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Implication de la sérotonine dans la physiopathologie de l’adénome de Conn
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com Annales d’Endocrinologie (2015) 318–321
SFE Angers 2015 Communications orales SFE
Surrénales夽
CO-021
Implication de la sérotonine dans la physiopathologie de l’adénome de Conn C. Duparc (Dr) a,∗ , J. Wils (Dr) b , F. Gobet (Dr) c , T. Meatchi (Dr) d , M.C. Zennaro (Dr) e , E. Louiset (Dr) f , H. Lefebvre (Dr) g a Inserm, U982, université de Rouen, Mont-Saint-Aignan, France b Inserm, U982, université de Rouen, CHU de Rouen, Mont-Saint-Aignan, France c Service d’anatomo-pathologie, CHU de Rouen, Mont-Saint-Aignan, France d Service d’anatomo-pathologie, hôpital Européen Georges-Pompidou, AP–HP, Paris, France e Inserm, U970, PARCC, hôpital Européen Georges-Pompidou, AP–HP, Paris, France f Inserm, U982, université de Rouen, Mont-Saint-Aignan, France g Inserm, U982, université de Rouen, service d’endocrinologie, CHU de Rouen, Rouen, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Duparc) Dans la surrénale humaine normale, la sérotonine (5-HT) produite localement par les mastocytes stimule la sécrétion d’aldostérone via l’activation de récepteurs 5-HT4 (5-HT4R). Cet effet a été confirmé in vivo, l’administration de cisapride (agoniste 5-HT4R) à des volontaires sains augmentant les taux plasmatiques d’aldostérone. Le cisapride stimule également la sécrétion d’aldostérone chez des patients atteints d’hyperaldostéronisme primaire. En outre, des études moléculaires ont révélé que le 5-HT4R est fortement surexprimé dans les adénomes de Conn. Nous avons récemment montré que les adénomes de Conn étaient le siège d’une prolifération mastocytaire. Ces résultats suggèrent que la 5-HT produite par les mastocytes soit impliquée dans la physiopathologie de l’adénome de Conn. Nous avons localisé par immunohistochimie, l’enzyme de synthèse de la sérotonine, la tryptophane hydroxylase (TPH) et le 5-HT4R dans une série d’adénomes de Conn. Nous avons également exploré l’influence de la sérotonine sur la production d’aldostérone par des explants d’adénome de Conn en périfusion. Nos résultats montrent que le 5-HT4R et la TPH sont exprimés de fac¸on hétérogène dans les adénomes de Conn. La TPH n’est pas limitée aux mastocytes mais est également présente dans des cellules stéroidogènes. L’administration d’un dégranulant mastocytaire, le composé C48/80 à des explants d’adénomes de Conn, entraîne la libération d’un pic de 5-HT suivis d’une augmentation de la sécrétion d’aldostérone. L’administration de BIMU8 (agoniste 5-HT4R) stimule également la production d’aldostérone. Ces effets sont inhibés par l’administration de GR113808, antagoniste 5-HT4R. Nos résultats montrent l’implication de la 5-HT dans la physiopathologie de l’adénome de Conn.
夽 Résumés présentés lors du 32e congrès de la Société franc ¸ aise d’endocrinologie Angers 2015.
0003-4266/$ — see front matter
Déclaration d’intérêts conflits d’intérêts.
Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de
http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2015.07.085 CO-022
Identification des cibles génomiques du récepteur minéralocorticoïde (cistrome) dans des cellules rénales humaines : implication dans la régulation transcriptionnelle des gènes régulés par l’aldostérone F. Le Billan a,∗ , J.A. Khan (Dr) a , K. Lamribet a , J. Bouligand (Dr) b , S. Viengchareun (Dr) a , J. Fagart (Dr) a , M. Lombès (Dr) a a Inserm U1185, Le Kremlin-Bicêtre, France b Laboratoire de génétique moléculaire, pharmacogénétique et hormonologie, hôpital universitaire de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (F. Le Billan) L’aldostérone joue un rôle critique dans le contrôle du transport ionique transépithélial, principalement par sa liaison au récepteur minéralocorticoïde (MR), un facteur de transcription régulant l’expression de ses gènes cibles. Des dysfonctions dans la signalisation minéralocorticoïde sont impliquées dans de nombreuses pathologies (hypertension, atteintes rénales, troubles métaboliques). Les mécanismes moléculaires impliqués sont complexes et intriqués et encore mal compris, en particulier, la dynamique d’interaction avec l’ADN et les partenaires transcriptionnels semble d’une importance majeure. Nous avons cherché à identifier les cibles génomiques du MR par des techniques d’immunoprécipitation de la chromatine couplée à la technologique innovante de séquenc¸age haut-débit (ChIP-seq) dans une lignée cellulaire rénale humaine différenciée. Nous décrivons ici le premier cistrome du MR, constitué d’un millier de cibles génomiques identifiées par le logiciel MACS, incluant des gènes classiques comme SCNN1A codant pour le canal épithélial à sodium mais aussi de nouvelles cibles potentielles rénales du MR. La majorité des cibles (85 %) est localisée à plus de 10 Kb du site d’initiation de la transcription et, de fac¸on surprenante, ne comporte pas d’élément de réponse classique spécifique (MRE), suggérant que le MR interagisse indirectement sur l’ADN via l’interaction avec d’autres facteurs de transcription pour réguler l’expression génique. Nous démontrons aussi que le recrutement du MR, induit par l’aldostérone, est corrélé avec la transactivation aldostéronedépendante des gènes correspondants. Ce travail apporte des données inédites sur la signalisation de l’aldostérone via le MR et ouvre sur l’étude de la fonction de ces gènes dans la signalisation minéralocorticoïde et leur implication physiopathologique. Déclaration d’intérêts Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de conflits d’intérêts. http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2015.07.086
ScienceDirect www.sciencedirect.com Annales d’Endocrinologie (2015) 318–321
SFE Angers 2015 Communications orales SFE
Surrénales夽
CO-021
Implication de la sérotonine dans la physiopathologie de l’adénome de Conn C. Duparc (Dr) a,∗ , J. Wils (Dr) b , F. Gobet (Dr) c , T. Meatchi (Dr) d , M.C. Zennaro (Dr) e , E. Louiset (Dr) f , H. Lefebvre (Dr) g a Inserm, U982, université de Rouen, Mont-Saint-Aignan, France b Inserm, U982, université de Rouen, CHU de Rouen, Mont-Saint-Aignan, France c Service d’anatomo-pathologie, CHU de Rouen, Mont-Saint-Aignan, France d Service d’anatomo-pathologie, hôpital Européen Georges-Pompidou, AP–HP, Paris, France e Inserm, U970, PARCC, hôpital Européen Georges-Pompidou, AP–HP, Paris, France f Inserm, U982, université de Rouen, Mont-Saint-Aignan, France g Inserm, U982, université de Rouen, service d’endocrinologie, CHU de Rouen, Rouen, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Duparc) Dans la surrénale humaine normale, la sérotonine (5-HT) produite localement par les mastocytes stimule la sécrétion d’aldostérone via l’activation de récepteurs 5-HT4 (5-HT4R). Cet effet a été confirmé in vivo, l’administration de cisapride (agoniste 5-HT4R) à des volontaires sains augmentant les taux plasmatiques d’aldostérone. Le cisapride stimule également la sécrétion d’aldostérone chez des patients atteints d’hyperaldostéronisme primaire. En outre, des études moléculaires ont révélé que le 5-HT4R est fortement surexprimé dans les adénomes de Conn. Nous avons récemment montré que les adénomes de Conn étaient le siège d’une prolifération mastocytaire. Ces résultats suggèrent que la 5-HT produite par les mastocytes soit impliquée dans la physiopathologie de l’adénome de Conn. Nous avons localisé par immunohistochimie, l’enzyme de synthèse de la sérotonine, la tryptophane hydroxylase (TPH) et le 5-HT4R dans une série d’adénomes de Conn. Nous avons également exploré l’influence de la sérotonine sur la production d’aldostérone par des explants d’adénome de Conn en périfusion. Nos résultats montrent que le 5-HT4R et la TPH sont exprimés de fac¸on hétérogène dans les adénomes de Conn. La TPH n’est pas limitée aux mastocytes mais est également présente dans des cellules stéroidogènes. L’administration d’un dégranulant mastocytaire, le composé C48/80 à des explants d’adénomes de Conn, entraîne la libération d’un pic de 5-HT suivis d’une augmentation de la sécrétion d’aldostérone. L’administration de BIMU8 (agoniste 5-HT4R) stimule également la production d’aldostérone. Ces effets sont inhibés par l’administration de GR113808, antagoniste 5-HT4R. Nos résultats montrent l’implication de la 5-HT dans la physiopathologie de l’adénome de Conn.
