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Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN sur une période de 14 ans
Modele + JGYN-1345; No. of Pages 12
ARTICLE IN PRESS
Journal de Gyn´ ecologie Obst´ etrique et Biologie de la Reproduction (2016) xxx, xxx—xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
TRAVAIL ORIGINAL
Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN sur une période de 14 ans Cytomegalovirus infection in pregnancy: A fourteen-year review in a pluridisciplinary prenatal center F. Delay a,b, M. Coste Burel c, M. Joubert d, N. Winer a,∗ a
Service de gynécologie—obstétrique, hôpital Mère—Enfant, CHU de Nantes, 93, boulevard Jean-Monnet, 44093 Nantes, France b Service de gynécologie—obstétrique, CHD de la Roche-sur-Yon, 85000 Roche-sur-Yon, France c Laboratoire de virologie, CHU de Nantes, Hôtel-Dieu, quai Moncousu, 44093 Nantes, France d Service d’anatomie et de cytologie pathologique, CHU de Nantes, Hôtel-Dieu, quai Moncousu, 44093 Nantes, France Rec ¸u le 20 septembre 2015 ; avis du comité de lecture le 16 d´ ecembre 2015 ; définitivement accepté le 22 d´ ecembre 2015
MOTS CLÉS Infection materno-fœtale CMV ; IMG ; Signes échographiques ; Poursuite de la grossesse ; Centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal (CPDPN)
∗
Résumé But. — L’infection materno-fœtale à CMV représente la principale cause infectieuse de malformation congénitale, de retard mental, de surdité de l’enfant et concerne environ 1 % des naissances. En France, le dépistage par sérologie systématique n’est pas recommandé et le CMV est souvent recherché soit sur signes échographiques, soit en cas de fièvre maternelle. Le but de cette étude est la description des critères décisionnels, face à l’annonce du diagnostic d’infection materno-fœtale prouvée, qui ont permis aux parents de s’orienter vers une demande ou non d’une IMG. Objectifs. — L’objectif principal de cette étude a été d’analyser de fac ¸on rétrospective les éléments décisionnels ayant permis d’orienter les couples vers le choix d’une poursuite ou non de la grossesse. Les objectifs secondaires sont de comparer, entre notre petite cohorte de patiente et les données de la littérature, les facteurs pronostiques, la symptomatologie des enfants à la naissance et le taux de complications pédiatriques retrouvés. Matériels et méthodes. — Il s’agit d’une étude rétrospective, unicentrique, centrée sur un CPDPN, sur une période de 14 ans. Quinze patientes seulement ont été incluses dans l’étude. Celles-ci ont été divisées en 2 groupes (celles ayant décidé de réaliser une IMG [n = 8] et celles ayant décidé poursuivre leur grossesse [n = 7]) afin de pouvoir comparer de manière respective leur parcours clinique, radiologique et biologique, en pré- et postnatal.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (N. Winer).
http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2015.12.012 0368-2315/© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Pour citer cet article : Delay F, et al. Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN sur une période de 14 ans. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2015.12.012
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F. Delay et al. Résultats. — La majorité des patientes (14/15) ont eu une séroconversion avant 20 SA. La seule en ayant eu une après 20 SA n’a eu aucune séquelle. L’échographie et l’IRM cérébrale fœtale apparaissent être complémentaires pour le diagnostic des lésions cérébrales qui sont, de fac ¸on totalement attendue, beaucoup plus fréquentes dans le groupe de patientes ayant décidé de réaliser une IMG (7/8 versus 4/7). Trois des 4 enfants ayant une charge virale au cordon positive à la naissance sont symptomatiques, 2 d’entre eux auront des séquelles neuro-auditives sévères, le quatrième n’ayant aucune séquelle décelable à 6 mois de vie. Conclusion. — Seule la présence de lésions cérébrales majeures, pour lesquelles l’IRM apparaît comme complémentaire à l’échographie pour en faire le diagnostic, a une valeur pronostique péjorative telle que les patientes ont tendance à s’orienter vers une IMG plutôt que vers une poursuite de la grossesse. Néanmoins, comme le confirme cette étude, plusieurs pistes restent susceptibles de pouvoir, dans des perspectives proches, nous apporter ces arguments décisionnels qui manquent dans la prise en charge de cette maladie. © 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS Fetal CMV infection; TOP; Sonographic signs; Pluridisciplinary prenatal council
Summary Background. — Cytomegalovirus (CMV) is the most frequent cause of congenital infection. The aim of this research was to describe the decision-process for parents to pursue gestation or to ask medical abortion after materno-fetal CMV infection. Objectives. — The primary objective of this study is to analyze the decision-process for parents after materno-fetal infection with positive PCR after amniocentesis, to ask or not a medical termination of pregnancy (TOP). The secondary objectives are to compare ours results with literature review (pronostics factors, ultrasonographic signs and neonatal symptomatology). Materials and methods. — This is a retrospective study, focused with a pluridisciplinary materno-fetal prenatal medical center, during a 14-year long period. Only 15 patients have been included in the study. They have been divided in 2 groups (the first group who decided to ask a TOP [n = 8] and the second group who pursued the gestation [n = 7]). We compare respectively their clinical, ultrasonographic, or other imagery and biological paths, before and after the birth. Results. — A total of 15/16 patients had a CMV seroconversion before 20 weeks of gestation. The only infection after 20 SA did not have any sequelae. The ultrasonography and the cerebral fetal MRI appeared to be very complementary for the assesment of brain injury, which is more frequent in the group with a TOP (7/8 versus 4/7). Three neonates out of 4 who had a cord positive viral blood load at birth are presenting neonatal symptoms, 2 of them will have severe brain and hearing injuries, the fourth one had no sequelae after 6 months of life. Conclusion. — Only the presence of ultrasonographic major brain damages, and confirmation with MRI, had a pejorative value as prognosis factor suggesting to patients to choose a TOP. Nevertheless, other ways of research are possible to assess the prognostic value in this difficult prenatal diagnosis process. © 2016 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction L’infection materno-fœtale à CMV représente la principale cause infectieuse de malformation congénitale, de retard mental et de surdité de l’enfant [1] et concerne environ 1 % des naissances [2]. Les mesures préventives (hygiéniques) [3—5] représentent à ce jour la meilleure arme pour lutter contre la survenue de cette infection. La prévention vaccinale (non commercialisée actuellement) [6] et l’utilisation d’immunoglobulines spécifiques intraveineuse (non disponibles à ce jour en France) [7] pourront peut-être devenir dans un avenir proche d’autres facteurs importants influenc ¸ant l’incidence de cette maladie. En pays de Loire, comme dans de nombreuses régions de France, le dépistage systématique n’est pas proposé sauf rarement par quelques médecins isolés. Le CMV étant
recherché soit sur signe d’appel échographique, soit en cas de fièvre maternelle. En effet, l’Anaes a justifié en 2004 la décision de ne pas recommander le dépistage systématique du CMV en raison : • de l’absence de marqueur fiable permettant d’établir un pronostic en cas de diagnostic prénatal d’infection à CMV ; • de l’absence de traitement fiable préventif ou curatif de l’infection et de la transmission materno-fœtale ; • du stress généralisé dans la population de cette sérologie positive ; • et du fait que les fœtus infectés sont, pour la plupart, « asymptomatiques » à la naissance. Pourtant malgré ces recommandations, la question du dépistage de cette infection reste controversée et parfois
Pour citer cet article : Delay F, et al. Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN sur une période de 14 ans. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2015.12.012
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proposée par les professionnels de santé avec des déficits massifs de connaissance pour la gestion des résultats [8]. Par ailleurs, le caractère « asymptomatique » est une donnée pédiatrique classique issue de la littérature internationale. L’équipe obstétricale doit donc chercher l’équivalent avant la naissance, basée initialement sur l’unique imagerie.
l’échographie transfontanellaire et/ou sur l’IRM cérébrale, ou enfin, des anomalies sur les auto-émissions acoustiques. Nous avons cherché à analyser des possibles différences de parcours entre le groupe de patientes ayant fait la demande d’une IMG et celui n’ayant pas fait ce choix.
Objectifs
Caractéristiques de la population
L’objectif principal de cette étude est d’analyser dans le cadre d’une infection materno-fœtale à CMV prouvée, la dynamique décisionnelle complexe ayant permis d’orienter les patientes vers le choix ou non d’une demande d’IMG et dans le cas de souhait positif celui du CPDPN d’accéder ou non à cette demande. Les objectifs secondaires sont de comparer, entre notre petite cohorte de patientes et les données de la littérature, les facteurs pronostiques, la symptomatologie des enfants à la naissance et le taux de complications pédiatriques retrouvées.
Quinze patientes ont été incluses dans l’étude après confirmation de l’infection materno-fœtale à CMV entre le 01/01/2000 et le 01/01/2014. Exceptionnellement, une infection a été considérée comme certaine sur une sérologie positive au sang du cordon à la naissance et une virémie urinaire positive avec une sérologie maternelle présentant des IgG positifs, des IgM positifs et une avidité montrant la présence d’une primoinfection au premier trimestre de la grossesse. Une patiente a été dépistée sur des arguments cliniques : un syndrome de Guillain Barré au premier trimestre de sa grossesse pour lequel elle a été hospitalisée en neurologie. Dans ce contexte, l’amniocentèse a été réalisée. Onze patientes ont, devant la découverte de signes échographiques évocateurs, réalisé une sérologie CMV puis une amniocentèse et, en fonction du choix parental, de l’évolution de la situation, de l’adhésion ou non à un protocole de recherche ont accepté une ponction de sang fœtal (PSF) et une IRM cérébrale fœtale. Enfin, deux patientes ont bénéficié d’une sérologie systématique réalisée en début de grossesse, puis devant l’apparition secondaire de signes échographiques évocateurs d’infection materno-fœtale à CMV, ont bénéficié d’une amniocentèse. Ces quinze patientes ont été séparées en 2 groupes, celles dont l’issue de grossesse fut une IMG et celles dont l’issue de grossesse fut un accouchement d’un enfant vivant. Les deux populations de patientes sont comparables pour l’âge et les facteurs de risque d’être contaminé par du CMV pendant la grossesse (Tableau 1). Une seule patiente a eu une infection après 20 semaines d’aménorrhée (SA) et n’a pas demandé d’IMG. La majorité des patientes (n = 15) ayant eu une séroconversion avant 20 SA. Toutes les patientes ont eu une infection primaire (n = 15).
