´cemment que les lymphocytes T CD4 + produisant de l’IL-17 (Th17) sont vraisemblablement des acteurs majeurs dans la progression de la maladie, une partie de leur roˆle ne´faste, lie´ a` la se´cre´tion d’IL-17, pourrait eˆtre en rapport avec une alte´ration des jonctions serre´es (Bettelli et al., 2006 ; Kebir et al., 2007). De plus, il a e´te´ montre´ que les monocytes circulants, apre`s avoir migre´ a` travers la BHE, pouvaient acque´rir des fonctions de cellules dendritiques et favoriser l’infiltration des Th17 dans le syste`me nerveux central par la se´cre´tion de chimiokines (Ifergan et al., 2008). Alors que l’IRM ce´re´brale avec injection de gadolinium, comme rappele´ pre´ce´demment, permet d’e´valuer l’augmentation de la perme´abilite´ paracellulaire, une nouvelle technique en IRM, utilisant de fines particules d’oxyde de fer appele´es ultra small particles of iron (USPIO), permet de suivre l’infiltration de monocytes/macrophages et pourrait eˆtre particulie`rement inte´ressante dans le cadre de la SEP (Floris et al., 2004 ; Petry et al., 2007).
2.2.
Accidents vasculaires ce´re´braux ische´miques
L’obstruction aigue¨ d’un vaisseau ce´re´bral par un thrombus de´clenche une se´rie d’e´ve`nements cellulaires et mole´culaires complexes au sein du parenchyme ce´re´bral (de´polarisation membranaire des neurones et des astrocytes, relargage d’acides amine´s excitotoxiques et d’ions K+ dans le milieu interstitiel, augmentation des taux de Ca2+) qui vont aboutir a`
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des dommages cellulaires en quelques heures (Dirnagl et al., 1999). Alors que l’efficacite´ pre´sume´e de l’administration d’agents neuroprotecteurs n’a jamais pu eˆtre de´montre´e chez l’homme, la thrombolyse par le tissue plasminogen activator (tPA) dans les quelques heures suivant l’apparition des symptomes est a` ce jour le seul traitement disponible (van der Worp et van Gijn, 2007). La se´quence d’ische´mie/reperfusion induit une inflammation pe´rivasculaire, responsable d’une augmentation de la perme´abilite´ de la BHE, qui contribue par la`-meˆme largement aux dommages ce´re´braux. Ainsi, ces observations soutiennent le concept que l’accident vasculaire ce´re´bral (AVC) ische´mique est principalement une pathologie ce´re´brovasculaire, affectant directement les cellules endothe´liales ce´re´brales, ainsi que les cellules du complexe neurovasculaire : neurones et cellules gliales pe´rivasculaires.
2.2.1.
Alte´ration de la perme´abilite´ de la BHE dans l’AVC
Des donne´es anciennes avaient mis en e´vidence des alte´rations de l’endothe´lium ce´re´bral rapidement apre`s un e´pisode d’ische´mie-reperfusion (Kuroiwa et al., 1985 ; Belayev et al., 1996 ; Aronowski et al., 1997). Ces alte´rations se de´roulaient en deux phases, la premie`re survenant quelques minutes apre`s la reperfusion, la seconde quelques heures apre`s la reperfusion. Le relargage de radicaux libres, d’enzymes prote´olytiques et de cytokines inflammatoires est responsable de l’alte´ration de la BHE, entraıˆnant l’apparition d’oedeme ce´re´bral (Dirnagl et al., 1999). C’est ainsi que les MMPs se´cre´te´es par les leucocytes affectent l’inte´grite´ du complexe neurovasculaire en de´gradant la lame basale et les complexes prote´iques des jonctions serre´es (Fig. 3) (Romanic et al., 1998 ; Rosenberg et al., 1998). En particulier, MMP9 semble jouer un roˆle majeur comme le sugge`re l’absence d’alte´ration de la BHE apre`s une ische´mie transitoire chez des souris ge´ne´tiquement de´ficientes en MMP9 (Asahi et al., 2001). De plus, MMP9 pourrait e´galement eˆtre implique´e dans les transformations he´morragiques observe´es au de´cours des AVC ische´miques (Montaner et al., 2001). Il faut noter de manie`re inte´ressante que le tPA qui constitue, comme mentionne´ pre´ce´demment, le seul traitement efficace disponible a` ce jour de l’AVC, peut
pre´senter e´galement des effets secondaires neurotoxiques vraisemblablement associe´s a` sa diffusion passive a` travers la BHE alte´re´e a` la suite de l’e´pisode d’ische´mie-reperfusion (alors qu’en situation physiologique son passage a` travers la BHE inte`gre est tre`s limite´ et est de´pendant des re´cepteurs des LDL) (Benchenane et al., 2005). De nouveaux thrombolytiques, n’ayant a` priori pas d’effet neurotoxique, pourraient eˆtre utilise´s comme des the´rapeutiques alternatives (Lopez-Atalaya et al., 2007). Ainsi, les modifications cellulaires et mole´culaires complexes responsables de l’alte´ration de la BHE apre`s ische´miereperfusion restent a` eˆtre pre´cise´es avant que de nouveaux traitements de l’œde`me ou de neuroprotection puissent eˆtre propose´s dans l’AVC ische´mique.
