Implications des pompes membranaires de Plasmodium falciparum dans le transport et la résistance aux antipaludiques

Dossier scientifique Implications des pompes membranaires de Plasmodium falciparum dans le transport et la résistance aux antipaludiques Bruno Pradines1,2,3,4,*, Mathieu Gendrot1,2,3, Océane Delandre1,2,3 1 Unité parasitologie et entomologie, département de microbiologie et de maladies infectieuses, Institut de recherche biomédicale

des armées, IHU Méditerranée infection, 19-21 boulevard Jean-Moulin, 13005 Marseille, France. 2 Aix Marseille Université, IRD, SSA, AP-HM, Vitrome, Marseille, France. 3 IHU Méditerranée infection, Marseille, France. 4 Centre national de référence du paludisme, 19-21 boulevard Jean-Moulin, 13005 Marseille, France. *Auteur correspondant : [email protected].

RÉSUMÉ Plasmodium falciparum, agent du paludisme, est devenu résistant à la plupart des antipaludiques et même aux derniers commercialisés, comme les combinaisons thérapeutiques à base d’artémisinine (CTA) en Asie du Sud-Est. Une des raisons qui pourrait expliquer le phénomène de résistance aux antipaludiques est que les molécules ne peuvent pas atteindre leurs cibles d’action à la suite d’un efflux actif de l’antipaludique hors du parasite. Il est estimé que plus de 100 protéines de transport seraient localisées au niveau de la membrane cytoplasmique de P. falciparum et de la membrane de la vacuole digestive. Un certain nombre de ces transporteurs, appartenant essentiellement à la superfamille des DMT (drug/metabolite transporters), comme la protéine PfCRT (Plasmodium falciparum chloroquine resistance transporter), et à celle des ABC transporteurs (ATP-binding cassette), comme les protéines PfMDR1 (Plasmodium falciparum multidrug resistance protein 1), PfMDR2, PfMDR5 et PfMDR6, et PfMRP1 (Plasmodium falciparum multidrug resistance-associated protein 1) et PfMRP2, sont impliqués dans le transport des antipaludiques et dans leur résistance. Des amplifications géniques ou des mutations ponctuelles de ces gènes peuvent moduler le niveau de sensibilité de P. falciparum vis-à-vis des antipaludiques. L’utilisation d’inhibiteurs de ces protéines de transport est une nouvelle stratégie thérapeutique prometteuse.

ABSTRACT

Involment of Plasmodium falciparum membrane pumps in transport and resistance to antimalarial drugs MOTS CLÉS antipaludique malaria ◗ Plasmodium falciparum ◗ protéine membranaire ◗ résistance ◗ ◗

KEYWORDS antimalarial drug malaria ◗ membrane protein ◗ Plasmodium falciparum ◗ resistance ◗ ◗

© 2020 – Elsevier Masson SAS Tous droits réservés.

The malaria parasite Plasmodium falciparum has become resistant to most antimalarial drugs and even to the latest marketed ones, like artemisininbased combinaison therapies (ACT) in Southeast Asia. A possible reason for resistance to antimalarial drugs could be that drugs do not reach their target sites, due to active extrusion out of parasite. More than 100 transporters would be localized at the P. falciparum plasmic membrane and digestive vacuole membrane. Some of these transporters, belonging primarily to the superfamily of DMT (drug/metabolite transporters) like PfCRT (Plasmodium falciparum chloroquine resistance transporter) and to the superfamily of ABC transporters (ATP-binding cassette) like PfMDR1 (Plasmodium falciparum multidrug resistance protein 1), PfMDR2, PfMDR5 and PfMDR6, and PfMRP1 (Plasmodium falciparum multidrug resistance-associated protein 1) and PfMRP2, are involved in antimalarial drug transport and drug resistance. Gene amplification or single nucleotide mutations in these genes can modulate P. falciparum susceptibility level to antimalarial drugs. The use of inhibitors against these transporters is a promising novel therapeutic drug strategy.

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Dossier scientifique transport de médicaments. De plus, une vacuole digestive acide est localisée à l’intérieur du cytosol parasitaire (figure 1). Celle-ci est le site de la digestion de l’hémoglobine de l’hôte mais aussi le site d’action d’un certain nombre d’antipaludiques. De nombreux canaux et transporteurs y sont localisés dont certains sont impliqués dans la résistance aux antipaludiques. La vacuole parasitophore pourrait être en relation directe avec le cytosol érythrocytaire via le canal parasitophore qui permettrait aussi le transport passif de nombreux composés (figure 1) [6,7]. Seuls les principaux transporteurs prenant en charge les antipaludiques sont présentés dans ce manuscrit. Les  protéines membranaires impliquées dans les échanges ioniques et qui peuvent être aussi impliquées dans la résistance aux antipaludiques par modification du pH intraparasitaire ne seront pas présentées.

