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Infarctus cérébral : prise en charge en urgence et prévention secondaire
Presse Med. 2007; 36: 128–33 © 2006 Elsevier Masson SAS Tous droits réservés.
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Dossier thématique
Infarctus cérébral : prise en charge en urgence et prévention secondaire Marie-Hélène Mahagne
Unité neurovasculaire, Centre hospitalo-universitaire, Nice (06)
Correspondance : Marie-Hélène Mahagne, Unité neurovasculaire, Centre hospitalo-universitaire de Nice, Hôpital Saint-Roch, 5 rue Pierre Dévoluy, 06006 Nice Cedex 1. Tél. : 04 92 03 27 58 Fax : 04 92 03 33 87 [email protected]
■ Key points
■ Points essentiels
Acute management and secondary prevention of ischemic stroke
L’infarctus cérébral est une urgence médicale. La thrombolyse intraveineuse par rt-PA (activateur tissulaire du plasminogène recombiné) dans les 3 premières heures suivant le début des signes cliniques est le seul traitement spécifique qui a fait la preuve de son efficacité. Celle-ci est d’autant plus grande que le délai d’administration est court. Le risque hémorragique lié au traitement est limité si les patients sont traités dans le respect strict de toutes les contre-indications, dans des unités dédiées. La prise en charge précoce en unité neurovasculaire permet de réduire la mortalité et les séquelles fonctionnelles. Ce bénéfice s’observe indépendamment de tout traitement spécifique. Le traitement de prévention secondaire fait appel aux antiagrégants plaquettaires, le traitement anticoagulant étant réservé aux cardiopathies emboligènes. La correction des facteurs de risque vasculaires, hypertension artérielle, tabagisme, hypercholestérolémie, diabète, doit être systématique. Le traitement chirurgical d’une sténose carotide se discute si le déficit neurologique résiduel est peu sévère. La baisse de la pression artérielle est bénéfique même chez le patient normotendu et le bénéfice des statines s’exerce également en l’absence d’hypercholestérolémie.
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Stroke is a medical emergency. Intravenous administration of recombinant tissue-type plasminogen activator (rt-PA) within three hours of stroke onset is the only pharmacological treatment proven effective in ischemic stroke. Its efficacy is time dependent. Patients must be carefully selected and treated in dedicated stroke units to reduce the risk of hemorrhage. Early treatment in dedicated stroke units reduces mortality and disability, independent of any specific treatment. Secondary prevention includes antiplatelet therapy and successful control of all risk factors (hypertension, diabetes, tobacco use, and hyperlipidemia). Carotid endarterectomy may be considered if the residual disability is not serious. Lowering blood pressure is beneficial even when initial blood pressure is normal. Lowering LDL-C with statins after ischemic stroke reduces the risk of recurrent stroke and coronary events.
tome 36 > n° 1 > janvier 2007 > cahier 2 doi: 10.1016/j.lpm.2006.11.008
Infarctus cérébral : prise en charge en urgence et prévention secondaire
infarctus cérébral est une urgence médicale dont la prise en charge initiale est primordiale pour éviter les séquelles. Une fois la phase aiguë terminée, une prévention secondaire est indispensable pour éviter la survenue de nouveaux événements thrombotiques.
Prise en charge en phase aiguë L’infarctus cérébral est une urgence médicale. La prise en charge peut se décliner en 5 points essentiels, dont chacun a son importance dès les premières heures après l’installation des premiers signes. Le premier point concerne le traitement spécifique de l’infarctus cérébral. Dans la grande majorité des cas, l’ischémie cérébrale est liée à une occlusion artérielle, qui entraîne rapidement un effondrement du débit d’aval avec une souffrance ischémique d’abord réversible puis rapidement irréversible en quelques heures. C’est dans cet intervalle de temps qu’il est fondamental d’agir, si possible par un traitement spécifique, en recanalisant le vaisseau occlus par un thrombolytique, et/ou en retardant la souffrance neuronale dans la zone de
Glossaire AIT Asia Atlantis AVC AVK Caprie Ecass ECST EVA3S
FOP HTA LDL-C MRFIT NASCET NINDS rt-PA SPACE
SPARCL UNV
accident ischémique transitoire anévrisme du septum interauriculaire Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke accident vasculaire cérébral antivitamine K Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events European Cooperative Acute Stroke Study European Carotid Surgery Trial Endartériectomie versus angioplastie chez les patients ayant une sténose carotide symptomatique serrée foramen ovale perméable hypertension artérielle cholestérol à lipoprotéines de faible densité Multiple Risk Factor Intervention Trial North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial National Institute of Neurological Disorders and Stroke activateur tissulaire du plasminogène recombiné Stent-supported Percutaneous Angioplasty of the Carotid artery versus Endarterectomy Stroke Prevention by Agressive Reduction of Cholesterol Levels unité neurovasculaire
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Traitement thrombolytique L’activateur tissulaire du plasminogène recombiné, rt-PA ou altéplase, est le seul thrombolytique qui a prouvé son efficacité, lorsqu’il est administré dans les 3 premières heures après l’installation des signes d’ischémie cérébrale. Son efficacité a été démontrée par l’étude NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) [1]. Dans cet essai, le traitement était administré, pour la moitié des cas, avant la 90e minute. Les autres essais cliniques, Ecass (European Cooperative Acute Stroke Study) [2], Atlantis (Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke) [3], dans lesquels la fenêtre thérapeutique était de 6 heures, ont été négatifs. Ceci souligne le rôle fondamental du facteur temps. La méta-analyse de l’ensemble des essais [4] suggère que l’efficacité est d’autant plus importante que le délai d’administration du fibrinolytique est court. Le traitement fibrinolytique est efficace, mais il comporte un risque de complications hémorragiques, en particulier intracérébral. Pour limiter ce risque, il est fondamental de respecter scrupuleusement toutes les contre-indications, telles que l’existence de signes majeurs d’ischémie cérébrale étendue, une hypertension artérielle non contrôlée, une hyperglycémie majeure [5]. Il est impératif que le traitement soit administré dans des structures permettant la surveillance continue des patients, par des médecins neurovasculaires expérimentés [6]. Ces conditions sont réunies dans les UNV et l’expérience montre que lorsque ces conditions sont obtenues, les résultats dans la vie “réelle” sont superposables à ceux des essais thérapeutiques [7]. La fenêtre thérapeutique très brève limite l’utilisation des thrombolytiques. L’admission plus rapide, grâce à une meilleure information à la fois des patients et des médecins, et le raccourcissement des délais pré ou intrahospitaliers permet-
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pénombre ischémique, idéalement par un traitement neuroprotecteur. Cet aspect de la prise en charge ne peut s’appliquer qu’aux patients, encore minoritaires, qui sont vus très précocement après l’installation des premiers signes. Les 4 autres points de la prise en charge sont en revanche applicables à tous, il s’agit : • des mesures générales ; • de la prévention et du traitement des complications neurologiques et générales dans les premières heures et les premiers jours ; • de la prévention précoce des récidives ; • de la rééducation précoce. Ces mesures sont mises en place de manière optimale dans les unités neurovasculaires (UNV), où les équipes médicales et paramédicales sont dédiées à la prise en charge des accidents vasculaires cérébraux (AVC). C’est cet ensemble de mesures, applicables à tous les patients, qui explique le bénéfice démontré dans les UNV avec une diminution de la mortalité et des séquelles fonctionnelles.