2.2.2. Augmentation de la migration trans-endothe´liale des leucocytes dans l’AVC Des donne´es re´centes sugge`rent que l’infiltration leucocytaire au niveau du cerveau pourrait contribuer aux le´sions observe´es en cas d’ische´mie-reperfusion (Kuroda et Siesjo, 1997 ; del Zoppo et Mabuchi, 2003). Apre`s un AVC, des leucocytes active´s infiltre´s migrent vers le site de le´sion, relarguent des cytokines inflammatoires et activent ainsi les diffe´rents types cellulaires formant le complexe neurovasculaire (Planas et al., 2006). En particulier, la surexpression de ICAM-1 par les cellules endothe´liales dans les suites de l’AVC favorise la migration transendothe´liale des leucocytes, avec des conse´quences de´le´te`res (Zhang et al., 1995 ; Lindsberg et al., 1996) : de fait, le traitement par un anticorps bloquant anti-ICAM-1 re´duit les le´sions ce´re´brales dans un mode`le d’ische´mie ce´re´bral chez le rat (Zhang et al., 1994). De manie`re similaire, les souris transge´niques de´ficientes en ICAM-1 ou de´ficientes en LFA-1, le contre-re´cepteur leucocytaire d’ICAM-1, ne pre´sentent pas d’infiltration leucocytaire apre`s ische´mie ce´re´brale et ont un meilleur pronostic fonctionnel que les souris te´moins (Soriano et al., 1996). En raison de ces donne´es pre´cliniques encourageantes, un essai clinique randomise´ en double insu utilisant un anticorps monoclonal anti-ICAM-1 a e´te´ re´alise´, malheureusement cependant sans e´vidence d’ame´lioration fonctionnelle
Fig. 3 – Alte´ration de la barrie`re he´mato-ence´phalique dans l’accident vasculaire ce´re´bral ische´mique. Quelques minutes apre`s la formation du thrombus, la de´privation en oxyge`ne aboutit a` un de´se´quilibre de la balance MMPs/inhibiteurs des MMPs en faveur des MMPs entraıˆnant une alte´ration de la lame basale (1) et des jonctions serre´es (3). Les cellules endothe´liales ce´re´brales libe`rent une grande quantite´ de radicaux libres, NO et O2- (2) qui vont diffuser vers les autres cellules endothe´liales et les alte´rer. Blood-brain-barrier alteration in stroke. Within hours following clot formation in brain microvessels, oxygen deprivation leads to an imbalance between MMPs and their inhibitors in favor of MMPs, leading to alteration of the basal lamina (1) and TJs (3). Brain ECs release large amounts of reactive radicals, NO and O2S (2), which diffuse and affect adjacent endothelial cells.
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(Enlimomab Acute Stroke Trial Investigators, 2001 ; Furuya et al., 2001), vraisemblablement du fait de l’implication chez l’homme de plusieurs mole´cules d’adhe´rence distinctes implique´es dans l’infiltration leucocytaire.
2.3.
Pathologies tumorales
La ne´ovascularisation dans les tumeurs ce´re´brales primitives est correle´e a` la progression tumorale et au type histologique (Visted et al., 2003). Des alte´rations de l’angiogene`se au niveau de la BHE ont e´te´ bien documente´es, tant en termes de modifications structurales des vaisseaux ce´re´braux que de l’augmentation associe´e de la perme´abilite´ capillaire. De manie`re re´cente, il a pu eˆtre montre´ que les cellules endothe´liales ce´re´brales pouvaient interagir avec les cellules souches tumorales ce´re´brales, notamment dans le gliobastome (Gilbertson et Rich, 2007), et contribuer a` maintenir leur phe´notype de cellules souches (Folkins et al., 2007).