夽 Résumés présentés lors du 32e congrès de la Société franc ¸ aise d’endocrinologie Angers 2015.
0003-4266/$ — see front matter
Déclaration d’intérêts conflits d’intérêts.
Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de
http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2015.07.085 CO-022
Identification des cibles génomiques du récepteur minéralocorticoïde (cistrome) dans des cellules rénales humaines : implication dans la régulation transcriptionnelle des gènes régulés par l’aldostérone F. Le Billan a,∗ , J.A. Khan (Dr) a , K. Lamribet a , J. Bouligand (Dr) b , S. Viengchareun (Dr) a , J. Fagart (Dr) a , M. Lombès (Dr) a a Inserm U1185, Le Kremlin-Bicêtre, France b Laboratoire de génétique moléculaire, pharmacogénétique et hormonologie, hôpital universitaire de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (F. Le Billan) L’aldostérone joue un rôle critique dans le contrôle du transport ionique transépithélial, principalement par sa liaison au récepteur minéralocorticoïde (MR), un facteur de transcription régulant l’expression de ses gènes cibles. Des dysfonctions dans la signalisation minéralocorticoïde sont impliquées dans de nombreuses pathologies (hypertension, atteintes rénales, troubles métaboliques). Les mécanismes moléculaires impliqués sont complexes et intriqués et encore mal compris, en particulier, la dynamique d’interaction avec l’ADN et les partenaires transcriptionnels semble d’une importance majeure. Nous avons cherché à identifier les cibles génomiques du MR par des techniques d’immunoprécipitation de la chromatine couplée à la technologique innovante de séquenc¸age haut-débit (ChIP-seq) dans une lignée cellulaire rénale humaine différenciée. Nous décrivons ici le premier cistrome du MR, constitué d’un millier de cibles génomiques identifiées par le logiciel MACS, incluant des gènes classiques comme SCNN1A codant pour le canal épithélial à sodium mais aussi de nouvelles cibles potentielles rénales du MR. La majorité des cibles (85 %) est localisée à plus de 10 Kb du site d’initiation de la transcription et, de fac¸on surprenante, ne comporte pas d’élément de réponse classique spécifique (MRE), suggérant que le MR interagisse indirectement sur l’ADN via l’interaction avec d’autres facteurs de transcription pour réguler l’expression génique. Nous démontrons aussi que le recrutement du MR, induit par l’aldostérone, est corrélé avec la transactivation aldostéronedépendante des gènes correspondants. Ce travail apporte des données inédites sur la signalisation de l’aldostérone via le MR et ouvre sur l’étude de la fonction de ces gènes dans la signalisation minéralocorticoïde et leur implication physiopathologique. Déclaration d’intérêts Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de conflits d’intérêts. http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2015.07.086