Population et méthodes L’étude que nous avons réalisée est rétrospective, unicentrique entre le 01/01/2000 et le 01/01/2014, soit sur une période de quatorze ans. Quinze patientes ont été incluses dans cette étude présentant une infection materno-fœtale à CMV prouvée en cours de grossesse et passant par le centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal (CPDPN). Une infection materno-fœtale était ainsi considérée comme certaine s’il existait une PCR CMV positive sur liquide amniotique lors d’une amniocentèse, réalisée après 21 SA et au moins 6 semaines après la date présumée de la séroconversion. Ces patientes ont été séparées en deux populations : celles ayant fait le choix de demander une IMG (n = 8) et celles n’ayant pas fait ce choix (n = 7). La présence de signes cérébraux en anténatal était annoncée comme un facteur de mauvais pronostic [5]. Lorsque les signes échographiques étaient cérébraux et péjoratifs, l’IRM n’était réalisée que lorsque la patiente hésitait ou souhaitait poursuivre la grossesse (cas no 6, 11, 12, 13 et 14). Dans un cas, l’IRM fut réalisée de manière systématique pour confronter les signes IRM aux signes échographiques (cas no 4). Ensuite, les dossiers étaient présentés au CPDPN. En fonction des situations et du désir parental, la réalisation d’une IMG ou de la poursuite de la grossesse avec une consultation spécialisée adaptée pour la fin de la grossesse était discutée. La consultation pluridisciplinaire comportait une échographie spécialisée, un entretien avec un obstétricien, un pédiatre du CPDPN et éventuellement une psychologue. Il faut noter par ailleurs que sur la durée de l’étude la prise en charge a varié dans le temps en particulier sur l’indication de la PSF avec l’adhésion à un protocole de recherche CYMEVAL I et CYMEVAL II. Les nouveau-nés étaient considérés comme symptomatiques à la naissance s’ils présentaient des anomalies cliniques de type microcéphalie, hypotonie, convulsions, ou des anomalies biologiques de type cytopénies et/ou anomalies du bilan hépatique, ou des anomalies radiologiques sur
Résultats
Comparaison des signes échographiques et IRM retrouvés entre les deux groupes de patientes Dans le groupe IMG, la présence de lésions cérébrales est logiquement plus fréquente (n = 7) que dans l’autre groupe (n = 4) (Tableau 2). De même, aucune des patientes, chez les femmes ayant une échographie normale, n’a demandé une IMG. Parmi les signes cérébraux échographiques, c’est la microcéphalie qui est le signe le plus fréquemment retrouvé (n = 7). Dans notre cohorte, seules 4 patientes, présentent une ventriculomégalie (≥ 10 mm) lors d’échographie prénatale (17*2, 13 et 10 mm). La présence d’anses hyperéchogènes est, dans notre cohorte, le signe d’appel échographique le plus fréquemment retrouvé
Pour citer cet article : Delay F, et al. Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN sur une période de 14 ans. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2015.12.012
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F. Delay et al. Tableau 1 Description des deux populations. Characteristics of populations. Caractéristiques
Total (n = 15)
IMG (n = 8)
Poursuite de la grossesse (n = 7)
Âge moyen (années)
29
30
26
7 4 4
3 2 3
4 2 1
AG au diagnostic (SA)
24
22
26
Circonstance découverte Échographie Sérologie systématique Symptomatologie maternelle
11 2 2
6 2 0
5 0 2
Période gestationnelle estimée de l’infection materno-fœtale < 20 SA > 20 SA
14 1
8 0
6 1
15
8 0
7 0
Parité P0 P1 > P1
Infection Primaire Secondaire
(n = 7). Aucune patiente ayant demandé une IMG ne présentait une IRM cérébrale normale.
Comparaison des performances diagnostiques entre l’échographie et l’IRM La comparaison des résultats échographiques par rapport aux résultats de l’IRM (Tableau 2) a mis en évidence deux points importants : • l’IRM a permis, dans un cas, de détecter la présence d’hypersignaux T2 non vus sur l’échographie ; • dans un autre cas, il a permis de trouver la présence de kystes sous-épendymaires non vus sur l’échographie anténatale.
Étude de la corrélation pré- et postnatale : comparaison de l’imagerie prénatale avec la fœtopathologie ou avec l’échographie transfontanellaire/IRM cérébrale postnatale La corrélation entre les signes échographiques et IRM retrouvés avec les analyses postnatales réalisées (Tableau 2) ont mis en évidence que : • 8 des 11 patientes ayant des lésions cérébrales fœtales en anténatal ont eu une confirmation de la gravité des lésions en postnatal (à noter qu’une patiente pour laquelle l’échographie transfontanellaire [ETF] était considérée comme normale à la naissance malgré la présence d’un halo hyperéchogène périventriculaire en échographie, avait eu une IRM cérébrale fœtale qui était normale). Deux patientes n’ont pas eu d’analyse postnatale ;
• 1 des 4 patientes qui n’avaient pas de signes cérébraux détectés en anténatal auront quand même la confirmation postnatale de lésions neurologiques sévères ; • 5 des 7 microcéphalies dépistées en anténatal ont eu la confirmation postnatale de lésions sévères neurologiques, une autre a montré une ETF normale et la dernière n’a pas eu d’analyse postnatale. Sur les deux halos hyperéchogènes périventriculaires retrouvés sur une échographie anténatale, la première patiente verra un examen fœtopathologique confirmer les lésions cérébrales sévères, pour la deuxième patiente, l’ETF postnatale sera normale mais l’IRM faite en anténatal n’avait pas confirmé la présence de cet halo hyperéchogène périventriculaire.
Comparaison des résultats biologiques des ponctions de sang fœtal dans les deux groupes En fonction du choix parental, de l’évolution de la situation, de l’adhésion ou non à un protocole de recherche, certaines patientes ont accepté la réalisation d’une ponction de sang fœtal (PSF). Parmi les 8 patientes qui ont demandé une IMG, 7 patientes ont bénéficié d’une PSF (Tableau 3) contre 4 parmi les 7 patientes qui ont poursuivi leur grossesse. Quatre d’entre elles ont été réalisées au moment de l’IMG (et ne sont donc pas intervenues dans la dynamique décisionnelle mais parmi ces 4 PSF, 3 ont montré l’existence d’une thrombopénie sévère [16 G/L pour le cas no 10, 45 G/L pour le cas no 16, 64 G/L pour le cas no 3 et pour le cas no 6 le prélèvement n’était pas conforme] corrélée à la gravité des signes déjà existants). Deux d’entre elles ont été réalisées quelques jours avant l’IMG et l’existence
Pour citer cet article : Delay F, et al. Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN sur une période de 14 ans. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2015.12.012
Signes échographiques cérébraux
Signes Signes IRM échographiques extracérébraux
4
< 20
Primoinfection
RCIU
Ventriculomégalie et IMG à 32 SA microgyrie
6
< 20
Primoinfection
Microcéphalie, ventriculomégalie, hyperéchogénicité périventriculaire, calcifications parenchymateuses et du corps calleux Doute sur une agénésie partielle du corps calleux
Aucun
Hypersignaux T2 périventriculaires et microgyrie
10
< 20
Primoinfection
Anses hyperéchogènes
12
< 20
Primoinfection
Calcifications parenchymateuses, images en candélabre, cloisonnements intraventriculaires Ventriculomégalie, cloisonnements intraventriculaires
16
< 20
Primoinfection
3
< 20
Primoinfection
5
< 20
Primoinfection
Microcéphalie, élargissement des espaces sous-arachnoïdiens, anomalie de la giration et corps calleux petit Microcéphalie, ventriculomégalie
Microcéphalie, ventriculomégalie, calcifications parenchymateuses, images en candélabre et anomalie du cervelet
Issue de la grossesse
IMG à 34 SA
Autopsie du cerveau fœtal Calcifications cérébrales, encéphalite à CMV, polymicrogyrie et inclusions polyviscérales à CMV Calcifications cérébrales et polymicrogyrie
IMG à 25 + 3 SA
IMG à 36 SA Ventriculomégalie, cloisonnement intraventriculaires et kystes sous-épendymaires IMG à 27 SA Hépatomégalie, ascite et anses hyperéchogènes
Encéphalite à CMV
IMG à 24 SA
Encéphalite à CMV et inclusions polyviscérales
IMG à 24 + 5 SA
Polymicrogirie, calcifications cérébrales et inclusions polyviscérales à CMV
Anses hyperéchogènes
Anses hyperéchogènes et oligoamnios, RCIU Hépatomégalie, ascite, anamnios, RCIU harmonieux
Échographie transfontanellaire (ETF)
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Primoinfection ou infection secondaire
Modele +
AG à la séroconversion (SA)
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Patiente
Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN
Pour citer cet article : Delay F, et al. Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN sur une période de 14 ans. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2015.12.012
Tableau 2 Corrélation pré- et postnatale : imagerie prénatale et fœtopathologie ou imagerie prénatale et échographie transfontanellaire postnatale. Prenatal and postnatal correlation: ultrasonography, MRI, and fetal anatomopathological analysis.
5
< 20
8
28—30
Primoinfection
Aucun
15
< 20
Primoinfection
Microcéphalie, calcifications des NGC et du cervelet et cloisonnements intraventriculaires
17
< 20
Primoinfection
Microcéphalie
11
< 20
Primoinfection
Aucun
Anses hyperéchogènes
Normale
Poursuite grossesse AVB à 40 + 4 SA
13
< 20
Primoinfection
Parois ventriculaires hyperéchogènes
Anses hyperéchogènes et oligoamnios
Normale
Poursuite grossesse, césarienne à 37 SA
14
< 20
Priomoinfection
Aucun
Aucun
Normale
18
< 20
Primoinfection
Microcéphalie < 3e patiente, calcifications des NGC, corps calleux non visible, destruction parenchymateuse, absence de septum pellucidum, dilatation ventriculaire, hypoplasie cérébelleuse
Hépatomégalie, calcifications intraabdominales hépatiques et dilatations digestives, placentite
Césarienne à 39 + 4 SA Poursuite de la grossesse, AVB à 40 + 6 SA
Signes échographiques cérébraux
Signes Signes IRM échographiques extracérébraux
Issue de la grossesse
Autopsie du cerveau fœtal
Hépatomégalie, splénomégalie, anses hyperéchogènes Aucun
IMG à 22 + 3 SA
Encéphalite à CMV et inclusions polyviscérales
Cardiomégalie, hépatomégalie, ascite, placentomégalie et hydramnios RCIU
Échographie transfontanellaire (ETF)
Poursuite grossesse, césarienne à 39 + 4 Poursuite de la grossesse souhaitée AVB à 38 + 6 SA
Normale
Césarienne à 31 + 2 SA
Normale à 2 reprises, microcéphalie clinique NF, perte auditive avec retard de langage, pas de déficit neuromoteur décelé Normale, surdité profonde bilatérale découverte par la suite Normale
Ventriculomégalie et calcifications des noyaux gris centraux
IRM cérébrale : Dilatation ventriculaire franche, lissencephalie avec hypoplasie cérébelleuse majeure, microcéphalie
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7
Primoinfection ou infection secondaire
Modele +
AG à la séroconversion (SA)