2.3.1. Augmentation de la perme´abilite´ de la BHE dans les tumeurs ce´re´brales Les ne´ovaisseaux dans les tumeurs ce´re´brales primitives pre´sentent une structure anormale, plus tortueuse que les vaisseaux normaux, entoure´s d’une lame basale alte´re´e et montrent une perme´abilite´ accrue (Wolburg et al., 2003). Des donne´es re´centes montrent que le VEGF, un facteur angioge´nique produit a` un niveau e´leve´ par les tumeurs, en particulier les tumeurs ce´re´brales (Papadopoulos et al., 2001 ; Wolburg et al., 2003), favorise l’endocytose de la mole´cule VE-cadhe´rine au niveau des cellules endothe´liales, entraıˆnant un dysfonctionnement de la barrie`re endothe´liale, accompagne´e d’une augmentation de la perme´abilite´ paracellulaire (Gavard et Gutkind, 2006). De plus, la perte d’expression de prote´ines des jonctions serre´es, parmi lesquelles la claudine-3 et l’occludine, a e´te´ mise en e´vidence dans des mode`les expe´rimentaux de tumeurs ce´re´brales primitives et dans des tumeurs ce´re´brales humaines (Papadopoulos et al., 2001 ; Wolburg et al., 2003). Chez l’homme e´galement il a e´te´ rapporte´ que le niveau d’expression d’occludine est inversement corre´le´ au grade des tumeurs ce´re´brales et a` la prise de contraste en scanner ce´re´bral, correspondant a` une diffusion du produit de contraste a` travers la BHE (Rosenberg et al., 1998). Toutes ces donne´es sont des arguments importants en faveur d’une alte´ration structurale et fonctionnelle de la BHE dans les tumeurs ce´re´brales primitives.
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participer de manie`re importante a` la migration de cellules tumorales me´tastatiques qui expriment son contre-re´cepteur CXCR4 (Sehgal et al., 1998 ; Lee et al., 2004). Bloquer expe´rimentalement les voies de signalisation intracellulaire en aval de CXCR4 (activation de PI3Kinase, augmentation du Ca2+ intracellulaire) dans plusieurs ligne´es cellulaires de cancer du sein empeˆche leur migration trans-endothe´liale, a` travers des monocouches de cellules endothe´liales humaines en culture (Lee et al., 2004). De manie`re inte´ressante, les cellules tumorales me´tastatiques utilisent e´galement pour franchir la barrie`re endothe´liale d’autres me´canismes pre´ce´demment identifie´s au cours de la migration trans-endothe´liale des leucocytes. Ainsi, la mole´cule d’adhe´rence leucocytaire CD44 a e´te´ implique´e dans l’adhe´rence des cellules me´tastatiques de cancer du sein aux cellules endothe´liales ce´re´brales et les cellules de cancer du poumon a` petites cellules induisent la re´organisation du cytosquelette d’actine des cellules endothe´liales par activation de la GTPase Rho (Li et al., 2006). En conclusion, certaines cellules tumorales me´tastatiques partagent avec les leucocytes l’expression de diffe´rentes mole´cules d’adhe´rence et de re´cepteurs de chimiokines qui leur permettent d’adhe´rer a` l’endothe´lium ce´re´bral, de l’activer et de migrer dans le syste`me nerveux central ou` diffe´rents facteurs locaux stimulent leur survie, leur migration et leur prolife´ration, permettant ainsi le de´veloppement de me´tastases ce´re´brales.
2.3.3. Roˆle des pompes d’efflux au cours du traitement des tumeurs ce´re´brales Diffe´rentes donne´es prometteuses sugge`rent que l’activite´ de diffe´rents transporteurs pourrait eˆtre implique´e dans la moindre efficacite´ des chimiothe´rapies au niveau du syste`me nerveux central, comme le Paclitaxel dont le faible passage a` travers la BHE, lie´ a` son efflux du cerveau par la P-gp, l’une des principales pompes d’efflux (ou transporteurs ABC) exprime´es par les cellules endothe´liales ce´re´brales, limite conside´rablement son utilisation clinique pour les tumeurs ce´re´brales. En effet, dans un mode`le in vivo de me´lanomes ce´re´braux, des souris invalide´es pour le ge`ne de la P-gp pre´sentent des concentrations intrace´re´brales de Paclitaxel significativement supe´rieures a` celle des souris sauvages (Gallo et al., 2003). De manie`re comparable, l’utilisation de Paclitaxel en association avec un inhibiteur pharmacologique de la P-gp, dans un mode`le de glioblastome humain implante´ chez la souris, permet e´galement l’augmentation de sa concentration ce´re´brale (Fellner et al., 2002).
E´pilepsie
2.3.2. Migration trans-endothe´liale des cellules me´tastatiques a` travers la BHE
2.4.