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traient d’augmenter le nombre de patients thrombolysés. Une autre approche est l’élargissement de la fenêtre thérapeutique. La méta-analyse sus-citée suggère que le bénéfice de la thrombolyse s’observe jusqu’à 4 heures 30. Ceci sera confirmé ou infirmé par l’étude ECASS III, actuellement en cours. D’autres thrombolytiques semblent également prometteurs comme la desmotéplase, en cours d’évaluation [8]. D’autres stratégies sont à l’étude, thrombectomie mécanique par aspiration, potentialisation de la thrombolyse par les ultrasons, par exemple.
Traitement neuroprotecteur De nombreux traitements neuroprotecteurs se sont avérés très efficaces sur les modèles animaux, et extrêmement décevants chez l’homme avec de multiples essais cliniques tous négatifs. L’espoir renaît depuis peu avec les résultats de l’essai Saint I [9], qui montre une amélioration significative des scores cliniques à 3 mois chez les patients traités par le NXY-059, piégeur de radicaux libres administré dans les premières heures de l’ischémie cérébrale. L’innocuité du traitement en cas d’hémorragie cérébrale laisse entrevoir l’utilisation de ce type de traitement avant même la réalisation de l’imagerie cérébrale en préhospitalier. Les résultats de Saint II sont attendus dans les prochains mois.
Prise en charge en unité neurovasculaire
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La prise en charge précoce en UNV permet de diminuer la mortalité et les séquelles fonctionnelles et peut être proposée à tous les patients [10]. Lorsque le patient n’est pas candidat à une thrombolyse, le traitement antithrombotique vise la prévention précoce des récidives et repose sur la prescription d’aspirine (160 à 300 mg/j) associée la plupart du temps à une héparine de bas poids moléculaire à doses préventives, prescrite pour prévenir la maladie thromboembolique veineuse. Les prescriptions d’héparine à doses hypocoagulantes sont réduites à quelques indications : dissections artérielles, cardiopathies hautement emboligènes, coagulopathies, syndrome des anticorps antiphospholipides. Le choix du traitement repose sur le bilan étiologique qui doit, en conséquence, être rapide. Les autres mesures visent à prévenir et/ou traiter les complications, neurologiques ou générales : la mobilisation précoce, l’évaluation des troubles de déglutition, préviennent les complications de décubitus et les surinfections pulmonaires. L’hyperglycémie, qui est un facteur de mauvais pronostic, doit être corrigée dès les premières heures. L’hyperthermie est également un facteur délétère et peut s’observer en l’absence de pathologie infectieuse concomitante et est traitée de manière symptomatique par du paracétamol. La poussée hypertensive, fréquente dans les premières 24 heures, est respectée pendant la phase aiguë. Lorsque le traitement anti-
hypertenseur est indispensable, la voie intraveineuse est utilisée dans le but d’obtenir une diminution progressive des chiffres tensionnels, car la chute brutale de la pression artérielle est susceptible d’aggraver l’infarctus cérébral [11].
Prévention secondaire des infarctus cérébraux La prévention secondaire a pour but d’éviter de nouveaux événements thrombotiques [11]. Elle comprend : • le traitement antithrombotique, antiplaquettaire le plus souvent, anticoagulant plus rarement ; • la cure chirurgicale des sténoses carotides ; • la correction des facteurs de risque vasculaires qui favorisent l’agrégation plaquettaire. La prise en charge doit être globale, visant à prévenir non seulement un nouvel accident neurologique mais également coronaire.
