Indications

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* [MMUNOTHERAPIE DES ALLERGENES /

Probl~mes particuliers g~l'enfant

Contre-indications relatives

1. De nouvelles recherches sont n~cessaires p o u r d6terminer c o m m e n t l'immunothdrapie peut modifier la maladie allergique ou contrecarrer l'6volution vers l'asthme. 2. L'immunoth~rapie acc~lar~e entraine une plus forte incidence de r~actions systdmiques chez les enfants de moins de cinq ans que chez les sujets plus figas [271]. Quand survient une raaction bronchique induite par l'immunothdrapie, elle peut &tre plus difficile ~t contr61er que les r~actions se produisant ~t un ~ge plus avanc& [4]. 3. Les jeunes enfants ne comprennent pas que les injections soient douloureuses. Par consaquent la peur des injections aussi bien que le traumatisme psychologique provoqu6 par une r~action anaphylactique doivent &re pes&s avant de mettre en oeuvre un tel traitement [338, 339]. C'est la raison majeure pour que les autres voies d'immunoth& rapie soient envisag~es avec soin et esprit critique quant ~t leur efficacita et leur tolfirance. 4. On n'a pas encore datermine la dose optimale du traitement d'entretien chez les j e u n e s enfants. 5. On ignore si les doses rapataes d'hydroxyde d'aluminium peuvent induire des effets secondaires chez les jeunes enfants.

Les contre-indications relatives de l'immunoth&apie c o m p r e n n e n t [4] : - l e s maladies i m m u n o - p a t h o l o g i q u e s et les immuno-d6ficiences s~rieuses ; - les affections malignes; - les psychopathies s6v~res; - l e s traitements par [3-bloquants [344], m~me encas d'usage topique; - une m&diocre observance ; - u n asthme s6v6re &chappant an contr61e de la pharmacoth6rapie e t / o u un patient ayant une obstruction irrdversible des voies respiratoires (VEMS constamment infdrieur fi 70 % de la valeur prddite apr6s traitement pharmacologique ad~quat) [8], sanf pour l'hypersensibilit6 aux venins d'hym~nopt6res ; - maladies cardiovasculaires importantes qui augmentent le danger d'effets secondaires de l'~pin~phrine, sauf en cas d'hypersensibilitd aux venins d'hym~nopt&res ; - e n f a n t s au-dessous de 5 ans, sauf en cas d'hypersensibilitd aux venins d'hym6nopt~res. La grossesse n'est pas ~t consid6rer comme une contre-indication ~t la poursuite d'une immunoth~rapie, mais mieux vaut ne pas c o m m e n c e r celle-ci an cours de la grossesse [345].

INDICATIONS L'immunoth&apie aux venins d'hym&nopt~res est le seul traitement efficace pour la prevention de l'anaphylaxie induite par les insectes piqueurs. L ' i m m u n o t h & a p i e aux pneumallerg&nes dimihue les sympt6mes e t / o u les m&dicaments des patients atteints d'asthme ou de rhino-conjonctivite allergique. I1 n'est pas d'usage de traiter l'allergie alimentaire par l'immunoth~rapie quoique cela ait 6t6 pratiqu~ exp&imentalement [340, 341], auquel cas les injections dewaient ~tre administr6es ~t l'h6pital ~t titre d'essai clinique. Pour la dermatite atopique, les ~tudes n ' o n t pas confirm~ l'efficacit& de l'immunothfirapie [342, 343] qui ne dolt ~tre utilisfie dans cette affection que pour des essais cliniques. Les m6canismes et le traitement de l'anaphylaxie induite par les m~dicaments sont diff6rents de ceux de l'immunoth&apie aux allerg~nes. Ils ne seront donc pas abord6s ici. L'immunoth&apie sp6cifique devrait ~tre prescrite par des sp~cialistes et administrde par des m6decins entrain~s au traitement de l'anaphylaxie.