Des cellules provenant de tumeurs primaires pe´riphe´riques, cancer du sein ou me´lanome, peuvent circuler dans le sang et atteindre le cerveau pour y former des me´tastases. Les e´tudes des me´canismes de la migration trans-endothe´liale de ces cellules me´tastatiques a` travers la BHE mettent en e´vidence un roˆle majeur du VEGF et des MMPs, produits a` un niveau e´leve´ par les cellules de cancer du sein (Lee et al., 2003 ; Marchetti et al., 2003). La chimiokine CXCL12 (ou SDF-1a), connue pour son action chimioattractante sur diverses populations leucocytaires, est se´cre´te´e par plusieurs types cellulaires ce´re´braux et semble
L’implication physiopathologique de la BHE dans l’e´pilepsie se re´sume presque exclusivement aux roˆles des transporteurs. Peu de donne´es, en effet, sont disponibles quant a` une alte´ration de la perme´abilite´ capillaire, des jonctions serre´es ou de la migration trans-endothe´liale de leucocytes.
2.4.1. Augmentation de la perme´abilite´ paracellulaire dans l’e´pilepsie Une augmentation de la perme´abilite´ et une perte de la structure des jonctions serre´es n’ont pu eˆtre de´montre´es que dans des circonstances tre`s particulie`res : au de´cours de crises
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re´pe´te´es dans des mode`les d’e´pilepsie du lobe temporal ou d’e´tat de mal e´pileptique (Rigau et al., 2007 ; van Vliet et al., 2007). L’augmentation de la perme´abilite´ de la BHE semble survenir rapidement apre`s la survenue d’un e´tat de mal e´pileptique, tant dans un mode`le d’e´pilepsie du lobe temporal chez le rat (Rigau et al., 2007) que chez des patients atteints d’e´pilepsie du lobe temporal (van Vliet et al., 2007). Chez le rat, la perme´abilite´ restait e´leve´e au de´cours de l’e´tat de mal et son augmentation e´tait corre´le´e a` la fre´quence des crises (van Vliet et al., 2007). De manie`re re´cente, une surexpression de mole´cules d’adhe´rence, telles que P-se´lectine et ICAM1, en re´ponse a` des stimulations inflammatoires a e´te´ de´crite dans un mode`le animal d’e´pilepsie et dans des vaisseaux ce´re´braux humains obtenus apre`s chirurgie de l’e´pilepsie (Librizzi et al., 2007). Il n’a cependant, a` notre connaissance, pas e´te´ mis en e´vidence d’augmentation de la migration leucocytaire dans les suites de crises convulsives.
2.4.2. Perme´abilite´ diminue´e aux antie´pileptiques due aux transporteurs Environ un tiers des patients e´pileptiques sont re´sistants aux traitements antie´pileptiques (Kwan et Brodie, 2000) et la plupart des patients ayant une e´pilepsie re´fractaire sont re´sistants a` de nombreux antie´pileptiques, meˆme de classes diffe´rentes (Kwan et Brodie, 2000 ; Sisodiya, 2003). Une expression augmente´e des transporteurs ABC dans le cerveau, notamment au niveau de la BHE, pourrait rendre compte de cette re´sistance. En effet, diffe´rents transporteurs ABC (P-gp, MRP1 et MRP2) sont surexprime´s dans des cellules endothe´liales de capillaires ce´re´braux humains obtenus par re´section chirurgicale (Dombrowski et al., 2001 ; Sisodiya et al., 2002) et de nombreux antie´pileptiques sont des substrats de ces transporteurs (Loscher et Potschka, 2005). En supprimant l’action de la P-gp chez des souris, par invalidation du ge`ne ou par des inhibiteurs, les concentrations ce´re´brales de ces me´dicaments sont augmente´es (Loscher et Potschka, 2005). Cependant, il n’a pu eˆtre e´tabli de manie`re formelle si les anomalies d’expression de ces transporteurs e´taient constitutives ou secondaires soit a` la survenue de crises convulsives re´pe´te´es, soit a` l’administration des traitements antie´pileptiques (Sisodiya et al., 1999 ; Rizzi et al., 2002). Le roˆle des transporteurs ABC dans l’e´pilepsie re´fractaire est a` l’heure actuelle toujours hypothe´tique, dans la mesure ou` il est e´thiquement impossible de comparer ces donne´es a` du tissu ce´re´bral obtenu sur des patients e´pileptiques re´pondant bien aux traitements. Cependant, il a pu eˆtre de´montre´ dans un mode`le d’e´pilepsie re´fractaire chez le rat, que l’inhibition de la P-gp ame´liorait l’activite´ antie´pileptique de l’oxcarbamazepine (Clinckers et al., 2005). De manie`re inte´ressante, Summers et al. (2004) ont pu montrer, sur une petite se´rie de patients, que l’adjonction de ve´rapamil, un substrat compe´titif de la P-gp, diminuait le nombre de crises et ame´liorait la qualite´ de vie de patients pre´sentant une e´pilepsie re´fractaire.