Le paludisme reste un problème de santé publique avec 219 millions de cas et 435 000 décès en 2017 [1]. Plus de 90 % des cas sont déclarés en Afrique. Depuis 2000, la mortalité palustre n’a pas cessé de diminuer (de 839 000 en 2000 à 435 000 en 2017) [2]. Après une baisse significative du nombre de nouveaux cas annuels de paludisme de 2000 à 2013, celui-ci a augmenté d’année en année depuis 2013 (de 198 millions à 219 millions en 2017) [2]. Le paludisme en France est une pathologie d’importation, observée chez des voyageurs, des migrants ou des militaires en provenance de zones endémiques, qui pose toujours des défis en termes de prévention, de diagnostic et de prise en charge thérapeutique. En 2017, 2 721 cas ont été déclarés au Centre national de référence du paludisme et 5 220 ont été estimés pour l’ensemble de la France métroFigure 1. Représentation schématique d’une hématie politaine [3]. Les parasites infectée par Plasmodium falciparum. plasmodiaux, et plus particulièrement Plasmodium falciparum, sont devenus résistants à la plupart des antipaludiques et même aux derniers commercialisés, comme les combinaisons thérapeutiques à base d’artémisinine (CTA) en Asie du Sud-Est [4]. Une des raisons pouvant expliquer le phénomène de résistance aux antipaludiques est que les molécules ne peuvent pas atteindre leurs cibles d’action à la suite d'un efflux actif de l’antipaludique hors du parasite. Cet efflux serait dû à la présence de protéines de transport localisées dans les membranes du parasite.

Membranes plasmodiales Le parasite se développe à l’intérieur des hématies. Il est localisé à l’intérieur d’une vacuole parasitophore (figure 1). Les stades parasitaires intra-érythrocytaires sont délimités par une membrane cytoplasmique. Celleci, comme n’importe quelle cellule, est dotée de nombreux canaux et transporteurs qui permettent l’entrée et la sortie de nombreuses molécules. Il est estimé que plus de 100 protéines de transport seraient localisées au niveau de cette membrane [5]. Un certain nombre de ces transporteurs sont impliqués dans le

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Protéine Plasmodium falciparum chloroquine resistance transporter

Le gène « Plasmodium falciparum chloroquine resistance transporter » (Pfcrt), localisé sur le chromosome 7 est constitué de 13 exons et code une protéine de transport de 48,6 kDa (PfCRT) appartenant à la superfamille des DMT (drug/metabolite transporters), qui regroupe 14 familles de transporteurs impliqués dans l’export de métabolites, de nutriments et de molécules actives [8-10]. Cette protéine PfCRT est localisée dans la membrane de la vacuole

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Introduction

Dossier scientifique Membranes cellulaires et résistances aux anti-infectieux

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Figure 2. Représentation schématique de la localisation et de la fonction supposée de protéines appartenant à la superfamille des DMT (PfCRT) et à la surperfamille des transporteurs ABC (PfMDR1, PfMDR2, PfMDR5, PfMRP1 et PfMRP2).

Les pompes sont localisées dans la membrane cytoplasmique et dans la membrane de la vacuole digestive. Les substrats potentiellement pris en charge par ces différentes pompes sont décrits (amodiaquine [AM], artémisinine [Art], chloroquine [CQ], luméfantrine [LMF], méfloquine [MQ]), pipéraquine [PPQ], pyriméthamine [Py], quinine [QN]).