Immunoth&apie de l ~ypersensibilit( aux venins d'hym(nopt~es Chez les patients ayant eu une r6action syst& mique, les mesures preventives indispensables doivent comprendre : - conseils pour l'~vitement des piqfires d'insectes, - p r e s c r i p t i o n d'un n6cessaire d'urgence contenant de l'adrfinaline (en l'absence de contreindication mddicale), et - discussion d'une immunoth&apie au venin. Indications

g6n6rales

Les indications de l'immunoth4rapie des venins sont expos4es dans l'article d'actualisation de I'EAACI [6]. Une indication absolue, quel que soit l'~ge du sujet est l'histoire de r4actions syst4miques s4v&res avec manifestations respiratoires e t / o u cardio-vasculaires et tests diagnostiques positifs (tests cutan4s e t / o u IgE s4riques sp4cifiques). Le traitement ne saurait 6tre prescrit sans la preuve d'une allergie ~tm4diation par IgE. Les enfants qui ont eu Rev. fr, AllergoI., 1999, 39, 5

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une r6action syst~mique 16g6re caract6ris6e par les signes d'un discret angio-ced~me et d'une urticaire b~n6ficient g6n6ralement d'un pronostic favorable. Le taux de repiqfire est faible (10-20 %) et les r6actions sont presque toujours de la m6me intensit6 mod6r6e. I1 n'est pas conseill~ de pratiquer l'immunoth6rapie aux venins chez ces enfants. Les adultes qui ont le m~me type de r6actions syst6miques mod6rdes semblent avoir un pronostic identique. Pour ces patients lfi, l'immunothdrapie aux venins est recommand6e aux USA, mais g~n6ralement pas en Europe. Les rdactions locales 6tendues et d'autres rfiactions plus rares ne constituent pas une indication pour une immunoth~rapie aux venins. La dose d'entretien g~n~ralement recommand6e est de 100 gg de prot6ine de venin qui correspond ~t peu pros / t u n e ou deux piqfires d'abeille [346] et probablement gt plus d ' u n e ou deux piqfires de Vespula. On a constata que la dose de 100 gg de venin protdgeait un nombre significativement plus alev6 de patients que la dose de 50 gg qui a aussi 6t6 conseill6e [348]. Des doses d'entretien atteignant 200 btg peuvent se trouver indiqu6es chez les apiculteurs sensibilisas au venin d'abeilles [349] et pour les 6checs du traitement [350]. De plus il se p e u t q u e ces doses d ' e n t r e t i e n plus 61evaes conduisent ~t une perte plus rapide de la sensibilitfi aux venins [165]. En l'absence d'immunoth6rapie aux venins, 25 /t 65 % des patients ayant eu une r6action syst& mique, en auront une autre lors d'une piqfire ult&ieure. I1 a done 6ta propos~ d ' @ r o u v e r tout patient ayant eu une allergie au venin avec la piqfire d'un insecte vivant, dans une unit6 de soins intensifs et de traiter seulement ceux qui r6agissent [351-353]. Cependant, outre le risque d'une r6action mena£ant la vie et pouvant ~tre extr6mement difficile ~t maftriser [48] le test de provocation n'est pas p a r f a i t e m e n t pr6dictif puisque 20 % des patients ayant eu un premier test de provocation n6gatif r6agiront ~t une nouvelle piqfire 6 mois plus tard. On ne peut done s61ectionner les patients pour une immunoth6rapie au venin d'aprEs un seul test de piqfire r&aliste [354, 355].

Cas particuliers Les apiculteurs courent un risque 61ev6 d'allergie au venin d'abeilles [349]. L'immunoth6rapie au venin doit 6tre propos6e fi tout apiculteur ayant une histoire de r6action anaphylactique, m6me s'il a abandonn6 sa profession [6]. Le port de v6tements protectenrs et la possession, ~ porRev.Jh Allergol.,