2.5.
Me´ningites et ence´phalites infectieuses
2.5.1.
Me´ningites bacte´riennes
Malgre´ la pre´sence de la BHE, quelques bacte´ries sont capables d’acce´der au cerveau, de susciter une re´ponse inflammatoire
et d’entraıˆner une me´ningite : parmi elles, des bacte´ries a` prolife´ration extracellulaire telles que Neisseiria meningitidis (ou me´ningocoque), Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae et des bacte´ries intracellulaires comme Listeria monocytogenes peuvent envahir les me´ninges ou le liquidece´phalorachidien (LCR) apre`s avoir acce´de´ a` la circulation sanguine.
2.5.1.1. Augmentation de la perme´abilite´ de la BHE par se´cre´tion de facteurs bacte´riens. Alors que L. monocytogenes et d’autres pathoge`nes intracellulaires traversent la BHE a` l’inte´rieur des leucocytes, utilise´s comme des « chevaux de Troie », les pathoge`nes extracellulaires ci-dessus ont developpe´ des strate´gies leur permettant d’adhe´rer et de migrer a` travers l’endothe´lium ce´re´bral montrant ainsi leur tropisme ce´re´bral (Fig. 4). Ces bacte´ries induisent, par la se´cre´tion de lipopolysaccharides (LPS) et/ou d’autres toxines, la se´cre´tion par les cellules endothe´liales et cellules pe´rivasculaires de nombreuses cytokines et de me´diateurs inflammatoires (TNFa, IL1b, PAF, MMPs, TGFb1, caspases) capables d’augmenter la perme´abilite´ endothe´liale y compris au niveau de l’endothe´lium ce´re´bral (Stuertz et al., 1998). Ainsi, les niveaux de certains d’entre eux (TNFa, IL1b, TGFb1) dans le liquide ce´phalo-rachidien ont pu eˆtre corre´le´s a` un pronostic de´favorable chez l’enfant (Mustafa et al., 1989 ; Ichiyama et al., 1997), alors que le niveau de MMP9 e´tait corre´le´ aux se´quelles neurologiques (Paul et al., 1998 ; Leppert et al., 2000). Ces cytokines inflammatoires sont connues pour augmenter la migration trans-endothe´liale des leucocytes qui, une fois infiltre´s dans le syste`me nerveux central, sont capables de se´cre´ter localement cytokines et MMPs qui amplifient encore l’activation des cellules endothe´liales ce´re´brales et l’inflammation du syste`me nerveux central (Leib et al., 2000). De plus, des le´sions directes des cellules endothe´liales ce´re´brales par des facteurs bacte´riens peuvent affecter l’inte´grite´ de la BHE et faciliter l’infection du syste`me nerveux central comme cela est le cas pour S. pneumoniae qui se´creˆte une pneumolysine, une he´molysine formant des pores dans les cellules endothe´liales ce´re´brales (Zysk et al., 2001) et du LPS entraıˆnant l’apoptose de cellules endothe´liales ce´re´brales (Bannerman et Goldblum, 1999).