Traitement antithrombotique Antiplaquettaires Les antiplaquettaires sont la base du traitement de prévention secondaire. Ils permettent une réduction relative de 25 % du risque de survenue d’un événement thrombotique (infarctus cérébral, infarctus du myocarde ou décès vasculaire) après un AVC ou AIT (accident ischémique transitoire) [12]. Traiter 1 000 patients pendant 2 ans permet de prévenir 36 événements majeurs. Plusieurs options sont possibles, avec en premier lieu l’aspirine dont l’efficacité est démontrée quelle que soit la dose, mais dont l’efficacité reste modeste (l’aspirine réduit de 13 % le risque de récidive après un AVC ou un AIT). Ses effets secondaires sont essentiellement digestifs et les faibles doses (75 ou 100 mg) améliorent la tolérance mais ne diminuent pas le risque d’hémorragie digestive. Le clopidogrel (Plavix®), thiénopyridine qui a remplacé la ticlopidine du fait de sa meilleure tolérance hématologique, est également proposé en particulier lorsqu’il existe une intolérance à l’aspirine. L’étude Caprie (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) [13] a démontré une réduction modeste mais significative du risque de survenue d’un événement thrombotique de 8,7 % par rapport à l’aspirine. Le bénéfice du clopidogrel est plus important chez les diabétiques et les patients ayant plusieurs localisations de l’athérothrombose. Enfin, l’association 50 mg d’aspirine 400 mg de dipyridamole à libération prolongée (Asasantine®) a démontré son efficacité dans l’étude ESPS2 [14], et plus récemment l’étude Esprit [15] a confirmé sa supériorité par rapport à l’aspirine seule en prévention après ischémie cérébrale non cardioembolique. On observe dans cette étude une réduction de 20 % du risque relatif de survenue d’un événement du critère principal (infarctus du myocarde, infarctus cérébral, décès d’origine vasculaire, tome 36 > n° 1 > janvier 2007 > cahier 2
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L’association aspirine/clopidogrel a fait l’objet de 2 grandes études. La première, Match [17], testait l’efficacité et la tolérance de 75 mg de clopidogrel associés à 75 mg d’aspirine à celle du clopidogrel seul chez des patients ayant eu un AVC ou un AIT et à haut risque vasculaire. Match a montré que non seulement il n’y a pas de bénéfice à associer les 2 antiagrégants, mais, de plus, il existe une augmentation significative des événements hémorragiques. Charisma [18] comparait, chez 15 603 patients à haut risque athérothrombotique, l’efficacité et la tolérance de l’association à l’aspirine et montre également une augmentation des événements hémorragiques et l’absence de bénéfice sur la population globale. Les patients avaient soit une maladie athérothrombotique documentée soit une association de facteurs de risque vasculaires. La réduction du risque relatif de survenue d’un événement athérothrombotique majeur est de 7,1 % avec l’association clopidogrel/aspirine par rapport à l’aspirine seule et n’atteint pas le seuil de significativité. Au terme de ces 2 essais, on ne peut pas recommander l’association aspirine/clopidogrel en routine. Il faudra attendre d’autres études permettant d’identifier les groupes de patients susceptibles de bénéficier de cette double antiagrégation, comme peut-être les patients ayant un athérome aortique. Anticoagulants Le traitement anticoagulant est réservé aux cardiopathies emboligènes, avec au premier rang la fibrillation auriculaire [19]. Les antivitamines K (AVK) ont depuis longtemps fait preuve de leur efficacité et de leur supériorité par rapport à l’aspirine dans cette indication (réduction de 45 % des récidives ischémiques par rapport à l’aspirine), sous réserve de l’obtention d’un INR dans la fourchette thérapeutique entre 2 et 3 et d’une bonne surveillance. La difficulté d’équilibration du traitement et la crainte des complications hémorragiques font que seule une minorité de patients prend correctement les AVK [20]. Les nouveaux antithrombotiques, inhibiteurs directs de la thrombine, tels que le ximelagatran ont suscité un espoir comme traitement alternatif, cependant, les effets secondaires hépatiques ont conduit à sa non-commercialisation. Les AVK sont également plus efficaces que l’association clopidogrel/aspirine dans la prévention des événements emboliques post-fibrillation auriculaire. C’est ce qu’a démontré l’étude Active [21], qui a fait la comparaitome 36 > n° 1 > janvier 2007 > cahier 2
son chez 3 371 patients suivis pendant 2 ans. Le taux de complications emboliques avec une AVK est plus faible, 3,9 versus 5,6 % dans le groupe clopidogrel/aspirine. En revanche, les AVK ne sont pas indiquées dans les sténoses intracrâniennes. L’étude Wasid [22] a en effet montré que la warfarine n’était pas supérieure à l’aspirine dans la prévention des événements ischémiques, et, de plus, entraînait un excès de saignements y compris des hémorragies intracrâniennes fatales. D’autres questions restent ouvertes, comme par exemple la conduite à tenir chez le sujet jeune ayant une anomalie septale, anévrisme du septum interauriculaire (Asia), foramen ovale perméable (FOP), ou association FOP/Asia. L’étude FOP-Asia a montré que les patients ayant un FOP ou un Asia isolé ont un risque de récidive sous aspirine comparable à celui des AVC cryptogéniques. En revanche, le risque est plus élevé en cas d’association FOP/Asia [23]. Se pose alors la question de l’opportunité de la fermeture du FOP par prothèse endovasculaire, du traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire. Aucune étude publiée à ce jour ne permet de répondre à cette question et il nous faudra attendre les résultats de l’étude française qui va commencer.
Traitement des sténoses carotides Après un accident vasculaire cérébral constitué compliquant une sténose carotide ispsilatérale, on discutera l’indication d’endartériectomie si le déficit résiduel n’est pas sévère. L’indication selon le degré de sténose ne se discute plus depuis les études NASCET (North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial) et ECST (European Carotid Surgery Trial). Le bénéfice est manifeste pour les sténoses > 70 % (90 % pour ECST), plus modeste et uniquement chez l’homme pour les sténoses comprises entre 50 et 70 % (70 à 90 % ESCT) et nul pour les sténoses < 50 % [24]. C’est la comparaison entre endartériectomie et angioplastie qui fait débat. La chirurgie reste le traitement de référence, et l’angioplastie doit faire preuve d’abord de son innocuité, et ensuite de son équivalence, voire de sa supériorité par rapport à la chirurgie. L’étude française EVA3S (Endartériectomie versus angioplastie chez les patients ayant une sténose carotide symptomatique serrée) [25], qui a inclus 527 patients ayant une sténose carotide comprise entre 60 et 99 %, a été interrompue prématurément du fait de l’augmentation des complications, AVC ou décès, après angioplastie (9,6 versus 3,9 % dans le groupe chirurgie), malgré une sélection stricte des opérateurs. Cet essai souligne l’importance de la protection cérébrale. Par ailleurs, l’étude allemande SPACE (Stentsupported Percutaneous Angioplasty of the Carotid artery versus Endarterectomy) [26] a inclus 1200 patients avec une sténose carotide symptomatique > 50 %. Le taux de complications (AVC, décès), observé dans le groupe angioplastie était de 6,84 versus 6,34 % dans le groupe chirurgie. Cet essai ne
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complications hémorragiques). Par ailleurs, une méta-analyse récente [16], qui a inclus toutes les études sur le dipyridamole seul ou en association, va dans le même sens. Cette association d’antiagrégant n’augmente pas le taux de complications hémorragiques. Les céphalées secondaires à la prise de dipyridamole sont fréquentes. Le dipyridamole seul peut être prescrit s’il existe une intolérance ou une allergie vraie à l’aspirine et au clopidogrel.