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tde de la main, d'une trousse d'urgence constituent des pr&autions essentielles [292]. Chez les gens fig6s, les r~actions allergiques aux piqfires d'hym6nopt6res peuvent fitre tr6s sdv~res [337]. Le taux de mortalit~ est plus 61ev6 que chez les enfants et les adultes jeunes fi cause de l'6ventuelle prd-existence d'affections cardio-vasculaires e t / o u respiratoires m~me si le risque de r6-exposition est g6ndralement plus faible. Par cons& quent l'immunoth6rapie au venin se trouve indiqu6e chez tous les sujets fig& ayant une histoire de r6action syst6mique s6v6re et des tests diagnostiques positifs. I1 se trouve, dans l'ordre des Hym~nopt6res, plusieurs esp6ces de fourmis piqueuses Solenopsis et Pogonomyrmex. Quel que soit leur fige, les patients qui ont eu une r~action systdmique aux fourmis, quelle qu'en ait ~t6 la s6v6rit6 et qui ont des tests IgE positifs in vitro ou in vivo, courent un risque d'anaphylaxie fi la suite d'une nouvelle piqfire. Quoique les vaccins aux venins aient remplac6 les vaccins de corps entiers pour la plupart des hym& nopt6res, on ne dispose pas de vaccins purifids aux venins de fourmis. I1 est toutefois fivident que les vaccins de corps totaux contiennent les antig6nes du venin et ont une efficacit6 [356]. Ces vaccins ne sont pas standardis6s et n'ont pas fit6 soumis des 6tudes en double aveugle contre placebo avant et apr6s l'application du traitement.

Immunoth&apie sous-cutan& pour la rhino-conjonctivite allergique et l 'asthme Les indications de l ' i m m u n o t h 6 r a p i e p o u r l'asthme et la rhinite allergique ont fit6 exposdes s6par6ment dans certains guides d'emploi [%9]. Cette s6paration artificielle conduit /t des situations confuses [357, 358] peut-~tre parce que la r6action fi IgE induite par l'allerg6ne n'a pas 6t6 consid6r6e comme une rnaladie touchant plusieurs organes. I1 est par cons6quent important de consid6rer l'immunothdrapie en fonction de l'allerg6ne sensibilisant plut6t que de la maladie qu'il provoque.

Remarques g6n6rales Des 6tudes en double aveugle contre placebo ont confirm6 l'efficacit6 de l'immunoth6rapie. L'efficacit6 clinique ne conduit pas n6cessairement ~ l'indication clinique surtout du f a r que les

420 essais contr&lds d'immunoth6rapie sont congus <
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2. Chez ceux qui n'acceptent pas la pharmacotherapie. 3. Chez ceux ~t qui la pharmacotharapie inflige des r6actions secondes indasirables. 4. Chez ceux qui d~sirent ne pas se soumettre ~t un traitement pharmacologique prolong& Pour l'asthme allergique, l'immunoth~rapie est indiqu~e : 1. Chez les patients qui ne pr6sentent pas une forme sav~re de la maladie. Leur VEMS devrait ~u'e, avec un traitement pharmacologique ad& quat,/~ plus de 70 %, de la valeur th~orique. 2. Chez ceux dont les sympt6mes ne sont pas correctement contr61as par l'&vitement de l'allerg~ne et le traitement pharmacologique. 3. Chez ceux qui ont a la lois des manifestations nasales et bronchiques. 4. Chez ceux qui d6sirent ne p a s s e soumettre /~ un traitement pharmacologique prolong& 5. Chez ceux qui souffrent d'effets secondaires ind6sirables de la pharmacoth6rapie. Allergie pollinique L'immunoth~rapie devient indiqu6e lorsque la maladie allergique induite par les pollens est par trop s~v6re et durable. De m~me on accepte qu'elle se trouve indiqu6e lorsque la saison est prolong6e ou en cas de polysensibilisation exposant le patient a plusieurs pdriodes polliniques successives (p. ex. sensibilisation aux arbres et aux gramin6es) [2, 4]. Puisque la rhino-conjonctivite survient chez la plupart, sinon chez t o u s l e s patients allergiques aux pollens et que l'asthme n'apparait que chez quelques-uns des plus s6v~rement atteints, il est impossible de poser des indications d'immunotharapie sans prendre en consideration l'ensemble des sympt6mes [59, 178]. L'immunoth&apie est indiqu6e lorsque l'asthme, p e n d a n t la saison pollinique, complique la rhinoconjonctivite. Les textes de recommandations britanniques sur l'immunoth~rapie m e n t i o n n e n t que les patients w a n t de l'asthme ne devraient pas recevoir d'immunotharapie [363] mais c'est le seul pays ~ d o n n e r un tel conseil. Immunoth6rapie avec les allerg6nes d'acariens domestiques

I1 n'est pas recommand6 d'utiliser l'extrait de poussi~re de maison pour l'immunoth6rapie allerg~nique [4]. On ne doit envisager l'immunoth& rapie avec le vaccin d'acariens que chez les patients non am&liords par les seules mesures d'~vitement des acariens. On ne doit pas l'envisaRe~:f~ Allergol..