2.5.1.2. Migration bacte´rienne trans-endothe´liale vers le syste`me nerveux central. Des donne´es re´centes ont permis de mieux comprendre les me´canismes mole´culaires implique´s dans la migration a` travers l’endothe´lium ce´re´bral de E. coli K1, N. meningitidis et de S. pneumoniae (Nassif et al., 2002 ; Kim, 2003 ; Doulet et al., 2006). Ces bacte´ries posse`dent des proprie´te´s individuelles leur permettant d’adhe´rer a` l’endothe´lium ce´re´bral par l’interme´diaire de re´cepteurs endothe´liaux (Fig. 4). Dans le cas de N. meningitidis, l’adhe´rence bacte´rienne aux cellules endothe´liales, de´pendant des pili bacte´riens de type IV, induit, a` la surface des CE, la formation de protrusions membranaires riches en actine, implique´es dans l’internalisation bacte´rienne, dont la structure rappelle les coupes de migration implique´es dans l’adhe´rence et la migration trans-endothe´liale des leucocytes. De plus, les voies de signalisation endothe´liales active´es par l’adhe´rence de N. meningitidis e´tant similaires a` celles active´es par les leucocytes, l’adhe´rence du me´ningocoque peut entrer en
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Fig. 4 – Migration trans-endothe´liale des bacte´ries responsables de me´ningites. Les bacte´ries ayant atteint le sang se´cre`tent diffe´rents facteurs (LPS, toxines, etc) entraıˆnant la se´cre´tion chez l’hoˆte de cytokines inflammatoires (TNFa, IL1b, PAF, TGFb1) et de MMPs qui sont en mesure d’alte´rer les jonctions serre´es des cellules endothe´liales ce´re´brales (CE) et la lame basale et ainsi d’augmenter la perme´abilite´ de la barrie`re he´mato-ence´phalique (BHE). Afin de traverser la BHE par transcytose, les bacte´ries utilisent diffe´rentes prote´ines membranaires exprime´es au niveau des CE comme re´cepteur. La souche Escherichia coli K1 responsable principalement de me´ninigites ne´onatales interagit par des prote´ines de sa membrane externe, OmpA et FimH, avec leur re´cepteur gp96 et CD48 exprime´s sur les CE. Cette interaction provoque l’endocytose des bacte´ries a` travers les CE. Streptococcus pneumoniae interagit par la cholin binding protein A avec la prote´ine PAF exprime´e par les CE. En plus de la se´cre´tion de nombreuses cytokines et d’autres compose´s inflammatoires (TNF-a, IL1b, PAF, MMPs, TGFb1, caspases) capables d’augmenter la migration trans-endothe´liale, S. pneumoniae se´cre`te une pneumolysine, une he´molysine capable de former des pores transmembranaires dans les CE, et du LPS capable d’induire leur apoptose. Neisseiria meningitidis (ou me´ningocoque) interagit par son pili de type IV avec un re´cepteur endothe´lial non identifie´ pour l’heure. Une fois adhe´rents aux CE, ils sont capables d’induire des formations membranaires riches en actine proche des structures de´crites pour les leucocytes, les coupes de migration, qui permettent leur migration transendothe´liale. Pathogens crossing the blood-brain-barrier. Circulating bacteria release active factors (LPS, toxins, etc.) inducing the local production by the host of various inflammatory cytokines (TNFa, IL1b, PAF, TGFb1) and MMPs which in turn alter both brain endothelial TJs and the basal lamina and ultimately increase BBB permeability. In addition, bacteria use various membrane proteins expressed by cerebral ECs as receptors to cross the BBB by transcytosis. Escherichia coli K1 strain mainly responsible for meningitis in newborn interacts by the external membrane proteins OmpA and FimH with their respective receptors gp96 and CD48 on brain ECs. This interaction triggers transcytosis through brain ECs. Streptococcus pneumoniae interacts by the cholin binding protein A to PAF on ECs. In addition to secreting multiple cytokines and other inflammatory components (TNF-a, IL1b, PAF, MMPs, TGFb1, caspases) which are able to increase trans-endothelial migration, S. pneumoniae secretes pneumolysin, a hemolysin forming transmembrane pores in brain ECs and LPS inducing EC apoptosis. Neisseiria meningitidis (also known as meningococcus) interacts by his type IV pili with a yet not identified brain endothelial receptor. Once they have adhered on EC, they are able to induce the formation of actin-rich membrane processes highly reminiscent of the leukocyte trans-migratory cups which support their transendothelial migration.
compe´tition avec celle des leucocytes et re´duire ainsi la re´ponse immunitaire a` l’infection (Nassif et al., 2002 ; Doulet et al., 2006).
2.5.2.
Infections virales du syste`me nerveux central
Les infections dues au VIH et a` d’autres virus neurotropes comme les virus West-Nile ou Chikungunia mettent en e´vidence l’importance d’une meilleure connaisance des me´canismes physiopathologiques de passage de la BHE, aussi bien pour la compre´hension du processus de disse´mination virale que pour l’optimisation de strate´gies the´rapeutiques.
2.5.2.1. Alte´ration de la perme´abilite´ de la BHE dans les infections virales du syste`me nerveux central. De nombreuses donne´es anatomopathologiques, sur tissus ce´re´braux obtenus
a` partir d’autopsies de patients atteints d’ence´phalite a` VIH, ont re´ve´le´ une perte d’expression de claudine-5 et d’occludine par les CE ce´re´brales (Persidsky et al., 2006). De la meˆme manie`re, l’interaction in vitro de lymphocytes infecte´s par le VIH avec des cellules endothe´liales ce´re´brales humaines induit une perte de ces prote´ines des jonctions serre´es (Persidsky et al., 2006). Un re´sultat similaire a e´te´ rapporte´ re´cemment a` la suite de l’adhe´rence de lymphocytes infecte´s par HTLV-1 (retrovirus responsable de la parapare´sie spastique tropicale) sur des cellules endothe´liales ce´re´brales humaines : l’augmentation de la perme´abilite´ endothe´liale, re´sultant de la se´cre´tion d’IL-1a et TNF-a, est associe´e a` une de´sorgansiation des jonctions serre´es et a` une alte´ration du profil d’expression des prote´ines des jonctions serre´es telles que ZO-1 (Afonso et al., 2007).