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démontre donc pas la “non-infériorité” de l’angioplastie carotide [27]. Le débat n’est pas clos. En attendant les résultats d’une troisième étude et de la méta-analyse de tous les résultats, l’angioplastie est proposée en première intention lorsqu’il existe une contre-indication, locale (sténose radique par exemple) ou générale à l’intervention chirurgicale.
Traitement des facteurs de risque vasculaires
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Tous les facteurs de risque vasculaires doivent être corrigés : hypertension artérielle, diabète, tabagisme, dyslipidémie, surpoids. L’hypertension artérielle, trouvée dans 50 % des cas est le principal facteur de risque vasculaire d’infarctus cérébral. Une augmentation de 10 mmHg de la pression systolique augmente le risque de 30 à 40 %, ceci a été montré en particulier dans l’étude MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) qui a suivi pendant 12 ans une cohorte de 348 000 patients hypertendus [28]. Les grandes études réalisées en cardiologie avaient démontré que la correction de l’HTA (hypertension artérielle) réduisait la morbimortalité cardiovasculaire et cérébrovasculaire. L’étude Progress [29] a testé l’efficacité et la tolérance d’un traitement antihypertenseur (périndopril ± indapamide) en prévention secondaire dans une population de patients ayant fait un AVC ischémique ou hémorragique. L’essai montre une réduction significative de la morbimortalité dans le groupe traité par indapamide/périndopril. Le bénéfice est d’autant plus important que le patient était hypertendu auparavant, mais PROGRESS a démontré également que le bénéfice de la réduction de la pression artérielle s’exerce aussi chez le patient normotendu. Rappelons que PROGRESS a inclus 6 105 patients aux antécédents d’AVC dans les 5 ans précédents, suivis pendant 4 ans. On observe dans le bras actif une réduction significative de 28 % (p < 0,001) du risque de survenue d’un AVC. Le traitement des dyslipémies, hypercholestérolémie et hypertriglycéridémie, est de règle après un infarctus cérébral, d’abord par les règles hygiénodiététiques, puis par le traitement médicamenteux. Les grands essais réalisés avec les statines en prévention primaire et secondaire, chez les patients coronariens ou à haut risque cardiovasculaire, avaient montré une réduction du risque de survenue des accidents vasculaires cérébraux. Mais le bénéfice d’une statine après un AVC et malgré des taux normaux de LDL-C (cholestérol à lipoprotéines de faible densité) restait à démontrer.
L’étude SPARCL (Stroke Prevention by Agressive Reduction of Cholesterol Levels), récemment publiée, répond à cette question [30]. C’est en effet le premier essai qui a évalué l’efficacité et la tolérance d’une statine en prévention secondaire des AVC chez des patients non coronariens ayant eu un AVC ou un AIT, et ayant un taux de LDL-C compris entre 1 et 1,9 g/L. Il s’agissait d’un essai en double aveugle contre placebo incluant 4 731 patients suivis pendant 5 ans et le critère d’évaluation principal était la survenue d’un AVC, fatal ou non. Dans le groupe traité par atorvastatine, on observe une réduction significative du risque de survenue de tous les AVC de 16 %, et de 22 % des AVC ischémiques (p = 0,01). La réduction absolue du risque est de 2,2 % sur 5 ans. SPARCL démontre pour la première fois qu’une stratégie hypocholestérolémiante intensive, par 80 mg d’atorvastatine, réduit le risque cérébro et cardiovasculaire en prévention secondaire après un AVC. En revanche, la mortalité n’est pas différente dans les 2 groupes. La tolérance clinique et biologique des fortes doses d’atorvastatine a été satisfaisante. Il faut souligner cependant une augmentation du taux d’AVC hémorragiques dans le groupe traité. Le profil des patients qui ont eu cette complication devra être précisé. À noter enfin la réduction de 35 % du risque de survenue d’un événement coronaire majeur chez ces patients pourtant indemnes d’antécédent cardiaque, et le bénéfice est encore plus manifeste si l’on inclut tous les événements coronaires. Ces résultats soulignent l’efficacité sur la prise en charge globale du patient. Enfin, chez le diabétique, l’obtention d’un bon équilibre glycémique ne suffit malheureusement pas à prévenir les récidives d’AVC qui sont particulièrement fréquentes sur ce terrain. C’est dire l’importance du traitement des facteurs de risque associés, et à la fois les traitements antihypertenseurs et les statines ont montré une grande efficacité chez les diabétiques [29].
Conclusion Après un infarctus cérébral athérothrombotique, le traitement repose sur le traitement antiagrégant plaquettaire, (aspirine, clopidogrel ou association aspirine/dipyridamole), antihypertenseur et hypocholestérolémiant, le sevrage du tabac, le traitement du diabète, toujours associé aux mesures hygiénodiététiques. Le traitement anticoagulant est réservé aux cardiopathies à haut risque emboligène.