digestive (figure 2). La protéine PfCRT est constituée de dix domaines transmembranaires (transmembrane domain, TMD) (figure 3). Son rôle dans la résistance de P. falciparum aux antipaludiques, et plus particulièrement dans celle à la chloroquine, a été confirmé par des études de transfection [11]. Certaines mutations du gène PfCRT entraînent une modification de transport de la chloroquine se traduisant par une diminution d’accumulation de la chloroquine dans la vacuole digestive due à un efflux de la chloroquine de la vacuole digestive vers le cytosol parasitaire et d’une diminution d’interaction entre la chloroquine et l’hématine nécessaire à l’inhibition de la polymérisation de l’hème par la chloroquine due à une alcalinisation de la vacuole digestive [8,12]. La mutation K76T (remplacement d’un acide aminé lysine par une thréonine) est observée chez toutes souches résistantes à la chloroquine et lors d’échecs cliniques [8,13,14]. La présence de cette mutation multiplie le risque d’échec thérapeutique à la chloroquine par 7,2 (odds ratio, méta-analyse de 12 études) sur un suivi de 28 jours [15]. Cependant, elle est aussi identifiée chez certaines souches chloroquino-sensibles suggérant l’implication d’autres mutations [16]. Cette mutation est très souvent associée à d’autres mutations sur PfCRT au niveau des codons 72, 74, 76, 97, 220, 271, 326, 356 et 371 dont les rôles ne sont pas clairement définis [17,18]. L’analyse des mutations au niveau des codons 72 à 76 montre que la résistance à la chloroquine a évolué indépendamment en Asie, en Afrique, en Amérique du Sud et en Papouasie–Nouvelle-Guinée. Les parasites chloroquino-résistants d’origine asiatique ou africaine sont caractérisés par l’haplotype CVIET [16,17]. L’haplotype SVMNT est observé au Brésil et en PapouasieNouvelle-Guinée [19]. C’est l’haplotype CVMNT qui est majoritairement observé aux Philippines [20]. Les

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Figure 3. Topologie du transporteur PfCRT (Plasmodium falciparum chloroquine resistance transporter).

Les étoiles en rouge représentent les mutations ponctuelles du gène impliquées dans la résistance aux antipaludiques.

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Dossier scientifique haplotypes CVMNT et SVMNT sont identifiés en Amazonie [21], et SVMNT et CVIET en Indonésie [22]. Désormais, l’haplotype CVIET est retrouvé au Brésil, suggérant que des parasites d’origine asiatique ou africaine ont été introduits au Brésil [23]. De plus, la mutation K76T est observée chez des parasites de sensibilité diminuée à d’autres quinoléines, comme l’amodiaquine et la pyronaridine, mais n’est pas associée à une diminution de sensibilité à la pipéraquine [24-26]. Mais de nouvelles mutations au niveau des codons 97, 145, 343, 350 et 353 semblent associées à une diminution de sensibilité chez les souches cambodgiennes [27,28].

Protéine Plasmodium falciparum multidrug resistance protein 1 ou P-glycoprotéine homologue 1 Le gène Plasmodium falciparum multidrug resistance protein 1 (PfMDR1) localisé sur le chromosome 5 code une

protéine de 162 kDa homologue des pompes d’efflux impliquées dans le transport des anticancéreux dans les cellules résistantes, la P-glycoprotéine homologue 1 (Pgh1) ou PfMDR1, qui appartient à la superfamille des ABC transporteurs (ATP-binding cassette) [29]. Cette protéine est localisée dans la membrane de la vacuole digestive (figure 2) [29]. PfMDR1 est constituée de deux domaines membranaires (membrane domain, MD1 et MD2) comprenant chacun six segments transmembranaires et de deux domaines de liaison aux nucléotides (nucleotide-binding domain, NBD1 et NBD2), comme toutes les protéines appartenant au groupe des PGP (P-glycoprotéines) (figure 4). Les fonctions de cette protéine restent très controversées. Cette protéine semble impliquée dans le transport de certains antipaludiques, comme la méfloquine du cytosol parasitaire vers la vacuole digestive permettant l’accumulation de méfloquine dans la vacuole digestive (figure 2). Mais contrairement à la chloroquine, la cible pharmacologique de la méfloquine, le ribosome 80S impliqué dans la synthèse protéique de P. falciparum, est localisée dans cytosol [30]. La surexpression du nombre de copies

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Figure 4. Topologie des protéines de transport appartenant à la superfamille des transporteurs ABC (ATP-binding cassette).

Les étoiles en rouge représentent les mutations ponctuelles du gène impliquées dans la résistance aux antipaludiques. Les étoiles en jaune représentent les zones entre lesquelles des insertions ou des délétions géniques sont associées à la résistance aux antipaludiques. Les segments transmembranaires constituant les domaines membranaires (MD) sont représentés en bleu. Les domaines de liaison aux nucléotides (NBD) sont représentés en vert.