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2.5.2.2. Migration trans-endothe´liale des leucocytes infecte´s par des virus. Certains virus neurotropes, tels que VIH, HTLV-1 ou cytomegalovirus (CMV), sont capables de traverser l’endothe´lium ce´re´bral par transcytose, (Banks et al., 2001 ; Bentz et al., 2006), probablement par un me´canisme de macropinocytose des particules virales. De plus, la migration trans-endothe´liale des leucocytes infecte´s constitue une voie alternative a` l’entre´e des virus dans le syste`me nerveux central (Peluso et al., 1985 ; Haase, 1986). L’infection de lymphocytes, monocytes et macrophages augmente l’expression de mole´cules d’adhe´rence (inte´grines et se´lectines), favorisant ainsi la migration trans-endothe´liale paracellulaire des cellules infecte´es (Romero et al., 2000 ; Marcondes et al., 2001 ; Bentz et al., 2006). Ce processus est sous le controˆle de diffe´rentes cytokines exprime´es au niveau du cerveau en re´ponse a` l’infection par le VIH et en condition inflammatoire, comme les chimiokines CXCL12 (SDF-1a), CCL2 (MCP-1) et CX3CL1 (fractalkine) : en effet, des niveaux e´leve´s de CXCL12 ont e´te´ de´tecte´s dans le liquide ce´phalorachdien et dans le tissu ce´re´bral de patients infecte´s par le VIH (Hesselgesser et al., 1998 ; Westmoreland et al., 1998), tandis que des niveaux e´leve´s des re´cepteurs de CXCL12 et CX3CL1 (respectivement CXCR4 et CX3CR1) ont e´te´ retrouve´s dans des monocytes infecte´s par le VIH (Fischer-Smith et al., 2001 ; Ancuta et al., 2003). Enfin, les cellules infecte´es par le VIH ou HTLV-1 sont capables de produire des quantite´s importantes de MMPs qui affectent l’inte´grite´ de la lame basale et favorisent ainsi leur migration trans-endothe´liale a` travers la BHE (Giraudon et al., 1998 ; Conant et al., 1999).
2.5.2.3. Efflux des mole´cules the´rapeutiques antivirales. Meˆme s’il existe des alte´rations de la perme´abilite´ paracellulaire aux solute´s dans le cadre des infections virales du syste`me nerveux central, la biodisponibilite´ ce´re´brale des me´dicaments antiviraux n’est pas toujours suffisante. Malgre´ le
de´veloppement de traitements efficaces (par trithe´rapie) capables de diminuer significativement la charge virale, le virus persiste dans le syste`me nerveux central qui peut apparaıˆtre ainsi comme un re´servoir viral. Cela s’explique par le fait que les taux d’inhibiteurs de prote´ases du VIH utilise´s en clinique (indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir) sont extreˆmement faibles dans le parenchyme cerebral ; la plupart sont e´galement inde´tectables dans le liquide ce´phalo-rachidien apre`s administration (Thomas, 2004). En effet, la prote´ine P-gp de la famille des transporteurs ABC, pre´sente´e plus haut, est responsable de leur efflux en dehors du syste`me nerveux central, comme le de´montre l’augmentation de leur concentration intrace´re´brale dans des souris dont le ge`ne mdr1a codant pour la P-gp a e´te´ invalide´ ou des souris traite´es par un inhibiteur de P-gp (Kim et al., 1998 ; Washington et al., 2000). D’autres transporteurs ABC (MRP1, MRP4, MRP5) ont aussi comme substrats des inhibiteurs de prote´ases et/ou des analogues nucle´osidiques et pourraient e´galement contribuer a` limiter la biodisponibilite´ ce´re´brale des traitements antiviraux actuellement disponibles (Wielinga et al., 2003).
2.6.
Maladies neurode´ge´ne´ratives
Les maladies neurode´ge´ne´ratives, telles que la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer, constituent un proble`me majeur de sante´ publique dans les pays occidentaux. Meˆme si l’importance de la BHE a longtemps e´te´ ne´glige´e dans ce type de maladie, des donne´es re´centes sugge`rent que des dysfonctions au niveau de la BHE pourraient contribuer a` leur progression (Mycko et al., 1998 ; Zlokovic, 2005 ; Desai et al., 2007).