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Références
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Dossier thématique
Infarctus cérébral : prise en charge en urgence et prévention secondaire Marie-Hélène Mahagne
Unité neurovasculaire, Centre hospitalo-universitaire, Nice (06)
Correspondance : Marie-Hélène Mahagne, Unité neurovasculaire, Centre hospitalo-universitaire de Nice, Hôpital Saint-Roch, 5 rue Pierre Dévoluy, 06006 Nice Cedex 1. Tél. : 04 92 03 27 58 Fax : 04 92 03 33 87 [email protected]
■ Key points
■ Points essentiels
Acute management and secondary prevention of ischemic stroke
L’infarctus cérébral est une urgence médicale. La thrombolyse intraveineuse par rt-PA (activateur tissulaire du plasminogène recombiné) dans les 3 premières heures suivant le début des signes cliniques est le seul traitement spécifique qui a fait la preuve de son efficacité. Celle-ci est d’autant plus grande que le délai d’administration est court. Le risque hémorragique lié au traitement est limité si les patients sont traités dans le respect strict de toutes les contre-indications, dans des unités dédiées. La prise en charge précoce en unité neurovasculaire permet de réduire la mortalité et les séquelles fonctionnelles. Ce bénéfice s’observe indépendamment de tout traitement spécifique. Le traitement de prévention secondaire fait appel aux antiagrégants plaquettaires, le traitement anticoagulant étant réservé aux cardiopathies emboligènes. La correction des facteurs de risque vasculaires, hypertension artérielle, tabagisme, hypercholestérolémie, diabète, doit être systématique. Le traitement chirurgical d’une sténose carotide se discute si le déficit neurologique résiduel est peu sévère. La baisse de la pression artérielle est bénéfique même chez le patient normotendu et le bénéfice des statines s’exerce également en l’absence d’hypercholestérolémie.
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Stroke is a medical emergency. Intravenous administration of recombinant tissue-type plasminogen activator (rt-PA) within three hours of stroke onset is the only pharmacological treatment proven effective in ischemic stroke. Its efficacy is time dependent. Patients must be carefully selected and treated in dedicated stroke units to reduce the risk of hemorrhage. Early treatment in dedicated stroke units reduces mortality and disability, independent of any specific treatment. Secondary prevention includes antiplatelet therapy and successful control of all risk factors (hypertension, diabetes, tobacco use, and hyperlipidemia). Carotid endarterectomy may be considered if the residual disability is not serious. Lowering blood pressure is beneficial even when initial blood pressure is normal. Lowering LDL-C with statins after ischemic stroke reduces the risk of recurrent stroke and coronary events.
tome 36 > n° 1 > janvier 2007 > cahier 2 doi: 10.1016/j.lpm.2006.11.008
Infarctus cérébral : prise en charge en urgence et prévention secondaire
infarctus cérébral est une urgence médicale dont la prise en charge initiale est primordiale pour éviter les séquelles. Une fois la phase aiguë terminée, une prévention secondaire est indispensable pour éviter la survenue de nouveaux événements thrombotiques.
Prise en charge en phase aiguë L’infarctus cérébral est une urgence médicale. La prise en charge peut se décliner en 5 points essentiels, dont chacun a son importance dès les premières heures après l’installation des premiers signes. Le premier point concerne le traitement spécifique de l’infarctus cérébral. Dans la grande majorité des cas, l’ischémie cérébrale est liée à une occlusion artérielle, qui entraîne rapidement un effondrement du débit d’aval avec une souffrance ischémique d’abord réversible puis rapidement irréversible en quelques heures. C’est dans cet intervalle de temps qu’il est fondamental d’agir, si possible par un traitement spécifique, en recanalisant le vaisseau occlus par un thrombolytique, et/ou en retardant la souffrance neuronale dans la zone de
Glossaire AIT Asia Atlantis AVC AVK Caprie Ecass ECST EVA3S
FOP HTA LDL-C MRFIT NASCET NINDS rt-PA SPACE
SPARCL UNV
accident ischémique transitoire anévrisme du septum interauriculaire Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke accident vasculaire cérébral antivitamine K Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events European Cooperative Acute Stroke Study European Carotid Surgery Trial Endartériectomie versus angioplastie chez les patients ayant une sténose carotide symptomatique serrée foramen ovale perméable hypertension artérielle cholestérol à lipoprotéines de faible densité Multiple Risk Factor Intervention Trial North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial National Institute of Neurological Disorders and Stroke activateur tissulaire du plasminogène recombiné Stent-supported Percutaneous Angioplasty of the Carotid artery versus Endarterectomy Stroke Prevention by Agressive Reduction of Cholesterol Levels unité neurovasculaire
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Traitement thrombolytique L’activateur tissulaire du plasminogène recombiné, rt-PA ou altéplase, est le seul thrombolytique qui a prouvé son efficacité, lorsqu’il est administré dans les 3 premières heures après l’installation des signes d’ischémie cérébrale. Son efficacité a été démontrée par l’étude NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) [1]. Dans cet essai, le traitement était administré, pour la moitié des cas, avant la 90e minute. Les autres essais cliniques, Ecass (European Cooperative Acute Stroke Study) [2], Atlantis (Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke) [3], dans lesquels la fenêtre thérapeutique était de 6 heures, ont été négatifs. Ceci souligne le rôle fondamental du facteur temps. La méta-analyse de l’ensemble des essais [4] suggère que l’efficacité est d’autant plus importante que le délai d’administration du fibrinolytique est court. Le traitement fibrinolytique est efficace, mais il comporte un risque de complications hémorragiques, en particulier intracérébral. Pour limiter ce risque, il est fondamental de respecter scrupuleusement toutes les contre-indications, telles que l’existence de signes majeurs d’ischémie cérébrale étendue, une hypertension artérielle non contrôlée, une hyperglycémie majeure [5]. Il est impératif que le traitement soit administré dans des structures permettant la surveillance continue des patients, par des médecins neurovasculaires expérimentés [6]. Ces conditions sont réunies dans les UNV et l’expérience montre que lorsque ces conditions sont obtenues, les résultats dans la vie “réelle” sont superposables à ceux des essais thérapeutiques [7]. La fenêtre thérapeutique très brève limite l’utilisation des thrombolytiques. L’admission plus rapide, grâce à une meilleure information à la fois des patients et des médecins, et le raccourcissement des délais pré ou intrahospitaliers permet-
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pénombre ischémique, idéalement par un traitement neuroprotecteur. Cet aspect de la prise en charge ne peut s’appliquer qu’aux patients, encore minoritaires, qui sont vus très précocement après l’installation des premiers signes. Les 4 autres points de la prise en charge sont en revanche applicables à tous, il s’agit : • des mesures générales ; • de la prévention et du traitement des complications neurologiques et générales dans les premières heures et les premiers jours ; • de la prévention précoce des récidives ; • de la rééducation précoce. Ces mesures sont mises en place de manière optimale dans les unités neurovasculaires (UNV), où les équipes médicales et paramédicales sont dédiées à la prise en charge des accidents vasculaires cérébraux (AVC). C’est cet ensemble de mesures, applicables à tous les patients, qui explique le bénéfice démontré dans les UNV avec une diminution de la mortalité et des séquelles fonctionnelles.