F. Delay et al.
Patiente
JGYN-1345; No. of Pages 12
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Tableau 2 (Suite)
Modele + JGYN-1345; No. of Pages 12
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Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN
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Tableau 3 Description des résultats biologiques des ponctions de sang fœtal dans les deux populations. Blood sampling results in both populations. Caractéristiques
Total (n = 15)
IMG (n = 8)
Poursuite de la grossesse (n = 7)
Nombre de PSF réalisées Charge virale Positive Négative Non renseignée
11
7
4
7 0 4
3 0 4
4 0 0
Présence d’une anémie (hémoglobine < 12 g/dL) Non renseigné Taux Hb normal
7 3 1
4 2 1
3 1 0
Présence d’une thrombopénie (plaquettes < 100 G/L) Non renseigné Taux de plaquettes normal
5 3 3
4 2 1
1 1 2
Anomalie du bilan hépatique (BH) BH non réalisé
5 6
3 4
2 2
d’une thrombopénie sévère à 21 G/L pour l’une (cas no 5), d’une charge virale élevée à 6,6 log (pas de thrombopénie par échec de prélèvement) pour l’autre (cas no 7), sont intervenus dans la dynamique décisionnelle ayant conduit les parents à demander une IMG. La dernière PSF (cas no 12) a été réalisée 2 semaines avant l’IMG, elle avait permis de montrer l’existence d’une charge virale positive à 3,7 log, d’une thrombopénie modérée à 117 G/L et d’un bilan hépatique à 3 fois la normale ; ces résultats associés à une confirmation par IRM des signes cérébraux échographique ont aboutis à une demande parentale d’IMG. De manière attendue, la présence d’une thrombopénie est beaucoup plus fréquente dans le groupe des patientes ayant eu une acceptation de leur demande d’IMG (n = 4) que dans celui des patientes ayant poursuivie leur grossesse. Tous les bilans hépatiques réalisés (soit 3 dans le groupe des patientes ayant réalisé une IMG et 2 dans le groupe des patientes ayant poursuivi leur grossesse) sont perturbés. Tous les dosages des charges virales sont revenues positives (soit 3 dans le groupe des patientes ayant réalisé une IMG et 4 dans le groupe des patientes ayant poursuivi leur grossesse).
Suivi pédiatrique des enfants infectés La dernière partie de notre étude (Tableau 4), consiste à observer l’évolution des enfants nés d’une infection materno-fœtale à CMV. On constate que : ¸u de fac ¸on certaine un traitement pré• un seul fœtus a rec natal par valaciclovir à la dose de 8 g/j dans le cadre d’un protocole de recherche. Deux PSF ont été proposées au cours de la grossesse, la première juste avant l’induction du traitement antiviral, et la seconde quatre semaines après pour en vérifier l’efficacité. Le traitement apparaît intéressant puisque la charge virale fœtale initialement positive à 2,2 log est devenue indétectable et que les anses hyperéchogènes initialement visibles sur
l’échographie ne l’étaient plus. La charge virale au cordon à la naissance n’a pas été prélevée, et seule une virémie urinaire est revenue positive. L’enfant était asymptomatique à la naissance, mais a développé une baisse de l’audition dans sa première année de vie ; • 4 patients sont symptomatiques à la naissance et parmi eux, 3 auront des séquelles sévères (gros retard psychomoteur, surdité bilatérale profonde) ; • 3 sont asymptomatiques et parmi eux 2 auront des séquelles minimes comme une opacité cristallinienne et une audition qualifiée de sub-normale, le 3e aura un retard de langage important mais sur une perte de 45 dB sur les fréquences graves et aiguës (due à la mise en place d’un appareillage trop tardif, les parents n’ayant pas présenté l’enfant à la consultation malgré les rendez vous pris chez l’ORL pendant plus d’un an) ; • quatre des enfants avaient une charge virale positive au sang du cordon à la naissance, un seul avait des IgM négatifs, les autres n’ont pas été réalisés. Parmi ces quatre enfants avec charge virale positive à la naissance, trois étaient symptomatiques à la naissance et deux sur quatre ont eu des séquelles graves puisque l’un aura un gros retard psychomoteur et que le second aura une surdité bilatérale profonde (on notera que la prise en charge précoce de cette surdité aura permis l’absence de retard de langage). Le 3e enfant, malgré sa charge virale positive et sa pancytopénie néonatale n’a aucune séquelle neuroauditive déclarée à ce jour mais il n’a que 6 mois de vie. Le dernier enfant était asymptomatique à la naissance et n’a eu aucune séquelle sévère.
Discussion Cette étude rétrospective ne porte que sur 15 patientes limitant les velléités d’une analyse statistique interprétable. Il s’agit plus d’une analyse de pratique d’un CPDPN, mais reflétant une prévalence du CMV materno-fœtal et une pratique professionnelle.
Pour citer cet article : Delay F, et al. Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN sur une période de 14 ans. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2015.12.012
Anomalie ETF Anomalies de l’audition (potentiels évoqués auditifs)
39
Non
Non
Non
Oui
40
Non
T1
Oui
37
3,8 (6960)
Oui
Oui
14
T1
Non
39
3,8 (5866)
Non
15
T1
Non
38
17
T1
Non
31
18
T1
Non
40 + 6
Traitement prénatal antiviral
AG à la naissance (SA)
8
T3
Non
11
T1
13
Charge virale au cordon Log (copies/mL)
Anomalie IRM cérébrale
Traitement Séquelles et délai ¸u postnatal antiviral rec à la naissance
Non
Non
Non
Non
Non
Oui
Non
Non
Non
Oui Ganciclovir 4 mois arrêté pour trouble hématologique Non
Oui
Non
Calcification Oui multiples des noyaux gris centraux
3,9 (8567)
Oui
Oui pancy- Non topénie
Non
3,9 (7235)
Oui
Oui
Oui
Non faite
Microcéphalie, lissencéphalie, hypoplasie cérébelleuse majeure
Non
Oui Valganciclovir arrêté pour thrombopénie sévère et neutropénie Non
Audition modérément inférieure au seuil de normalité à 15 mois de vie Gros retard psychomoteur à 18 mois de vie
Non à 6 mois de vie, en dehors d’un PC qui n’a pas encore récupéré une courbe normale Gros retard psychomoteur à 22 mois de vie, difficultés respiratoire et ORL majeure
F. Delay et al.
AG : âge gestationnel ; ETF : échographie transfontanellaire ; IRM : imagerie par résonance magnétique.
Anomalie de la gyration, hypersignaux en T2 périventriculaires et calcifications cérébrales Microcéphalie, hyposignaux bilatéraux frontaux
Micro opacité cristallinienne 10 mois de vie Découverte d’une perte de 45 dB sur les fréquences graves et aiguës ⇒ appareillage tardif à 22 mois et retard de langage important Appareillage précoce à 8 mois pour surdité bilatérale profonde : pas de retard de langage ni moteur
ARTICLE IN PRESS
Présence d’une cytopénie
Période de la séroconversion (trimestre)
Modele +
Symptomatique à la naissance
Enfant
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Pour citer cet article : Delay F, et al. Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN sur une période de 14 ans. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2015.12.012
Tableau 4 Suivi pédiatrique des enfants infectés. Outcomes in the congenital cytomegalovirus (CMV) infected children.