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ger si l'exposition aux acariens ne provoque que des troubles mineurs. C'est sur la s6v6rit6 et la persistance de la rhinite et de l'asthme allergique que s'appuient les indications de l'immunoth~rapie.

Immunoth6rapie avec les allergbnes d'animaux L'&itement est le traitement de choix pour les maladies allergiques provoqudes par les phan6res d'animaux. Cependant un 6vitement complet est sonvent impossible m6me si l'animal n'est plus prdsent dans l'environnement imm6diat [364]. L'immunoth6rapie aux allerg6nes de phan6res d'animaux est indiqude chez les patients que l'6vitement des animaux n'am61iore pas ou qui restent expos6s it l'animal dans leur environnement domestique ou professionnel.

Immunofll6rapie avec les moisissures L'6vitement, quand il est possible, des moisissures d'int6rieur est le traitement de choix. Quelques publications ont d6montr6 une am61ioration clinique quand des vaccins bien d6finis de Cladosporium ou d'Alternaria ont 6t6 utilisds pour traiter des allergies induites par ces moisissures. On peut donc envisager l'immunothdrapie chez des patients ayant des tests diagnostiques positifs et des manifestations attribuables it d'autres allerg~nes mycosiques.

Immunoth6rapie avec d'autres allerg6nes L'immunothdrapie avec des vaccins d'allerg6nes mal ddfinis comme les bact&ies, Candida albicans ou Trichophyton n'est pas conseill6e [4].

Conduite de l'immunoth6rapie La conduite vers son efficacit6 de l'immunoth& rapie avec les pneumallerg&nes se juge sur la r6ponse clinique et la diminution de la pharmacoth6rapie. On ne dispose pas, pour appr6cier l'efficacit6, de marqueurs in vivo ou in vitro.

Autres voies d 'administration de l 'allergbne La voie sous-cutan6e est la vole habituelle d'administration de l'immunoth&apie, mais on dispose aussi de voies orale, nasale, sublinguale et bronchiqne. Une r6union de travail de I'EAACI et de I'ESPACI s'est tenue it Portofino (Italie), le 28 septembre 1996 pour 6tudier l'efficacit6 et la tol6rance des autres voies d'immunoth6rapie. Rev. fi: AllergoL, 1999, 39, 5

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L 7mmunoth~rapie nasale L'immunoth6rapie nasale peut trouver une indication chez des adultes soigneusement s61ectionn6s ayant une rhinite caus6e par le pollen et 6ventuellement par l'acarien. Les <
Indications de l'immunoth&apie chez l 'enfant Les remarques sur le diagnostic et le traitement exprim~es it propos de l'adulte sont valables pour l'enfant concernant: 1. La rhino-conjonctivite et l'asthme allergique it IgE. 2. Les r&actions anaphylactiques s6v6res aux piqfires d'hym6nopt&res. L'immunoth6rapie chez l'enfant est plus compliqu6e que chez l'adulte it cause de l'fige et de l'6tat de d6pendance. L'6ducation de la famille sur l'immunoth6rapie est de grande importance et cruciale pour sa r6ussite. Les enfants (avant 15 ans en Europe et avant 18 ans aux USA) doivent &tre accompagn6s d'un adulte lorsqu'ils regoivent leur injection, sauf en

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cas d'autorisation formelle des parents. Les pr& cautions qui doivent 6tre prises apras l'injection impliquent la famille, les amis et les aducateurs. Les adolescents sont particuliarement indisciplin&s et le mfidecin doit clairement insister sur le fait qu'une b o n n e observance est indispensable ~t l'efficacit6 du traitement.