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traient d’augmenter le nombre de patients thrombolysés. Une autre approche est l’élargissement de la fenêtre thérapeutique. La méta-analyse sus-citée suggère que le bénéfice de la thrombolyse s’observe jusqu’à 4 heures 30. Ceci sera confirmé ou infirmé par l’étude ECASS III, actuellement en cours. D’autres thrombolytiques semblent également prometteurs comme la desmotéplase, en cours d’évaluation [8]. D’autres stratégies sont à l’étude, thrombectomie mécanique par aspiration, potentialisation de la thrombolyse par les ultrasons, par exemple.
Traitement neuroprotecteur De nombreux traitements neuroprotecteurs se sont avérés très efficaces sur les modèles animaux, et extrêmement décevants chez l’homme avec de multiples essais cliniques tous négatifs. L’espoir renaît depuis peu avec les résultats de l’essai Saint I [9], qui montre une amélioration significative des scores cliniques à 3 mois chez les patients traités par le NXY-059, piégeur de radicaux libres administré dans les premières heures de l’ischémie cérébrale. L’innocuité du traitement en cas d’hémorragie cérébrale laisse entrevoir l’utilisation de ce type de traitement avant même la réalisation de l’imagerie cérébrale en préhospitalier. Les résultats de Saint II sont attendus dans les prochains mois.
Prise en charge en unité neurovasculaire
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La prise en charge précoce en UNV permet de diminuer la mortalité et les séquelles fonctionnelles et peut être proposée à tous les patients [10]. Lorsque le patient n’est pas candidat à une thrombolyse, le traitement antithrombotique vise la prévention précoce des récidives et repose sur la prescription d’aspirine (160 à 300 mg/j) associée la plupart du temps à une héparine de bas poids moléculaire à doses préventives, prescrite pour prévenir la maladie thromboembolique veineuse. Les prescriptions d’héparine à doses hypocoagulantes sont réduites à quelques indications : dissections artérielles, cardiopathies hautement emboligènes, coagulopathies, syndrome des anticorps antiphospholipides. Le choix du traitement repose sur le bilan étiologique qui doit, en conséquence, être rapide. Les autres mesures visent à prévenir et/ou traiter les complications, neurologiques ou générales : la mobilisation précoce, l’évaluation des troubles de déglutition, préviennent les complications de décubitus et les surinfections pulmonaires. L’hyperglycémie, qui est un facteur de mauvais pronostic, doit être corrigée dès les premières heures. L’hyperthermie est également un facteur délétère et peut s’observer en l’absence de pathologie infectieuse concomitante et est traitée de manière symptomatique par du paracétamol. La poussée hypertensive, fréquente dans les premières 24 heures, est respectée pendant la phase aiguë. Lorsque le traitement anti-
hypertenseur est indispensable, la voie intraveineuse est utilisée dans le but d’obtenir une diminution progressive des chiffres tensionnels, car la chute brutale de la pression artérielle est susceptible d’aggraver l’infarctus cérébral [11].
Prévention secondaire des infarctus cérébraux La prévention secondaire a pour but d’éviter de nouveaux événements thrombotiques [11]. Elle comprend : • le traitement antithrombotique, antiplaquettaire le plus souvent, anticoagulant plus rarement ; • la cure chirurgicale des sténoses carotides ; • la correction des facteurs de risque vasculaires qui favorisent l’agrégation plaquettaire. La prise en charge doit être globale, visant à prévenir non seulement un nouvel accident neurologique mais également coronaire.