Modele + JGYN-1345; No. of Pages 12
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Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN Nous n’avons pas pu mettre en évidence, au travers de cette étude, des éléments décisionnels qui ont permis aux patientes de s’orienter vers une demande ou non d’une IMG compte tenu de la variabilité des patientes pour leur tolérance au handicap. Ceci est dû aussi aux deux principales limites de cette étude qui sont d’abord, l’effectif très réduit du nombre de patientes et ensuite son caractère rétrospectif. Cependant, comme les résultats le suggèrent, plusieurs éléments, apparaissent avoir une valeur intéressante et sont donc utiles dans la démarche de choix de ces patientes. L’âge gestationnel à la séroconversion semble être, en effet, un marqueur prédictif de la gravité des conséquences de l’infection fœtale à prendre en compte : Pass et al. [9] ont ainsi démontré qu’il y a significativement plus de conséquences auditives (24 % versus 2,5 %) pour les infections au premier trimestre que pour les infections tardives ; il en est de même pour les séquelles graves neurologiques (32 % versus 15 %). Récemment Picone et al. [10] ont rapporté qu’ils n’ont pas observé de cas sévère infection congénitale quand l’infection maternelle survenait après 14 SA sur une étude rétrospective de 238 patientes ayant présenté une séroconversion à CMV. Effectivement dans notre étude (Tableau 4), le seul enfant né d’une séroconversion ≥ 20 SA n’a eu qu’une séquelle ophtalmique mineure et aucune séquelle neuroauditive. En revanche, parmi les 14 autres fœtus, 11 d’entre eux avaient des lésions cérébrales visibles en anténatal, et parmi les 6 enfants nés dont la séroconversion a eu lieu avant 20 SA, 4 ont eu des séquelles graves : deux, ont présenté comme séquelle une perte auditive nécessitant un appareillage et trois autres ont eu des séquelles neurologiques graves et enfin deux enfants, sont en bonne santé dont l’un à six mois de vie. Les signes échographiques portant sur le cerveau fœtal apparaissent être un des éléments qui, orientent les patientes (et les médecins) plutôt vers l’IMG que vers la poursuite de leur grossesse. En effet, il est logique de penser que la présence de signes cérébraux fœtaux serait plutôt de mauvais pronostic [11]. Cette corrélation est confirmée dans notre étude puisque 8 des 9 patientes, ayant des lésions cérébrales fœtales en anténatal ont eu une confirmation des lésions cérébrales en postnatal. Le signe d’appel diagnostique de ces lésions cérébrales fœtales est l’échographie qui reste le moyen de dépistage le plus fréquent de l’infection fœtale à CMV. D’ailleurs, dans notre cohorte, elle a permis de faire le diagnostic pour 11 patientes (Tableau 1). Cependant l’IRM cérébrale fœtale réalisée autours de 32 SA est de plus en plus utilisée dans les situations d’infections materno-fœtales à CMV pour les raisons suivantes : Picone et al. [12] ainsi que Benoist et al. [13] montrent que la présence d’hypersignaux T2 dans la substance blanche ainsi qu’autour des cornes temporales (manifestation de l’infection fœtale à CMV) n’est visible que sur l’IRM et non en échographie. Cependant, ces hypersignaux de la substance blanche peuvent aussi se voir en dehors de tout contexte infectieux limitant ainsi son interprétation péjorative. La série de Picone et al. montre que l’IRM est indispensable en cas de signes d’appel échographiques extracérébraux, mais dans les cas de normalité échographique (ou de signes cérébraux certains), la plus value est plus faible, le risque étant de voir des signaux
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dont la valeur péjorative est difficile à affirmer inquiétant à tort les équipes médicales. Néanmoins, la valeur prédictive positive de l’association IRM et échographie anténatale est supérieure à la valeur prédictive positive de l’échographie seule dans le diagnostic de l’infection fœtale à CMV [13]. Aucune des deux imageries n’apparaît suffisante à elle seule, mais elles se montrent complémentaires. Enfin, Doneda et al. [14] confirment ces données en montrant que l’IRM est plus performante pour le diagnostic des cloisons intraventriculaires, des kystes sous-épendymaires, des microcéphalies. De fait, dans notre série, l’IRM a permis de trouver la présence de kystes sous-épendymaires non vus sur l’échographie anténatale mais dont la signification pronostique reste complexe à affirmer. Ainsi, la découverte prénatale de petits signes est controversée quant à leur valeur sémiologique sauf pour les signes cérébraux majeurs. La microcéphalie est le signe le plus spécifique pour la prédiction d’un retard mental et d’un retard moteur majeur chez les enfants ayant une infection symptomatique à CMV [15]. Ce résultat pourrait être assez bien corrélé à celui de notre étude, puisque sur les sept microcéphalies découvertes en prénatal, cinq ont eu la confirmation postnatale de lésions sévères neurologiques, les deux autres n’ayant pas eu d’analyse postnatale. En revanche, Simonazzi et al. [16] rapportent que la découverte d’un halo périventriculaire au milieu de la grossesse pourrait être un signe hautement évocateur d’infection materno-fœtale à CMV après l’avoir retrouvé chez six fœtus à un âge gestationnel moyen de 20,5 SA, en revanche le suivi postnatal de ces fœtus n’a pas été réalisé puisqu’il avait été réalisé à chaque fois une IMG. Picone et al. [17] rapportent un cas dans la littérature, d’un fœtus chez lequel des cavités apparaissent au sein de ces halos et l’enfant présente à 10 mois de vie de graves séquelles neurologique. Dans notre série, pour les deux fœtus présentant un halo hyperéchogène périventriculaire prénatal, un examen fœtopathologique confirmera les lésions cérébrales sévères (polymicrogyrie). Néanmoins, l’absence de signes cérébraux associée ou non à des signes extra cérébraux ne garantit pas l’absence de séquelles graves neuro-auditives. Dans notre étude, la patiente qui n’avait pas de signes cérébraux fœtaux en anténatal aura quand même la confirmation postnatale de lésions neurologiques sévères (Cette patiente a demandé une IMG dont l’analyse fœtopathologique du fœtus retrouvait une encéphalite à CMV avec inclusions polyviscérales et pour la deuxième patiente, son enfant est né avec une ventriculomégalie et une hyperéchogénicité périventriculaire découverte sur l’ETF). La ponction de sang fœtal ne nous paraissait pas toujours comme indispensable au bilan pronostique d’une infection à CMV. Celle-ci était donc réalisée seulement dans le cadre du fœticide pour les IMG, dans les dossiers incertains ou dans le cadre d’un protocole de recherche d’après les publications récentes [18]. La présence d’une thrombopénie sur la PSF apparaît être plus fréquente (Tableau 3) dans le groupe des patientes ayant choisi de faire une IMG que dans celles ayant décidé de poursuivre leur grossesse confirmant sa possible valeur pronostique. Fabbri et al. [18] rapportent cette valeur pronostique péjorative du taux de plaquettes lors d’une PSF en plac ¸ant la valeur cut off à 50 G/L. De leur côté, Benoist et al. [19] ont essayé d’évaluer cette valeur
Pour citer cet article : Delay F, et al. Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN sur une période de 14 ans. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2015.12.012
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10 pronostique et rapportent qu’il y a peu d’intérêt à réaliser une PSF en l’absence d’images anormales échographiques. De plus, dans leur étude, il y a, une morbidité fœtale en rapport avec la PSF à prendre en compte (1 à 3 %). Une issue défavorable est observée surtout lors de la présence de l’association d’une thrombopénie ≤ 100 G/L avec une anomalie échographique. Dans notre série, la seule PSF réalisée en l’absence de signe échographique montrait un taux d’hémoglobine fœtale à 11,8 g/dL sans thrombopénie (228 G/L) : l’enfant est né sans séquelle neuro-auditive. En conclusion, la valeur pronostique de la présence d’une thrombopénie ≤ 100 G/L est prometteuse et fait partie de la panoplie pronostique prénatale et semble maintenant tout à fait argumentée lors du bilan prénatal mais nécessite d’autres études avant d’être confirmée et généralisée de fac ¸on systématique. Par ailleurs, cette même question de la valeur pronostique se pose, dans notre série, devant la présence d’un charge virale positive lors d’une PSF (Tableau 3) où les résultats montrent que : • la première patiente dont le fœtus présentait uniquement des anses intestinales hyperéchogènes sans signes cérébraux ; la PSF révélait une charge virale initiale à 2,2 log (soit 200 copies/mL) recontrôlée un mois plus tard négative, un taux d’hémoglobine à 11,6 g/dL, une thrombopénie à 98 G/L et une anomalie du bilan hépatique avec un taux de ␥GT à 3 fois la normale ; l’enfant est né asymptomatique ; il sera appareillé tardivement à 22 mois pour une surdité sévère bilatérale entraînant un retard de langage important ; • la seconde patiente avait une échographie et une IRM normale ; la PSF révélait une charge virale à 3 log (soit 914 copies/mL), un taux d’Hémoglobine à 11,6 g/dL et un taux de plaquettes normal à 224 G/L ; l’enfant est né et n’a aucune séquelle neuro-auditive ; • enfin, la troisième patiente dont le fœtus avait des signes cérébraux sur l’imagerie anténatale (microcéphalie, calcifications au niveau des noyaux gris centraux et au niveau du cervelet, cardiomégalie, hépatomégalie, ascite, placentomégalie et hydramnios), une charge virale à 4,6 log (soit 35 814 copies/mL), une anémie (7,5 g/dL) et une anomalie du bilan hépatique (30 fois la normale) sans thrombopénie (198 G/L) sur la PSF ; l’enfant est né avec un retard psychomoteur très grave. Les valeurs prédictives de la charge virale pour prédire un nouveau-né asymptomatique sont une piste intéressante pour améliorer la pertinence du conseil prénatal. Bien que dans son étude Lanari et al. [20] étudiaient la CV au cordon à la naissance et non lors d’une PSF, ils proposent une valeur de 10 000 copies au-dessus de laquelle 70 % des enfants seraient symptomatiques, et une valeur de 1000 copies en dec ¸à de laquelle les enfants seraient asymptomatiques avec une valeur prédictive négative de 95 %. Le dosage de la charge virale reste cependant discuté car celui-ci serait plus en rapport avec le délai de l’infection fœtale qu’avec le taux de réplication du virus comme le suggère Picone et al. [21]. En effet, le phénomène de clairance virale n’apparaissant qu’après maturité du système immunitaire fœtal, plus l’infection serait précoce, plus la charge virale serait élevée par accumulation du virus sans que cela
F. Delay et al. puisse prédire de la gravité. Avant donc de pouvoir se servir du versant quantitatif de la charge virale comme argument pronostique, il faudrait déjà trouver le moyen de dater avec précision le début de l’infection fœtale. En résumé, le processus décisionnel des couples devant une infection materno-fœtale à CMV aboutissait à une demande d’IMG dans 5 cas devant des signes échographiques montrant des lésions cérébrales sévères entraînant un pronostic péjoratif évident ; et dans 3 cas devant l’existence d’une échographie anormale sans lésion cérébrale sévère pour lesquels les patients ont eu besoin d’un complément d’information (IRM cérébrale fœtale, PSF) pour prendre leur décision. Les patientes qui, après information, prennent la décision de mener à terme leur grossesse sont confrontées à d’autres interrogations concernant le déroulement de cette fin de grossesse et de cette prise en charge néonatale : En effet, à ce jour, aucun traitement in utero n’a prouvé formellement son efficacité dans l’infection fœtale à CMV. Cependant, plusieurs pistes sont prometteuses : • la première concerne l’étude en cours CYMEVAL II (PHRC national) qui vise à évaluer l’effet d’un traitement par valaciclovir à forte dose (8 g/j) administré per os à la mère dans les cas d’infection fœtale prouvée sans signe cérébraux. L’objectif de cette étude serait de démontrer que ce traitement permettrait d’obtenir une proportion plus élevée d’enfants asymptomatiques à la naissance en diminuant la charge virale. • la deuxième piste, qui est controversée dans la littérature, serait l’utilisation d’immunoglobulines intraveineuse de manière curative : En effet, l’équipe de Nigro avait montré d’abord en 2005 [7], que lors d’un primoinfection à CMV, le traitement par immunoglobuline spécifique permettait une diminution significative du taux de transmission materno-fœtale de 40 à 16 % (p = 0,04) puis la même équipe avait montré en 2012 [22] que ce traitement permettait de diminuer non seulement le taux mais aussi la sévérité de l’infection materno-fœtale à CMV quand la primoinfection avait eu lieu durant la première moitié de la grossesse. En revanche, Revello et al. [23] ont trouvé récemment dans une étude randomisée en double insu portant sur 123 patientes qu’il n’y avait pas de différence significative entre le groupe traité et celui qui ne l’était pas concernant le taux d’infection congénitale à CMV lors d’une primoinfection maternelle. Enfin, la place d’un traitement postnatal de l’infection fœtale à CMV reste également controversée. Il est possible qu’un un traitement par ganciclovir en intraveineux pendant six semaines chez des enfants symptomatiques sur le plan neurologique à la naissance prévienne la détérioration des PEA à 6 mois [24]. Ce traitement reste cependant mal toléré. Dans notre cohorte, un seul enfant symptomatique a été traité per os par ganciclovir à la naissance devant une charge virale au cordon à 3,6 log (soit 6960 copies/mL), l’absence d’anomalie cérébrale et l’absence bilatérale d’otoémissions acoustiques. Il a dû interrompre son traitement au bout de 4 mois devant l’apparition d’une neutropénie sévère. Ce patient a dû être appareillé précocement pour surdité bilatérale profonde.