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Dossier scientifique Membranes cellulaires et résistances aux anti-infectieux de PfMDR1 est associée à la résistance à la méfloquine en Asie [31], avec un risque d’échec therapeutique à la méfloquine multiplié par 8,6 (odds ratio) [15]. De plus, des mutations ponctuelles au niveau des codons 86, 184, 1034, 1042 et 1246 sont associées à la sensibilité de P. falciparum à certaines quinoléines, comme l’amodiaquine ou la luméfantrine. La mutation 86Y est associée à une augmentation de sensibilité in vitro à la luméfantrine [32,33]. Ces données sont confirmées par la sélection de souches sauvages N86 dans les échecs thérapeutiques à l’association artéméther-luméfantrine [34]. La mutation 86Y à la résistance aux traitements à base d’amodiaquine [34], avec un risque d’échec thérapeutique multiplié par 5,4 (odds ratio, méta-analyse de six études) [15]. La mutation 184F, associée à l’absence de mutation sur le codon 86, est observée chez des souches de P. falciparum de sensibilité diminuée à la luméfantrine [32,33]. L’haplotype N86-184F-D1246 est retrouvé chez les souches recrudescentes après traitement par artéméther-luméfantrine [35].

Protéine Plasmodium falciparum multidrug resistance protein 2 Le gène Plasmodium falciparum multidrug resistance protein 2 (PfMDR2) localisé sur le chromosome 14 code une protéine de 110 kDa, PfMDR2, qui est impliquée dans le transport des métaux lourds [36]. PfMDR2, qui appartient à la superfamille des ABC transporteurs, est localisée dans la membrane cytoplasmique parasitaire et dans la membrane de la vacuole digestive (figure 2) [37,38]. PfMDR2 est constituée de dix segments transmembranaires répartis en deux domaines membranaires (MD1 et MD2) comprenant quatre segments transmembranaires pour MD1 et six pour MD2 et d’un seul domaine de liaison aux nucléotides (NBD), comme toutes les protéines appartenant au groupe des TAP (figure 4). C’est une pompe qui transporte les métaux lourds en dehors du parasite et du cytosol parasitaire vers la vacuole digestive (figure 2) [36]. Son implication dans la résistance aux antipaludiques reste controversée. Elle n’a aucun rôle dans la résistance à la chloroquine [38]. La mutation F423Y du gène PfMDR2 pourrait entraîner une résistance in vitro à la pyriméthamine [39]. La suppression du gène PfMDR2 entraîne une accumulation de méfloquine et de quinine dans le cytosol [40] qui devrait engendrer une augmentation d’activité de la méfloquine (cible d’action dans le cytosol) et une diminution d’activité de la quinine (cible d’action dans la vacuole digestive). Une diminution de l’activité de la quinine est bien observée mais aussi à la méfloquine qui pourrait s’expliquer par un autre mode d’action par inhibition de la polymérisation de l’hème dans la vacuole digestive [40].

Protéine Plasmodium falciparum multidrug resistance protein 5 La protéine Plasmodium falciparum multidrug resistance protein 5 (PfMDR5), qui appartient à la superfamille des ABC transporteurs, est localisée majoritairement dans la membrane cytoplasmique parasitaire et peu au niveau de la membrane de la vacuole digestive (figure 2) [41]. PfMDR5 est constituée d’un unique domaine membranaire avec six segments transmembranaires et d’un unique domaine de liaison aux nucléotides (NBD) (figure 4). PfMDR5 est une pompe qui expulserait des molécules actives hors du parasite et sa suppression en entraînerait une accumulation dans le cytosol. La suppression du gène PfMDR5 n’entraîne pas de modulation de l’activité de la méfloquine, de la quinine et de la luméfantrine, suggérant que ces antipaludiques ne sont pas pris en charge par PfMDR5 [40]. L’activité de l’artémisinine est augmentée en l’absence de PfMDR5, suggérant une interaction entre artémisinine et PfMDR5 [40]. Il a été montré que la présence de motifs répétés dans le domaine de liaison aux nucléotides (NBD) pouvait moduler l’activité de la luméfantrine chez des isolats collectés au Kenya [42]. Ces résultats n’ont pas été observés chez des isolats sénégalais [33]. Mais les isolats qui auraient un nombre de motifs DNNN au-dessus de huit seraient plus sensibles à la pipéraquine [33], suggérant une diminution d’efflux de pipéraquine pour les parasites ayant une protéine PfMDR5 avec plus de huit motifs DNNN.