Traitement antithrombotique Antiplaquettaires Les antiplaquettaires sont la base du traitement de prévention secondaire. Ils permettent une réduction relative de 25 % du risque de survenue d’un événement thrombotique (infarctus cérébral, infarctus du myocarde ou décès vasculaire) après un AVC ou AIT (accident ischémique transitoire) [12]. Traiter 1 000 patients pendant 2 ans permet de prévenir 36 événements majeurs. Plusieurs options sont possibles, avec en premier lieu l’aspirine dont l’efficacité est démontrée quelle que soit la dose, mais dont l’efficacité reste modeste (l’aspirine réduit de 13 % le risque de récidive après un AVC ou un AIT). Ses effets secondaires sont essentiellement digestifs et les faibles doses (75 ou 100 mg) améliorent la tolérance mais ne diminuent pas le risque d’hémorragie digestive. Le clopidogrel (Plavix®), thiénopyridine qui a remplacé la ticlopidine du fait de sa meilleure tolérance hématologique, est également proposé en particulier lorsqu’il existe une intolérance à l’aspirine. L’étude Caprie (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) [13] a démontré une réduction modeste mais significative du risque de survenue d’un événement thrombotique de 8,7 % par rapport à l’aspirine. Le bénéfice du clopidogrel est plus important chez les diabétiques et les patients ayant plusieurs localisations de l’athérothrombose. Enfin, l’association 50 mg d’aspirine 400 mg de dipyridamole à libération prolongée (Asasantine®) a démontré son efficacité dans l’étude ESPS2 [14], et plus récemment l’étude Esprit [15] a confirmé sa supériorité par rapport à l’aspirine seule en prévention après ischémie cérébrale non cardioembolique. On observe dans cette étude une réduction de 20 % du risque relatif de survenue d’un événement du critère principal (infarctus du myocarde, infarctus cérébral, décès d’origine vasculaire, tome 36 > n° 1 > janvier 2007 > cahier 2
Infarctus cérébral : prise en charge en urgence et prévention secondaire
L’association aspirine/clopidogrel a fait l’objet de 2 grandes études. La première, Match [17], testait l’efficacité et la tolérance de 75 mg de clopidogrel associés à 75 mg d’aspirine à celle du clopidogrel seul chez des patients ayant eu un AVC ou un AIT et à haut risque vasculaire. Match a montré que non seulement il n’y a pas de bénéfice à associer les 2 antiagrégants, mais, de plus, il existe une augmentation significative des événements hémorragiques. Charisma [18] comparait, chez 15 603 patients à haut risque athérothrombotique, l’efficacité et la tolérance de l’association à l’aspirine et montre également une augmentation des événements hémorragiques et l’absence de bénéfice sur la population globale. Les patients avaient soit une maladie athérothrombotique documentée soit une association de facteurs de risque vasculaires. La réduction du risque relatif de survenue d’un événement athérothrombotique majeur est de 7,1 % avec l’association clopidogrel/aspirine par rapport à l’aspirine seule et n’atteint pas le seuil de significativité. Au terme de ces 2 essais, on ne peut pas recommander l’association aspirine/clopidogrel en routine. Il faudra attendre d’autres études permettant d’identifier les groupes de patients susceptibles de bénéficier de cette double antiagrégation, comme peut-être les patients ayant un athérome aortique. Anticoagulants Le traitement anticoagulant est réservé aux cardiopathies emboligènes, avec au premier rang la fibrillation auriculaire [19]. Les antivitamines K (AVK) ont depuis longtemps fait preuve de leur efficacité et de leur supériorité par rapport à l’aspirine dans cette indication (réduction de 45 % des récidives ischémiques par rapport à l’aspirine), sous réserve de l’obtention d’un INR dans la fourchette thérapeutique entre 2 et 3 et d’une bonne surveillance. La difficulté d’équilibration du traitement et la crainte des complications hémorragiques font que seule une minorité de patients prend correctement les AVK [20]. Les nouveaux antithrombotiques, inhibiteurs directs de la thrombine, tels que le ximelagatran ont suscité un espoir comme traitement alternatif, cependant, les effets secondaires hépatiques ont conduit à sa non-commercialisation. Les AVK sont également plus efficaces que l’association clopidogrel/aspirine dans la prévention des événements emboliques post-fibrillation auriculaire. C’est ce qu’a démontré l’étude Active [21], qui a fait la comparaitome 36 > n° 1 > janvier 2007 > cahier 2
son chez 3 371 patients suivis pendant 2 ans. Le taux de complications emboliques avec une AVK est plus faible, 3,9 versus 5,6 % dans le groupe clopidogrel/aspirine. En revanche, les AVK ne sont pas indiquées dans les sténoses intracrâniennes. L’étude Wasid [22] a en effet montré que la warfarine n’était pas supérieure à l’aspirine dans la prévention des événements ischémiques, et, de plus, entraînait un excès de saignements y compris des hémorragies intracrâniennes fatales. D’autres questions restent ouvertes, comme par exemple la conduite à tenir chez le sujet jeune ayant une anomalie septale, anévrisme du septum interauriculaire (Asia), foramen ovale perméable (FOP), ou association FOP/Asia. L’étude FOP-Asia a montré que les patients ayant un FOP ou un Asia isolé ont un risque de récidive sous aspirine comparable à celui des AVC cryptogéniques. En revanche, le risque est plus élevé en cas d’association FOP/Asia [23]. Se pose alors la question de l’opportunité de la fermeture du FOP par prothèse endovasculaire, du traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire. Aucune étude publiée à ce jour ne permet de répondre à cette question et il nous faudra attendre les résultats de l’étude française qui va commencer.
Traitement des sténoses carotides Après un accident vasculaire cérébral constitué compliquant une sténose carotide ispsilatérale, on discutera l’indication d’endartériectomie si le déficit résiduel n’est pas sévère. L’indication selon le degré de sténose ne se discute plus depuis les études NASCET (North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial) et ECST (European Carotid Surgery Trial). Le bénéfice est manifeste pour les sténoses > 70 % (90 % pour ECST), plus modeste et uniquement chez l’homme pour les sténoses comprises entre 50 et 70 % (70 à 90 % ESCT) et nul pour les sténoses < 50 % [24]. C’est la comparaison entre endartériectomie et angioplastie qui fait débat. La chirurgie reste le traitement de référence, et l’angioplastie doit faire preuve d’abord de son innocuité, et ensuite de son équivalence, voire de sa supériorité par rapport à la chirurgie. L’étude française EVA3S (Endartériectomie versus angioplastie chez les patients ayant une sténose carotide symptomatique serrée) [25], qui a inclus 527 patients ayant une sténose carotide comprise entre 60 et 99 %, a été interrompue prématurément du fait de l’augmentation des complications, AVC ou décès, après angioplastie (9,6 versus 3,9 % dans le groupe chirurgie), malgré une sélection stricte des opérateurs. Cet essai souligne l’importance de la protection cérébrale. Par ailleurs, l’étude allemande SPACE (Stentsupported Percutaneous Angioplasty of the Carotid artery versus Endarterectomy) [26] a inclus 1200 patients avec une sténose carotide symptomatique > 50 %. Le taux de complications (AVC, décès), observé dans le groupe angioplastie était de 6,84 versus 6,34 % dans le groupe chirurgie. Cet essai ne
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complications hémorragiques). Par ailleurs, une méta-analyse récente [16], qui a inclus toutes les études sur le dipyridamole seul ou en association, va dans le même sens. Cette association d’antiagrégant n’augmente pas le taux de complications hémorragiques. Les céphalées secondaires à la prise de dipyridamole sont fréquentes. Le dipyridamole seul peut être prescrit s’il existe une intolérance ou une allergie vraie à l’aspirine et au clopidogrel.