Pour citer cet article : Delay F, et al. Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN sur une période de 14 ans. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2015.12.012
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Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN Pour les enfants asymptomatiques, aucune étude n’est retrouvée dans la littérature sur l’intérêt d’un traitement par ganciclovir mais l’absence d’innocuité du traitement n’incite pas à le proposer en routine.
[5]
Conclusion [6]
L’état actuel des connaissances permet d’espérer des outils pronostiques de plus en plus fiables pour être en mesure d’apporter une aide décisionnelle à nos patientes en cas de séroconversion à CMV si l‘échographie est rassurante. En effet, à ce jour, seule la présence de lésions cérébrales majeures visibles sur une imagerie anténatale est connue pour avoir une valeur pronostique péjorative, ce qui est confirmé dans cette petite cohorte. Ainsi, quand elles sont présentes, le risque de handicap est tel que les patientes ont tendance à s’orienter vers une demande d’IMG. Pour le diagnostic de ces lésions cérébrales, l’IRM cérébrale fœtale apparaît complémentaire à l’échographie, même en cas d’échographie considérée comme normale, au risque potentiellement complexe de découvrir des images dont la valeur pronostique est mal établie. L’âge gestationnel de la séroconversion inférieur à 20 SA semble être un facteur de gravité lors d’une infection materno-fœtale à CMV, Ensuite la charge virale, prélevée dans le liquide amniotique ou plutôt dans le sang fœtal, représente à ce jour une piste intéressante sans que l’on puisse encore l’affirmer de fac ¸on certaine et dont l’interprétation reste encore controversée. Enfin, bien que nous n’ayons qu’un seul cas de patiente traitée en anténatal par valaciclovir, la diminution de la charge virale lors des deux PSF réalisées à un mois d’intervalle semble rendre cette perspective de traitement encourageante et pourrait être pertinente en traitement d’urgence en cas de séroconversion avant même l’atteinte fœtale ou idéalement en cas de contage à l’instar des contages varicelleux. Cependant, la difficulté de formaliser des études randomisées sur les traitements prophylactiques ou thérapeutiques contre placebo risque de laisser encore longtemps les questions sans réponse. Les mesures préventives restent l’élément principal des recommandations devant ce réel problème de santé publique parfois minimisé par les professionnels et les sociétés savantes.
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[15]
[16]
[17]
Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
[18]
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11
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Pour citer cet article : Delay F, et al. Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN sur une période de 14 ans. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2015.12.012
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12 [22] Nigro G, Adler SP, Parruti G, Anceschi MM, Coclite E, Pezone I, et al. Immunoglobulin therapy of foetal cytomegalovirus infection occuring in the first half of pregnancy: a case control study of the outcome children. J Infect Dis 2012;205: 215—27. [23] Revello MG, Laszzarotto T, Guerra B, Spinillo A, Ferrazzi E, Kustermann A, et al. A randomized trial of hyperimmune
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Pour citer cet article : Delay F, et al. Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN sur une période de 14 ans. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2015.12.012
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Journal de Gyn´ ecologie Obst´ etrique et Biologie de la Reproduction (2016) xxx, xxx—xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
TRAVAIL ORIGINAL
Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN sur une période de 14 ans Cytomegalovirus infection in pregnancy: A fourteen-year review in a pluridisciplinary prenatal center F. Delay a,b, M. Coste Burel c, M. Joubert d, N. Winer a,∗ a
Service de gynécologie—obstétrique, hôpital Mère—Enfant, CHU de Nantes, 93, boulevard Jean-Monnet, 44093 Nantes, France b Service de gynécologie—obstétrique, CHD de la Roche-sur-Yon, 85000 Roche-sur-Yon, France c Laboratoire de virologie, CHU de Nantes, Hôtel-Dieu, quai Moncousu, 44093 Nantes, France d Service d’anatomie et de cytologie pathologique, CHU de Nantes, Hôtel-Dieu, quai Moncousu, 44093 Nantes, France Rec ¸u le 20 septembre 2015 ; avis du comité de lecture le 16 d´ ecembre 2015 ; définitivement accepté le 22 d´ ecembre 2015
MOTS CLÉS Infection materno-fœtale CMV ; IMG ; Signes échographiques ; Poursuite de la grossesse ; Centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal (CPDPN)
∗
Résumé But. — L’infection materno-fœtale à CMV représente la principale cause infectieuse de malformation congénitale, de retard mental, de surdité de l’enfant et concerne environ 1 % des naissances. En France, le dépistage par sérologie systématique n’est pas recommandé et le CMV est souvent recherché soit sur signes échographiques, soit en cas de fièvre maternelle. Le but de cette étude est la description des critères décisionnels, face à l’annonce du diagnostic d’infection materno-fœtale prouvée, qui ont permis aux parents de s’orienter vers une demande ou non d’une IMG. Objectifs. — L’objectif principal de cette étude a été d’analyser de fac ¸on rétrospective les éléments décisionnels ayant permis d’orienter les couples vers le choix d’une poursuite ou non de la grossesse. Les objectifs secondaires sont de comparer, entre notre petite cohorte de patiente et les données de la littérature, les facteurs pronostiques, la symptomatologie des enfants à la naissance et le taux de complications pédiatriques retrouvés. Matériels et méthodes. — Il s’agit d’une étude rétrospective, unicentrique, centrée sur un CPDPN, sur une période de 14 ans. Quinze patientes seulement ont été incluses dans l’étude. Celles-ci ont été divisées en 2 groupes (celles ayant décidé de réaliser une IMG [n = 8] et celles ayant décidé poursuivre leur grossesse [n = 7]) afin de pouvoir comparer de manière respective leur parcours clinique, radiologique et biologique, en pré- et postnatal.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (N. Winer).
http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2015.12.012 0368-2315/© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Pour citer cet article : Delay F, et al. Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN sur une période de 14 ans. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2015.12.012
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F. Delay et al. Résultats. — La majorité des patientes (14/15) ont eu une séroconversion avant 20 SA. La seule en ayant eu une après 20 SA n’a eu aucune séquelle. L’échographie et l’IRM cérébrale fœtale apparaissent être complémentaires pour le diagnostic des lésions cérébrales qui sont, de fac ¸on totalement attendue, beaucoup plus fréquentes dans le groupe de patientes ayant décidé de réaliser une IMG (7/8 versus 4/7). Trois des 4 enfants ayant une charge virale au cordon positive à la naissance sont symptomatiques, 2 d’entre eux auront des séquelles neuro-auditives sévères, le quatrième n’ayant aucune séquelle décelable à 6 mois de vie. Conclusion. — Seule la présence de lésions cérébrales majeures, pour lesquelles l’IRM apparaît comme complémentaire à l’échographie pour en faire le diagnostic, a une valeur pronostique péjorative telle que les patientes ont tendance à s’orienter vers une IMG plutôt que vers une poursuite de la grossesse. Néanmoins, comme le confirme cette étude, plusieurs pistes restent susceptibles de pouvoir, dans des perspectives proches, nous apporter ces arguments décisionnels qui manquent dans la prise en charge de cette maladie. © 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS Fetal CMV infection; TOP; Sonographic signs; Pluridisciplinary prenatal council
Summary Background. — Cytomegalovirus (CMV) is the most frequent cause of congenital infection. The aim of this research was to describe the decision-process for parents to pursue gestation or to ask medical abortion after materno-fetal CMV infection. Objectives. — The primary objective of this study is to analyze the decision-process for parents after materno-fetal infection with positive PCR after amniocentesis, to ask or not a medical termination of pregnancy (TOP). The secondary objectives are to compare ours results with literature review (pronostics factors, ultrasonographic signs and neonatal symptomatology). Materials and methods. — This is a retrospective study, focused with a pluridisciplinary materno-fetal prenatal medical center, during a 14-year long period. Only 15 patients have been included in the study. They have been divided in 2 groups (the first group who decided to ask a TOP [n = 8] and the second group who pursued the gestation [n = 7]). We compare respectively their clinical, ultrasonographic, or other imagery and biological paths, before and after the birth. Results. — A total of 15/16 patients had a CMV seroconversion before 20 weeks of gestation. The only infection after 20 SA did not have any sequelae. The ultrasonography and the cerebral fetal MRI appeared to be very complementary for the assesment of brain injury, which is more frequent in the group with a TOP (7/8 versus 4/7). Three neonates out of 4 who had a cord positive viral blood load at birth are presenting neonatal symptoms, 2 of them will have severe brain and hearing injuries, the fourth one had no sequelae after 6 months of life. Conclusion. — Only the presence of ultrasonographic major brain damages, and confirmation with MRI, had a pejorative value as prognosis factor suggesting to patients to choose a TOP. Nevertheless, other ways of research are possible to assess the prognostic value in this difficult prenatal diagnosis process. © 2016 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction L’infection materno-fœtale à CMV représente la principale cause infectieuse de malformation congénitale, de retard mental et de surdité de l’enfant [1] et concerne environ 1 % des naissances [2]. Les mesures préventives (hygiéniques) [3—5] représentent à ce jour la meilleure arme pour lutter contre la survenue de cette infection. La prévention vaccinale (non commercialisée actuellement) [6] et l’utilisation d’immunoglobulines spécifiques intraveineuse (non disponibles à ce jour en France) [7] pourront peut-être devenir dans un avenir proche d’autres facteurs importants influenc ¸ant l’incidence de cette maladie. En pays de Loire, comme dans de nombreuses régions de France, le dépistage systématique n’est pas proposé sauf rarement par quelques médecins isolés. Le CMV étant
recherché soit sur signe d’appel échographique, soit en cas de fièvre maternelle. En effet, l’Anaes a justifié en 2004 la décision de ne pas recommander le dépistage systématique du CMV en raison : • de l’absence de marqueur fiable permettant d’établir un pronostic en cas de diagnostic prénatal d’infection à CMV ; • de l’absence de traitement fiable préventif ou curatif de l’infection et de la transmission materno-fœtale ; • du stress généralisé dans la population de cette sérologie positive ; • et du fait que les fœtus infectés sont, pour la plupart, « asymptomatiques » à la naissance. Pourtant malgré ces recommandations, la question du dépistage de cette infection reste controversée et parfois
Pour citer cet article : Delay F, et al. Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN sur une période de 14 ans. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2015.12.012
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Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN
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proposée par les professionnels de santé avec des déficits massifs de connaissance pour la gestion des résultats [8]. Par ailleurs, le caractère « asymptomatique » est une donnée pédiatrique classique issue de la littérature internationale. L’équipe obstétricale doit donc chercher l’équivalent avant la naissance, basée initialement sur l’unique imagerie.
l’échographie transfontanellaire et/ou sur l’IRM cérébrale, ou enfin, des anomalies sur les auto-émissions acoustiques. Nous avons cherché à analyser des possibles différences de parcours entre le groupe de patientes ayant fait la demande d’une IMG et celui n’ayant pas fait ce choix.