Protéine Plasmodium falciparum multidrug resistance protein 6 La localisation membranaire de Plasmodium falciparum multidrug resistance protein 6 (PfMDR6) est encore inconnue. L’implication du gène PfMDR6 dans la sélection de parasites résistants a été montrée en utilisant une approche d’association pangénomique [43]. P. falciparum est riche en séquences codant des régions de faible complexité en acides aminés. Ces régions sont constituées en général par des successions d’un même acide aminé ou par des répétitions d’un même motif court d’acides aminés. Ces régions sont retrouvées pour le gène PfMDR6. La présence d’une répétition d’asparagines localisée en position 103-110 (en référence à la souche de P. falciparum 3D7 qui possède six asparagines) est associée à la résistance aux antipaludiques. Les souches dont cette région est constituée de six et huit asparagines sont

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Dossier scientifique cytoplasmique parasitaire (figure 2) [41,50]. Elle est constituée de 12 segments transmembranaires constituant deux domaines membranaires (MD1 et MD2) et de deux domaines de liaison aux nucléotides (NBD1 et NBD2) (figure 4) [51]. Par homologie avec la protéine PfMRP1, PfMRP2 serait une pompe d’efflux du cytosol parasitaire vers le cytosol érythrocytaire [50]. La délétion d’une portion de 4,1 Protéine Plasmodium kb dans la région codant le promoteur de PfMRP2 entraîne une diminution de sensibilité in vitro de P. falfalciparum multidrug ciparum à la chloroquine, à la quinine, à la méfloquine resistance-associated et à la luméfantrine [50]. Les souches de P. falciparum ayant la mutation 3414C sont de sensibilité augmenprotein 1 tée à la chloroquine [51]. La présence d’insertion de courts fragments entre la position 624 et 651 et 952 Le gène Plasmodium falciparum multidrug resiset 997 au niveau du NBD1 (en référence à la tance-associated protein 1 (PfMRP1) code une souche de P. falciparum 3D7) est associée protéine de 2210-2015 kDa, PfMRP1, à la résistance in vitro à la pipéraquine, qui appartient à la superfamille des à la luméfantrine et à la méfloquine ABC transporteurs et au groupe [42,51]. Ces résultats restent à L’utilisation des MRP. Cette protéine est locaconfirmer. lisée dans la membrane cytod’inhibiteurs de ces plasmique parasitaire (figure 2) protéines de transport [41]. Cette protéine est constiConclusion tuée de 12 segments transest une de ces nouvelles membranaires constituant deux Il est estimé que plus de 100 prostratégies de traitement domaines membranaires (MD1 téines de transport seraient et MD2) et de deux domaines de du paludisme localisées au niveau de la membrane liaison aux nucléotides (NBD1 et cytoplasmique et de la membrane de la NBD2) (figure 4). PfMRP1 est une vacuole digestive de P. falciparum. Un certain pompe qui expulse certains antipalunombre de ces transporteurs, appartenant diques, comme la chloroquine et la quiessentiellement à la superfamille des DMT (drug/ nine, hors du parasite, ainsi que la glutathione metabolite transporters) et à celle des ABC transporteurs [46]. La suppression de cette protéine chez P. falci(ATP-binding cassette), sont impliqués dans le transport parum entraîne une accumulation de chloroquine et de quinine au niveau du cytosol parasitaire et une des antipaludiques et dans leur résistance. Beaucoup de augmentation de sensibilité du parasite à la chloroquestions se posent encore sur leur rôle exact. Il est quine, à la quinine, à la pipéraquine, à l’artémisinine important de mieux connaître ces transporteurs afin de et à la primaquine [46]. La mutation 1390I entraînedévelopper des outils de surveillance de la résistance rait une augmentation de sensibilité à l’artémisinine, la aux antipaludiques sur un plan épidémiologique, méfloquine et la luméfantrine [47]. La mutation 1466K comme l’identification de marqueurs moléculaires de est retrouvée préférentiellement chez les parasites résistance, mais aussi afin de développer dans le futur résistants à l’association sulfadoxine-pyriméthamine de nouveaux antipaludiques ou de nouvelles stratégies [48] et la 876V chez ceux résistants à l’association thérapeutiques. L’utilisation d’inhibiteurs de ces protéines artéméther-luméfantrine [49]. de transport est une de ces nouvelles stratégies [52-54]. Certaines molécules, comme les inhibiteurs des Protéine Plasmodium canaux calciques (vérapamil), les inhibiteurs de la calmoduline (chlorpromazine), les antidépresseurs falciparum multidrug tricycliques (désipramine), les antagonistes des resistance-associated récepteurs à l’histamine (prométhazine), des dérivés anthracéniques ou des alcaloïdes naturels, pourraient protein 2 être des composés prometteurs dans le traitement Plasmodium falciparum multidrug resistance-associated du paludisme. QQ protein 2 (PfMRP2) appartient à la superfamille des Liens d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens ABC transporteurs et au groupe des MRP. Cette prod'intérêts. téine est localisée uniquement dans la membrane plus sensibles à la quinine au Sénégal [44] et moins sensibles à la luméfantrine et à la pipéraquine au Kenya [42] et celles constituées de neuf asparagines sont moins sensibles à la dihydroartémisinine à la frontière de la Chine et du Myanmar [45]. Ces résultats restent à confirmer.