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démontre donc pas la “non-infériorité” de l’angioplastie carotide [27]. Le débat n’est pas clos. En attendant les résultats d’une troisième étude et de la méta-analyse de tous les résultats, l’angioplastie est proposée en première intention lorsqu’il existe une contre-indication, locale (sténose radique par exemple) ou générale à l’intervention chirurgicale.
Traitement des facteurs de risque vasculaires
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Tous les facteurs de risque vasculaires doivent être corrigés : hypertension artérielle, diabète, tabagisme, dyslipidémie, surpoids. L’hypertension artérielle, trouvée dans 50 % des cas est le principal facteur de risque vasculaire d’infarctus cérébral. Une augmentation de 10 mmHg de la pression systolique augmente le risque de 30 à 40 %, ceci a été montré en particulier dans l’étude MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) qui a suivi pendant 12 ans une cohorte de 348 000 patients hypertendus [28]. Les grandes études réalisées en cardiologie avaient démontré que la correction de l’HTA (hypertension artérielle) réduisait la morbimortalité cardiovasculaire et cérébrovasculaire. L’étude Progress [29] a testé l’efficacité et la tolérance d’un traitement antihypertenseur (périndopril ± indapamide) en prévention secondaire dans une population de patients ayant fait un AVC ischémique ou hémorragique. L’essai montre une réduction significative de la morbimortalité dans le groupe traité par indapamide/périndopril. Le bénéfice est d’autant plus important que le patient était hypertendu auparavant, mais PROGRESS a démontré également que le bénéfice de la réduction de la pression artérielle s’exerce aussi chez le patient normotendu. Rappelons que PROGRESS a inclus 6 105 patients aux antécédents d’AVC dans les 5 ans précédents, suivis pendant 4 ans. On observe dans le bras actif une réduction significative de 28 % (p < 0,001) du risque de survenue d’un AVC. Le traitement des dyslipémies, hypercholestérolémie et hypertriglycéridémie, est de règle après un infarctus cérébral, d’abord par les règles hygiénodiététiques, puis par le traitement médicamenteux. Les grands essais réalisés avec les statines en prévention primaire et secondaire, chez les patients coronariens ou à haut risque cardiovasculaire, avaient montré une réduction du risque de survenue des accidents vasculaires cérébraux. Mais le bénéfice d’une statine après un AVC et malgré des taux normaux de LDL-C (cholestérol à lipoprotéines de faible densité) restait à démontrer.
L’étude SPARCL (Stroke Prevention by Agressive Reduction of Cholesterol Levels), récemment publiée, répond à cette question [30]. C’est en effet le premier essai qui a évalué l’efficacité et la tolérance d’une statine en prévention secondaire des AVC chez des patients non coronariens ayant eu un AVC ou un AIT, et ayant un taux de LDL-C compris entre 1 et 1,9 g/L. Il s’agissait d’un essai en double aveugle contre placebo incluant 4 731 patients suivis pendant 5 ans et le critère d’évaluation principal était la survenue d’un AVC, fatal ou non. Dans le groupe traité par atorvastatine, on observe une réduction significative du risque de survenue de tous les AVC de 16 %, et de 22 % des AVC ischémiques (p = 0,01). La réduction absolue du risque est de 2,2 % sur 5 ans. SPARCL démontre pour la première fois qu’une stratégie hypocholestérolémiante intensive, par 80 mg d’atorvastatine, réduit le risque cérébro et cardiovasculaire en prévention secondaire après un AVC. En revanche, la mortalité n’est pas différente dans les 2 groupes. La tolérance clinique et biologique des fortes doses d’atorvastatine a été satisfaisante. Il faut souligner cependant une augmentation du taux d’AVC hémorragiques dans le groupe traité. Le profil des patients qui ont eu cette complication devra être précisé. À noter enfin la réduction de 35 % du risque de survenue d’un événement coronaire majeur chez ces patients pourtant indemnes d’antécédent cardiaque, et le bénéfice est encore plus manifeste si l’on inclut tous les événements coronaires. Ces résultats soulignent l’efficacité sur la prise en charge globale du patient. Enfin, chez le diabétique, l’obtention d’un bon équilibre glycémique ne suffit malheureusement pas à prévenir les récidives d’AVC qui sont particulièrement fréquentes sur ce terrain. C’est dire l’importance du traitement des facteurs de risque associés, et à la fois les traitements antihypertenseurs et les statines ont montré une grande efficacité chez les diabétiques [29].
Conclusion Après un infarctus cérébral athérothrombotique, le traitement repose sur le traitement antiagrégant plaquettaire, (aspirine, clopidogrel ou association aspirine/dipyridamole), antihypertenseur et hypocholestérolémiant, le sevrage du tabac, le traitement du diabète, toujours associé aux mesures hygiénodiététiques. Le traitement anticoagulant est réservé aux cardiopathies à haut risque emboligène.
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Références
Mise au point
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