Objectifs
Caractéristiques de la population
L’objectif principal de cette étude est d’analyser dans le cadre d’une infection materno-fœtale à CMV prouvée, la dynamique décisionnelle complexe ayant permis d’orienter les patientes vers le choix ou non d’une demande d’IMG et dans le cas de souhait positif celui du CPDPN d’accéder ou non à cette demande. Les objectifs secondaires sont de comparer, entre notre petite cohorte de patientes et les données de la littérature, les facteurs pronostiques, la symptomatologie des enfants à la naissance et le taux de complications pédiatriques retrouvées.
Quinze patientes ont été incluses dans l’étude après confirmation de l’infection materno-fœtale à CMV entre le 01/01/2000 et le 01/01/2014. Exceptionnellement, une infection a été considérée comme certaine sur une sérologie positive au sang du cordon à la naissance et une virémie urinaire positive avec une sérologie maternelle présentant des IgG positifs, des IgM positifs et une avidité montrant la présence d’une primoinfection au premier trimestre de la grossesse. Une patiente a été dépistée sur des arguments cliniques : un syndrome de Guillain Barré au premier trimestre de sa grossesse pour lequel elle a été hospitalisée en neurologie. Dans ce contexte, l’amniocentèse a été réalisée. Onze patientes ont, devant la découverte de signes échographiques évocateurs, réalisé une sérologie CMV puis une amniocentèse et, en fonction du choix parental, de l’évolution de la situation, de l’adhésion ou non à un protocole de recherche ont accepté une ponction de sang fœtal (PSF) et une IRM cérébrale fœtale. Enfin, deux patientes ont bénéficié d’une sérologie systématique réalisée en début de grossesse, puis devant l’apparition secondaire de signes échographiques évocateurs d’infection materno-fœtale à CMV, ont bénéficié d’une amniocentèse. Ces quinze patientes ont été séparées en 2 groupes, celles dont l’issue de grossesse fut une IMG et celles dont l’issue de grossesse fut un accouchement d’un enfant vivant. Les deux populations de patientes sont comparables pour l’âge et les facteurs de risque d’être contaminé par du CMV pendant la grossesse (Tableau 1). Une seule patiente a eu une infection après 20 semaines d’aménorrhée (SA) et n’a pas demandé d’IMG. La majorité des patientes (n = 15) ayant eu une séroconversion avant 20 SA. Toutes les patientes ont eu une infection primaire (n = 15).
Population et méthodes L’étude que nous avons réalisée est rétrospective, unicentrique entre le 01/01/2000 et le 01/01/2014, soit sur une période de quatorze ans. Quinze patientes ont été incluses dans cette étude présentant une infection materno-fœtale à CMV prouvée en cours de grossesse et passant par le centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal (CPDPN). Une infection materno-fœtale était ainsi considérée comme certaine s’il existait une PCR CMV positive sur liquide amniotique lors d’une amniocentèse, réalisée après 21 SA et au moins 6 semaines après la date présumée de la séroconversion. Ces patientes ont été séparées en deux populations : celles ayant fait le choix de demander une IMG (n = 8) et celles n’ayant pas fait ce choix (n = 7). La présence de signes cérébraux en anténatal était annoncée comme un facteur de mauvais pronostic [5]. Lorsque les signes échographiques étaient cérébraux et péjoratifs, l’IRM n’était réalisée que lorsque la patiente hésitait ou souhaitait poursuivre la grossesse (cas no 6, 11, 12, 13 et 14). Dans un cas, l’IRM fut réalisée de manière systématique pour confronter les signes IRM aux signes échographiques (cas no 4). Ensuite, les dossiers étaient présentés au CPDPN. En fonction des situations et du désir parental, la réalisation d’une IMG ou de la poursuite de la grossesse avec une consultation spécialisée adaptée pour la fin de la grossesse était discutée. La consultation pluridisciplinaire comportait une échographie spécialisée, un entretien avec un obstétricien, un pédiatre du CPDPN et éventuellement une psychologue. Il faut noter par ailleurs que sur la durée de l’étude la prise en charge a varié dans le temps en particulier sur l’indication de la PSF avec l’adhésion à un protocole de recherche CYMEVAL I et CYMEVAL II. Les nouveau-nés étaient considérés comme symptomatiques à la naissance s’ils présentaient des anomalies cliniques de type microcéphalie, hypotonie, convulsions, ou des anomalies biologiques de type cytopénies et/ou anomalies du bilan hépatique, ou des anomalies radiologiques sur
Résultats
Comparaison des signes échographiques et IRM retrouvés entre les deux groupes de patientes Dans le groupe IMG, la présence de lésions cérébrales est logiquement plus fréquente (n = 7) que dans l’autre groupe (n = 4) (Tableau 2). De même, aucune des patientes, chez les femmes ayant une échographie normale, n’a demandé une IMG. Parmi les signes cérébraux échographiques, c’est la microcéphalie qui est le signe le plus fréquemment retrouvé (n = 7). Dans notre cohorte, seules 4 patientes, présentent une ventriculomégalie (≥ 10 mm) lors d’échographie prénatale (17*2, 13 et 10 mm). La présence d’anses hyperéchogènes est, dans notre cohorte, le signe d’appel échographique le plus fréquemment retrouvé
Pour citer cet article : Delay F, et al. Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN sur une période de 14 ans. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2015.12.012
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F. Delay et al. Tableau 1 Description des deux populations. Characteristics of populations. Caractéristiques
Total (n = 15)
IMG (n = 8)
Poursuite de la grossesse (n = 7)
Âge moyen (années)
29
30
26
7 4 4
3 2 3
4 2 1
AG au diagnostic (SA)
24
22
26
Circonstance découverte Échographie Sérologie systématique Symptomatologie maternelle
11 2 2
6 2 0
5 0 2
Période gestationnelle estimée de l’infection materno-fœtale < 20 SA > 20 SA
14 1
8 0
6 1
15
8 0
7 0
Parité P0 P1 > P1
Infection Primaire Secondaire
(n = 7). Aucune patiente ayant demandé une IMG ne présentait une IRM cérébrale normale.
Comparaison des performances diagnostiques entre l’échographie et l’IRM La comparaison des résultats échographiques par rapport aux résultats de l’IRM (Tableau 2) a mis en évidence deux points importants : • l’IRM a permis, dans un cas, de détecter la présence d’hypersignaux T2 non vus sur l’échographie ; • dans un autre cas, il a permis de trouver la présence de kystes sous-épendymaires non vus sur l’échographie anténatale.
Étude de la corrélation pré- et postnatale : comparaison de l’imagerie prénatale avec la fœtopathologie ou avec l’échographie transfontanellaire/IRM cérébrale postnatale La corrélation entre les signes échographiques et IRM retrouvés avec les analyses postnatales réalisées (Tableau 2) ont mis en évidence que : • 8 des 11 patientes ayant des lésions cérébrales fœtales en anténatal ont eu une confirmation de la gravité des lésions en postnatal (à noter qu’une patiente pour laquelle l’échographie transfontanellaire [ETF] était considérée comme normale à la naissance malgré la présence d’un halo hyperéchogène périventriculaire en échographie, avait eu une IRM cérébrale fœtale qui était normale). Deux patientes n’ont pas eu d’analyse postnatale ;
• 1 des 4 patientes qui n’avaient pas de signes cérébraux détectés en anténatal auront quand même la confirmation postnatale de lésions neurologiques sévères ; • 5 des 7 microcéphalies dépistées en anténatal ont eu la confirmation postnatale de lésions sévères neurologiques, une autre a montré une ETF normale et la dernière n’a pas eu d’analyse postnatale. Sur les deux halos hyperéchogènes périventriculaires retrouvés sur une échographie anténatale, la première patiente verra un examen fœtopathologique confirmer les lésions cérébrales sévères, pour la deuxième patiente, l’ETF postnatale sera normale mais l’IRM faite en anténatal n’avait pas confirmé la présence de cet halo hyperéchogène périventriculaire.
Comparaison des résultats biologiques des ponctions de sang fœtal dans les deux groupes En fonction du choix parental, de l’évolution de la situation, de l’adhésion ou non à un protocole de recherche, certaines patientes ont accepté la réalisation d’une ponction de sang fœtal (PSF). Parmi les 8 patientes qui ont demandé une IMG, 7 patientes ont bénéficié d’une PSF (Tableau 3) contre 4 parmi les 7 patientes qui ont poursuivi leur grossesse. Quatre d’entre elles ont été réalisées au moment de l’IMG (et ne sont donc pas intervenues dans la dynamique décisionnelle mais parmi ces 4 PSF, 3 ont montré l’existence d’une thrombopénie sévère [16 G/L pour le cas no 10, 45 G/L pour le cas no 16, 64 G/L pour le cas no 3 et pour le cas no 6 le prélèvement n’était pas conforme] corrélée à la gravité des signes déjà existants). Deux d’entre elles ont été réalisées quelques jours avant l’IMG et l’existence
Pour citer cet article : Delay F, et al. Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN sur une période de 14 ans. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2015.12.012
Signes échographiques cérébraux
Signes Signes IRM échographiques extracérébraux
4
< 20
Primoinfection
RCIU
Ventriculomégalie et IMG à 32 SA microgyrie
6
< 20
Primoinfection
Microcéphalie, ventriculomégalie, hyperéchogénicité périventriculaire, calcifications parenchymateuses et du corps calleux Doute sur une agénésie partielle du corps calleux
Aucun
Hypersignaux T2 périventriculaires et microgyrie
10
< 20
Primoinfection
Anses hyperéchogènes
12
< 20
Primoinfection
Calcifications parenchymateuses, images en candélabre, cloisonnements intraventriculaires Ventriculomégalie, cloisonnements intraventriculaires
16
< 20
Primoinfection
3
< 20
Primoinfection
5
< 20
Primoinfection
Microcéphalie, élargissement des espaces sous-arachnoïdiens, anomalie de la giration et corps calleux petit Microcéphalie, ventriculomégalie
Microcéphalie, ventriculomégalie, calcifications parenchymateuses, images en candélabre et anomalie du cervelet
Issue de la grossesse
IMG à 34 SA
Autopsie du cerveau fœtal Calcifications cérébrales, encéphalite à CMV, polymicrogyrie et inclusions polyviscérales à CMV Calcifications cérébrales et polymicrogyrie
IMG à 25 + 3 SA
IMG à 36 SA Ventriculomégalie, cloisonnement intraventriculaires et kystes sous-épendymaires IMG à 27 SA Hépatomégalie, ascite et anses hyperéchogènes
Encéphalite à CMV
IMG à 24 SA
Encéphalite à CMV et inclusions polyviscérales
IMG à 24 + 5 SA
Polymicrogirie, calcifications cérébrales et inclusions polyviscérales à CMV
Anses hyperéchogènes
Anses hyperéchogènes et oligoamnios, RCIU Hépatomégalie, ascite, anamnios, RCIU harmonieux
Échographie transfontanellaire (ETF)
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Primoinfection ou infection secondaire
Modele +
AG à la séroconversion (SA)
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Patiente
Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN
Pour citer cet article : Delay F, et al. Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN sur une période de 14 ans. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2015.12.012
Tableau 2 Corrélation pré- et postnatale : imagerie prénatale et fœtopathologie ou imagerie prénatale et échographie transfontanellaire postnatale. Prenatal and postnatal correlation: ultrasonography, MRI, and fetal anatomopathological analysis.