2.6.1. Alte´ration de la BHE dans les maladies neurode´ge´ne´ratives Des donne´es anciennes obtenues sur tissu ce´re´bral autopsique de patients atteints de la maladie d’Alzheimer ont pu
Fig. 5 – Les alte´rations de la barrie`re he´mato-ence´phaliques dans la maladie d’Alzheimer. En condition normale (a` droite), le peptide amyloı¨de Ab est transporte´ vers le cerveau par le re´cepteur for advanced glycosylation products (RAGE) et est transporte´ du cerveau vers le sang par le LDL-Receptor-Proteins (LRPs). Dans la maladie d’Alzheimer (a` gauche), ces transports sont alte´re´s. RAGE est surexprime´ et l’expression des LRPs est diminue´e aboutissant a` une accumulation intrace´re´brale de peptide Ab. The blood-brain-barrier in Alzheimer disease. In healthy condition (right), Ab amyloid peptide is transported to brain by the receptor for advanced glycosylation products (RAGE) and cleared from the brain to the blood by LDL-Receptor-Proteins (LRPs). In Alzheimer’s disease (left), these transport systems are impaired. RAGE is overexpressed and the expression of LRPs is decreased, leading to the accumulation of Ab in the brain.
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mettre en e´vidence diffe´rentes alte´rations de l’endothe´lium ce´re´bral : une diminution du nombre de mitochondries, une augmentation du nombre de ve´sicules de pinocytose, l’accumulation de collage`ne dans la lame basale et la pre´sence de ne´crose (Claudio, 1996). Plus re´cemment, diffe´rentes e´tudes cliniques utilisant l’IRM avec injection de gadolinium ou des me´thodes biochimiques, comme la mesure du rapport LCR/sang des concentrations d’albumine, ont montre´ des alte´rations fonctionnelles de la BHE par rapport a` des sujets te´moins du meˆme aˆge (Farrall et Wardlaw, 2009). De plus, l’activite´ de transport a` travers la BHE pourrait eˆtre alte´re´e chez les malades Alzheimer (Fig. 5). En effet, les de´poˆts du peptide amyloı¨de Ab, observe´s dans les plaques se´niles et les de´poˆts pe´rivasculaires, caracte´ristiques de la maladie d’Alzheimer, pourraient eˆtre le re´sultat d’une modification de l’expression lie´e a` l’aˆge des re´cepteurs LRP-1, LRP-2 ou RAGE (pour : receptor for advanced glycosylation end products) qui sont physiologiquement responsables du transport de Ab a` travers la BHE (Fig. 5) (Martel et al., 1996 ; Zlokovic, 1996 ; Deane et al., 2004).
2.6.2. Augmentation de la migration trans-endothe´liale dans la maladie d’Alzheimer La surexpression de la mole´cule d’adhe´rence ICAM-1 a e´te´ mise en e´vidence dans les plaques se´niles chez l’homme et chez le primate, ce qui sugge`re une composante inflammatoire dans leur formation et dans la progression de la maladie d’Alzheimer (Verbeek et al., 1996 ; Heneka et O’Banion, 2007). Par ailleurs, l’infiltration ce´re´brale de lymphocytes T a e´te´ re´cemment de´crite chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer comme dans la maladie de Parkinson (Verbeek et al., 1996 ; Togo et al., 2002 ; Town et al., 2005 ; Buckwalter et al., 2006 ; Miklossy et al., 2006).
3.
Conclusion
De nombreuses donne´es expe´rimentales et e´vidences cliniques mettent en lumie`re que des dysfonctions de la BHE contribuent a` la progression de diffe´rentes maladies inflammatoires, infectieuses ou ne´oplasiques du syste`me nerveux central. De plus, des donne´es comple´mentaires, base´es sur une meilleure connaissance des me´canismes mole´culaires du fonctionnement de la BHE, sugge`rent l’implication de la BHE dans l’initiation des maladies neurode´ge´ne´ratives, en particulier les alte´rations de´pendantes de l’aˆge des me´canismes de transport a` travers la BHE qui pourraient contribuer aux phases pre´coces de la maladie d’Alzheimer. Enfin, la BHE constitue ge´ne´ralement un obstacle majeur a` l’administration de me´dicaments vers le cerveau, notamment du fait de l’activite´ des pompes d’efflux qui limitent leur biodisponibilite´ ce´re´brale. Une meilleure connaissance des me´canismes de re´gulation de la BHE devrait permettre la mise au point de nouvelles strate´gies the´rapeutiques visant a` cibler des me´dicaments vers le compartiment ce´re´bral.
Conflits d’inte´reˆts Aucun.
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r e´ f e´ r e n c e s
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