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Dossier scientifique Membranes cellulaires et résistances aux anti-infectieux Points à retenir ◗tLe

Plasmodium est un parasite intracellulaire. ◗tUn antipaludique doit traverser plusieurs membranes pour atteindre sa cible pharmacologique. ◗tPlus de 100 protéines de transport sont localisées au niveau de la membrane cytoplasmique parasitaire et de la membrane de la vacuole digestive. ◗tLa protéine PfCRT appartenant à la superfamille des DMT et les protéines PfMDR1, PfMDR2,

PfMDR5, PfMDR6, PfMRP1 et PfMRP2 appartenant à la superfamille des ABC transporteurs sont impliquées dans le transport des antipaludiques. ◗tDes mutations ponctuelles, des insertions ou délétions de régions géniques ou des amplifications des gènes codant ces protéines d’intérêt sont associées à la résistance aux antipaludiques.

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Dossier scientifique

[33] Gendrot M, Gueye MW, Foguim FT, et al. Modulation of in vitro antimalarial responses by polymorphisms in Plasmodium falciparum ABC transporters (pfmdr1 and pfmdr5). Acta Trop. 2019;196:126-34. [34] Sondo P, Derra K, Diallo Nakanabo S et al. Artesunate-amodiaquine and artemether-lumefantrine therapies and selection of pfcrt and pfmdr1 alleles in Nonoro, Burkina-faso. PLoS one. 2016;11(3):e0151565. [35] Otienoburu SD, Maïga-Ascofaré O, Schramm B et al. Selection of Plasmodium falciparum pfcrt and pfmdr1 polymorphisms after treatement with artesunate-amodiaquine fixed dose combination or artemether-lumefantrine in Liberia. Malar J. 2016;15:452. [36] Rosenberg E, Litus I, Schwarzfuchs N, Sinay R et al. Pfmdr2 confers heavy metal resistance to Plasmodium falciparum. J Biol Chem. 2006;281(37):27039-45. [37] Zalis MG, Wilson CM, Zhang Y et al. Characterization of the pfmdr2 gene for Plasmodium falciparum. Mol Biochem Parasitol. 1993;62(1):8392. [38] Rubio JP, Cowman AF. Plasmodium falciparum: the pfmdr2 protein is not overexpressed in chloroquine-resistant isolates of the malaria parasite. Exp Parasitol. 1994;79(2):137-47. [39] Briolant S, Bogreau H, Gil M et al. The F423Y mutation in the pfmdr2 gene and mutations N51I, C59R, and S108N in the pfdhfr gene are independently associated with pyrimethamine resistance in Plasmodium falciparum isolates. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(5):2750-2. [40] Van der Velden M, Rijpma SR, Russel FGM et al. PfMDR2 and PfMDR5 are dispensable for Plasmodium falciparum asexual parasite multiplication but change in vitro susceptibility to anti-malarial drugs. Malar J. 2015;14:76. [41] Kavishe RA, van den Heuvel JMW, van de Vegte-Bolmer M et al. Localization of the ATP-binding cassette (ABC) transport proteins PfMRP1, PfMRP2, and PfMDR5 at Plasmodium falciparum membrane. Malar J. 2009;8:205. [42] Okombo J, Abdi AI, Kiara SM et al. Repeat polymorphisms in the low-complexity regions of Plasmodium falciparum ABC transporters and associations with in vitro antimalarial responses. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(12):6196-6204. [43] Mu J, Myers RA, Jiang H et al. Plasmodium falciparum genomewide scans for positive selection, recombination hot spots and resistance to antimalarial drugs. Nat Genet. 2010;42(3):268-71.

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REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES • N° 519 • FÉVRIER 2020