5
< 20
8
28—30
Primoinfection
Aucun
15
< 20
Primoinfection
Microcéphalie, calcifications des NGC et du cervelet et cloisonnements intraventriculaires
17
< 20
Primoinfection
Microcéphalie
11
< 20
Primoinfection
Aucun
Anses hyperéchogènes
Normale
Poursuite grossesse AVB à 40 + 4 SA
13
< 20
Primoinfection
Parois ventriculaires hyperéchogènes
Anses hyperéchogènes et oligoamnios
Normale
Poursuite grossesse, césarienne à 37 SA
14
< 20
Priomoinfection
Aucun
Aucun
Normale
18
< 20
Primoinfection
Microcéphalie < 3e patiente, calcifications des NGC, corps calleux non visible, destruction parenchymateuse, absence de septum pellucidum, dilatation ventriculaire, hypoplasie cérébelleuse
Hépatomégalie, calcifications intraabdominales hépatiques et dilatations digestives, placentite
Césarienne à 39 + 4 SA Poursuite de la grossesse, AVB à 40 + 6 SA
Signes échographiques cérébraux
Signes Signes IRM échographiques extracérébraux
Issue de la grossesse
Autopsie du cerveau fœtal
Hépatomégalie, splénomégalie, anses hyperéchogènes Aucun
IMG à 22 + 3 SA
Encéphalite à CMV et inclusions polyviscérales
Cardiomégalie, hépatomégalie, ascite, placentomégalie et hydramnios RCIU
Échographie transfontanellaire (ETF)
Poursuite grossesse, césarienne à 39 + 4 Poursuite de la grossesse souhaitée AVB à 38 + 6 SA
Normale
Césarienne à 31 + 2 SA
Normale à 2 reprises, microcéphalie clinique NF, perte auditive avec retard de langage, pas de déficit neuromoteur décelé Normale, surdité profonde bilatérale découverte par la suite Normale
Ventriculomégalie et calcifications des noyaux gris centraux
IRM cérébrale : Dilatation ventriculaire franche, lissencephalie avec hypoplasie cérébelleuse majeure, microcéphalie
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7
Primoinfection ou infection secondaire
Modele +
AG à la séroconversion (SA)
F. Delay et al.
Patiente
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Pour citer cet article : Delay F, et al. Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN sur une période de 14 ans. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2015.12.012
Tableau 2 (Suite)
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Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN
7
Tableau 3 Description des résultats biologiques des ponctions de sang fœtal dans les deux populations. Blood sampling results in both populations. Caractéristiques
Total (n = 15)
IMG (n = 8)
Poursuite de la grossesse (n = 7)
Nombre de PSF réalisées Charge virale Positive Négative Non renseignée
11
7
4
7 0 4
3 0 4
4 0 0
Présence d’une anémie (hémoglobine < 12 g/dL) Non renseigné Taux Hb normal
7 3 1
4 2 1
3 1 0
Présence d’une thrombopénie (plaquettes < 100 G/L) Non renseigné Taux de plaquettes normal
5 3 3
4 2 1
1 1 2
Anomalie du bilan hépatique (BH) BH non réalisé
5 6
3 4
2 2
d’une thrombopénie sévère à 21 G/L pour l’une (cas no 5), d’une charge virale élevée à 6,6 log (pas de thrombopénie par échec de prélèvement) pour l’autre (cas no 7), sont intervenus dans la dynamique décisionnelle ayant conduit les parents à demander une IMG. La dernière PSF (cas no 12) a été réalisée 2 semaines avant l’IMG, elle avait permis de montrer l’existence d’une charge virale positive à 3,7 log, d’une thrombopénie modérée à 117 G/L et d’un bilan hépatique à 3 fois la normale ; ces résultats associés à une confirmation par IRM des signes cérébraux échographique ont aboutis à une demande parentale d’IMG. De manière attendue, la présence d’une thrombopénie est beaucoup plus fréquente dans le groupe des patientes ayant eu une acceptation de leur demande d’IMG (n = 4) que dans celui des patientes ayant poursuivie leur grossesse. Tous les bilans hépatiques réalisés (soit 3 dans le groupe des patientes ayant réalisé une IMG et 2 dans le groupe des patientes ayant poursuivi leur grossesse) sont perturbés. Tous les dosages des charges virales sont revenues positives (soit 3 dans le groupe des patientes ayant réalisé une IMG et 4 dans le groupe des patientes ayant poursuivi leur grossesse).
Suivi pédiatrique des enfants infectés La dernière partie de notre étude (Tableau 4), consiste à observer l’évolution des enfants nés d’une infection materno-fœtale à CMV. On constate que : ¸u de fac ¸on certaine un traitement pré• un seul fœtus a rec natal par valaciclovir à la dose de 8 g/j dans le cadre d’un protocole de recherche. Deux PSF ont été proposées au cours de la grossesse, la première juste avant l’induction du traitement antiviral, et la seconde quatre semaines après pour en vérifier l’efficacité. Le traitement apparaît intéressant puisque la charge virale fœtale initialement positive à 2,2 log est devenue indétectable et que les anses hyperéchogènes initialement visibles sur
l’échographie ne l’étaient plus. La charge virale au cordon à la naissance n’a pas été prélevée, et seule une virémie urinaire est revenue positive. L’enfant était asymptomatique à la naissance, mais a développé une baisse de l’audition dans sa première année de vie ; • 4 patients sont symptomatiques à la naissance et parmi eux, 3 auront des séquelles sévères (gros retard psychomoteur, surdité bilatérale profonde) ; • 3 sont asymptomatiques et parmi eux 2 auront des séquelles minimes comme une opacité cristallinienne et une audition qualifiée de sub-normale, le 3e aura un retard de langage important mais sur une perte de 45 dB sur les fréquences graves et aiguës (due à la mise en place d’un appareillage trop tardif, les parents n’ayant pas présenté l’enfant à la consultation malgré les rendez vous pris chez l’ORL pendant plus d’un an) ; • quatre des enfants avaient une charge virale positive au sang du cordon à la naissance, un seul avait des IgM négatifs, les autres n’ont pas été réalisés. Parmi ces quatre enfants avec charge virale positive à la naissance, trois étaient symptomatiques à la naissance et deux sur quatre ont eu des séquelles graves puisque l’un aura un gros retard psychomoteur et que le second aura une surdité bilatérale profonde (on notera que la prise en charge précoce de cette surdité aura permis l’absence de retard de langage). Le 3e enfant, malgré sa charge virale positive et sa pancytopénie néonatale n’a aucune séquelle neuroauditive déclarée à ce jour mais il n’a que 6 mois de vie. Le dernier enfant était asymptomatique à la naissance et n’a eu aucune séquelle sévère.
Discussion Cette étude rétrospective ne porte que sur 15 patientes limitant les velléités d’une analyse statistique interprétable. Il s’agit plus d’une analyse de pratique d’un CPDPN, mais reflétant une prévalence du CMV materno-fœtal et une pratique professionnelle.
Pour citer cet article : Delay F, et al. Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN sur une période de 14 ans. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2015.12.012
Anomalie ETF Anomalies de l’audition (potentiels évoqués auditifs)
39
Non
Non
Non
Oui
40
Non
T1
Oui
37
3,8 (6960)
Oui
Oui
14
T1
Non
39
3,8 (5866)
Non
15
T1
Non
38
17
T1
Non
31
18
T1
Non
40 + 6
Traitement prénatal antiviral
AG à la naissance (SA)
8
T3
Non
11
T1
13
Charge virale au cordon Log (copies/mL)
Anomalie IRM cérébrale
Traitement Séquelles et délai ¸u postnatal antiviral rec à la naissance
Non
Non
Non
Non
Non
Oui
Non
Non
Non
Oui Ganciclovir 4 mois arrêté pour trouble hématologique Non
Oui
Non
Calcification Oui multiples des noyaux gris centraux
3,9 (8567)
Oui
Oui pancy- Non topénie
Non
3,9 (7235)
Oui
Oui
Oui
Non faite
Microcéphalie, lissencéphalie, hypoplasie cérébelleuse majeure
Non
Oui Valganciclovir arrêté pour thrombopénie sévère et neutropénie Non
Audition modérément inférieure au seuil de normalité à 15 mois de vie Gros retard psychomoteur à 18 mois de vie
Non à 6 mois de vie, en dehors d’un PC qui n’a pas encore récupéré une courbe normale Gros retard psychomoteur à 22 mois de vie, difficultés respiratoire et ORL majeure
F. Delay et al.
AG : âge gestationnel ; ETF : échographie transfontanellaire ; IRM : imagerie par résonance magnétique.