COOTS Dans les pays industrialisds, l'asthme et l'allergie entrent pour une part importante dans l'ensemble des soins et des ddpenses de santC Par exemple les d&penses pour l'asthme repr&sentent, en tous pays, 1 gt 2% du total des coflts directs et indirects de sant~ [8, 365]. Au cours des 10 derni&res annfies, les cofits de l'asthme et des maladies allergiques se sont plus accrus que pour la plupart des autres maladies. La plus grande part des d&penses pour l'asthme est due actuellemerit aux soins hospitaliers. Les maladies allergiques, en gdndral, apparaissent t6t dans la vie et ~voluent longuement. De plus, il arrive gt beaucoup de patients qui ont une rhinite allergique de ddvelopper de l'asthme. Les d~penses fi court terme sont connues, mais les cofits gt long terme r&sultant de la morbidit~ et des complications de ces maladies sont moins bien connus et sont probablement encore plus ~levfis. Les corticostdro~des inhales, qui sont cofiteux rdduisent de fagon significative les hospitalisations et les d&penses pour l'asthme [366-368]. Des soins judicieux rendent le traitement de l'asthme plus efficace, diminuent la morbidit~ et, par consdquent les ddpenses suscit~es par ces maladies [369-375]. Pour les rhino-conjonctivites, cependant, on ne dispose pas d'~tudes de ce genre. La maladie altbre significativement la qualit& de xde [376] et peut accroitre l'incidence des infections virales respiratoires et des sinusites, retentissant ainsi fficheusement sur les cofits directs et indirects des patients souffrant de ces rhino-conjonctivites.

DI~VELOPPEMENTS FUTURS DE L'IMMUNOTHI~RAPIE Les vaccins th&apeutiques de l'avenir Le terme <
giques et de l'asthme par des injections r~p~t~es d'extraits contenant les allerg~nes concernfis. Les progr&s de l'immunologie fondamentale devraient conduire ~t des m&hodes nouvelles, mieux tol& r~es et notablement plus efficaces pour ~ manipuler,, la r~ponse immune de l'homme, ouvrant la voie au d~veloppement de <,vaccins th~rapeutiques,,. Ces avanc~es nouvelles b6ndficieront p o t e n t i e l l e m e n t au traitement de maladies comme l'asthme, les d&ordres allergiques aussi bien que de maladies auto-immunes comme le diab&te de type 1 et la scl~rose en plaques. La manipulation th&apeutique de la r&ponse immune humaine nficessite la connaissance de: 1) les allerg~nes impliqu~s darts l'immunopathologie de la maladie; 2) les changements de la r~ponse immune les plus efficaces pour pr~venir et traiter la maladie et, 3) la strat~gie de la ~vaccination ,, qui modifiera la r@onse immune. Les cibles th~rapeutiques parmi les maladies auto-immunes restent ~t identifier, mais un certain nombre d'approches de ce type ont 6t~ reconnues par la rdalisation sur les souris NOD de modules exp&imentaux de diab&te de type I (diab6te sucr6 insulino-d~pendant) et de scl6rose en plaques (enc6phalomy~lite expdrimentale allergique). En particulier l'acide glutamique-ddcarboxylase et l'insuline sont des antig6nes-clfis dans les modules de diab&te, tandis que la my~loprotdine basique et la prot6ine prot~olipidique peuvent induire une enc6phalomy61ite allergique exp~rimentale dans la scl&ose en plaques exp~rimentale [377]. G6nfiralement les cytokines T h l contribuent aux 16sions de ces maladies autoimmunes; ~t l'oppos~, l'inhibifion de la production d'IFN-gamma et l'induction de la production d'IL4 amfiliorent ces maladies chez la souris [377, 378]. En raison du r61e important que j o u e n t les lymphocytes T auxiliaires dans de nombreuses affections, gr/tce ~t leur production de cytokines, b e a u c o u p de recherches tentent de modifier l'~quilibre des cellules T h l / T h 2 dans les tissus ou organes concern&. Par exemple l'interruption de la voie m~dide par des interactions moldculaires co-stimulatoires (CD28 interagissant avec ses ligands CD80 ou CD86) a b o u t i t / t une am~lioration ou ~t une aggravation du diab6te sucr6 insulino-d6pendant ou de l'encdphalite allergique exp~rimentale. On a constat6 que l'am&lioration 6tait li~e ~t une r6duction du rapport T h l / T h 2 des cytokines et l'aggravation de la maladie gt une ~l~vation de ce rapport [379, 380]. Actuellement, les m&thodes de manipulaRev. fi: Allergol., 1999, 39, 5