Anomalie de la gyration, hypersignaux en T2 périventriculaires et calcifications cérébrales Microcéphalie, hyposignaux bilatéraux frontaux
Micro opacité cristallinienne 10 mois de vie Découverte d’une perte de 45 dB sur les fréquences graves et aiguës ⇒ appareillage tardif à 22 mois et retard de langage important Appareillage précoce à 8 mois pour surdité bilatérale profonde : pas de retard de langage ni moteur
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Présence d’une cytopénie
Période de la séroconversion (trimestre)
Modele +
Symptomatique à la naissance
Enfant
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8
Pour citer cet article : Delay F, et al. Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN sur une période de 14 ans. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2015.12.012
Tableau 4 Suivi pédiatrique des enfants infectés. Outcomes in the congenital cytomegalovirus (CMV) infected children.
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Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN Nous n’avons pas pu mettre en évidence, au travers de cette étude, des éléments décisionnels qui ont permis aux patientes de s’orienter vers une demande ou non d’une IMG compte tenu de la variabilité des patientes pour leur tolérance au handicap. Ceci est dû aussi aux deux principales limites de cette étude qui sont d’abord, l’effectif très réduit du nombre de patientes et ensuite son caractère rétrospectif. Cependant, comme les résultats le suggèrent, plusieurs éléments, apparaissent avoir une valeur intéressante et sont donc utiles dans la démarche de choix de ces patientes. L’âge gestationnel à la séroconversion semble être, en effet, un marqueur prédictif de la gravité des conséquences de l’infection fœtale à prendre en compte : Pass et al. [9] ont ainsi démontré qu’il y a significativement plus de conséquences auditives (24 % versus 2,5 %) pour les infections au premier trimestre que pour les infections tardives ; il en est de même pour les séquelles graves neurologiques (32 % versus 15 %). Récemment Picone et al. [10] ont rapporté qu’ils n’ont pas observé de cas sévère infection congénitale quand l’infection maternelle survenait après 14 SA sur une étude rétrospective de 238 patientes ayant présenté une séroconversion à CMV. Effectivement dans notre étude (Tableau 4), le seul enfant né d’une séroconversion ≥ 20 SA n’a eu qu’une séquelle ophtalmique mineure et aucune séquelle neuroauditive. En revanche, parmi les 14 autres fœtus, 11 d’entre eux avaient des lésions cérébrales visibles en anténatal, et parmi les 6 enfants nés dont la séroconversion a eu lieu avant 20 SA, 4 ont eu des séquelles graves : deux, ont présenté comme séquelle une perte auditive nécessitant un appareillage et trois autres ont eu des séquelles neurologiques graves et enfin deux enfants, sont en bonne santé dont l’un à six mois de vie. Les signes échographiques portant sur le cerveau fœtal apparaissent être un des éléments qui, orientent les patientes (et les médecins) plutôt vers l’IMG que vers la poursuite de leur grossesse. En effet, il est logique de penser que la présence de signes cérébraux fœtaux serait plutôt de mauvais pronostic [11]. Cette corrélation est confirmée dans notre étude puisque 8 des 9 patientes, ayant des lésions cérébrales fœtales en anténatal ont eu une confirmation des lésions cérébrales en postnatal. Le signe d’appel diagnostique de ces lésions cérébrales fœtales est l’échographie qui reste le moyen de dépistage le plus fréquent de l’infection fœtale à CMV. D’ailleurs, dans notre cohorte, elle a permis de faire le diagnostic pour 11 patientes (Tableau 1). Cependant l’IRM cérébrale fœtale réalisée autours de 32 SA est de plus en plus utilisée dans les situations d’infections materno-fœtales à CMV pour les raisons suivantes : Picone et al. [12] ainsi que Benoist et al. [13] montrent que la présence d’hypersignaux T2 dans la substance blanche ainsi qu’autour des cornes temporales (manifestation de l’infection fœtale à CMV) n’est visible que sur l’IRM et non en échographie. Cependant, ces hypersignaux de la substance blanche peuvent aussi se voir en dehors de tout contexte infectieux limitant ainsi son interprétation péjorative. La série de Picone et al. montre que l’IRM est indispensable en cas de signes d’appel échographiques extracérébraux, mais dans les cas de normalité échographique (ou de signes cérébraux certains), la plus value est plus faible, le risque étant de voir des signaux
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dont la valeur péjorative est difficile à affirmer inquiétant à tort les équipes médicales. Néanmoins, la valeur prédictive positive de l’association IRM et échographie anténatale est supérieure à la valeur prédictive positive de l’échographie seule dans le diagnostic de l’infection fœtale à CMV [13]. Aucune des deux imageries n’apparaît suffisante à elle seule, mais elles se montrent complémentaires. Enfin, Doneda et al. [14] confirment ces données en montrant que l’IRM est plus performante pour le diagnostic des cloisons intraventriculaires, des kystes sous-épendymaires, des microcéphalies. De fait, dans notre série, l’IRM a permis de trouver la présence de kystes sous-épendymaires non vus sur l’échographie anténatale mais dont la signification pronostique reste complexe à affirmer. Ainsi, la découverte prénatale de petits signes est controversée quant à leur valeur sémiologique sauf pour les signes cérébraux majeurs. La microcéphalie est le signe le plus spécifique pour la prédiction d’un retard mental et d’un retard moteur majeur chez les enfants ayant une infection symptomatique à CMV [15]. Ce résultat pourrait être assez bien corrélé à celui de notre étude, puisque sur les sept microcéphalies découvertes en prénatal, cinq ont eu la confirmation postnatale de lésions sévères neurologiques, les deux autres n’ayant pas eu d’analyse postnatale. En revanche, Simonazzi et al. [16] rapportent que la découverte d’un halo périventriculaire au milieu de la grossesse pourrait être un signe hautement évocateur d’infection materno-fœtale à CMV après l’avoir retrouvé chez six fœtus à un âge gestationnel moyen de 20,5 SA, en revanche le suivi postnatal de ces fœtus n’a pas été réalisé puisqu’il avait été réalisé à chaque fois une IMG. Picone et al. [17] rapportent un cas dans la littérature, d’un fœtus chez lequel des cavités apparaissent au sein de ces halos et l’enfant présente à 10 mois de vie de graves séquelles neurologique. Dans notre série, pour les deux fœtus présentant un halo hyperéchogène périventriculaire prénatal, un examen fœtopathologique confirmera les lésions cérébrales sévères (polymicrogyrie). Néanmoins, l’absence de signes cérébraux associée ou non à des signes extra cérébraux ne garantit pas l’absence de séquelles graves neuro-auditives. Dans notre étude, la patiente qui n’avait pas de signes cérébraux fœtaux en anténatal aura quand même la confirmation postnatale de lésions neurologiques sévères (Cette patiente a demandé une IMG dont l’analyse fœtopathologique du fœtus retrouvait une encéphalite à CMV avec inclusions polyviscérales et pour la deuxième patiente, son enfant est né avec une ventriculomégalie et une hyperéchogénicité périventriculaire découverte sur l’ETF). La ponction de sang fœtal ne nous paraissait pas toujours comme indispensable au bilan pronostique d’une infection à CMV. Celle-ci était donc réalisée seulement dans le cadre du fœticide pour les IMG, dans les dossiers incertains ou dans le cadre d’un protocole de recherche d’après les publications récentes [18]. La présence d’une thrombopénie sur la PSF apparaît être plus fréquente (Tableau 3) dans le groupe des patientes ayant choisi de faire une IMG que dans celles ayant décidé de poursuivre leur grossesse confirmant sa possible valeur pronostique. Fabbri et al. [18] rapportent cette valeur pronostique péjorative du taux de plaquettes lors d’une PSF en plac ¸ant la valeur cut off à 50 G/L. De leur côté, Benoist et al. [19] ont essayé d’évaluer cette valeur
Pour citer cet article : Delay F, et al. Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN sur une période de 14 ans. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2015.12.012
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10 pronostique et rapportent qu’il y a peu d’intérêt à réaliser une PSF en l’absence d’images anormales échographiques. De plus, dans leur étude, il y a, une morbidité fœtale en rapport avec la PSF à prendre en compte (1 à 3 %). Une issue défavorable est observée surtout lors de la présence de l’association d’une thrombopénie ≤ 100 G/L avec une anomalie échographique. Dans notre série, la seule PSF réalisée en l’absence de signe échographique montrait un taux d’hémoglobine fœtale à 11,8 g/dL sans thrombopénie (228 G/L) : l’enfant est né sans séquelle neuro-auditive. En conclusion, la valeur pronostique de la présence d’une thrombopénie ≤ 100 G/L est prometteuse et fait partie de la panoplie pronostique prénatale et semble maintenant tout à fait argumentée lors du bilan prénatal mais nécessite d’autres études avant d’être confirmée et généralisée de fac ¸on systématique. Par ailleurs, cette même question de la valeur pronostique se pose, dans notre série, devant la présence d’un charge virale positive lors d’une PSF (Tableau 3) où les résultats montrent que : • la première patiente dont le fœtus présentait uniquement des anses intestinales hyperéchogènes sans signes cérébraux ; la PSF révélait une charge virale initiale à 2,2 log (soit 200 copies/mL) recontrôlée un mois plus tard négative, un taux d’hémoglobine à 11,6 g/dL, une thrombopénie à 98 G/L et une anomalie du bilan hépatique avec un taux de ␥GT à 3 fois la normale ; l’enfant est né asymptomatique ; il sera appareillé tardivement à 22 mois pour une surdité sévère bilatérale entraînant un retard de langage important ; • la seconde patiente avait une échographie et une IRM normale ; la PSF révélait une charge virale à 3 log (soit 914 copies/mL), un taux d’Hémoglobine à 11,6 g/dL et un taux de plaquettes normal à 224 G/L ; l’enfant est né et n’a aucune séquelle neuro-auditive ; • enfin, la troisième patiente dont le fœtus avait des signes cérébraux sur l’imagerie anténatale (microcéphalie, calcifications au niveau des noyaux gris centraux et au niveau du cervelet, cardiomégalie, hépatomégalie, ascite, placentomégalie et hydramnios), une charge virale à 4,6 log (soit 35 814 copies/mL), une anémie (7,5 g/dL) et une anomalie du bilan hépatique (30 fois la normale) sans thrombopénie (198 G/L) sur la PSF ; l’enfant est né avec un retard psychomoteur très grave. Les valeurs prédictives de la charge virale pour prédire un nouveau-né asymptomatique sont une piste intéressante pour améliorer la pertinence du conseil prénatal. Bien que dans son étude Lanari et al. [20] étudiaient la CV au cordon à la naissance et non lors d’une PSF, ils proposent une valeur de 10 000 copies au-dessus de laquelle 70 % des enfants seraient symptomatiques, et une valeur de 1000 copies en dec ¸à de laquelle les enfants seraient asymptomatiques avec une valeur prédictive négative de 95 %. Le dosage de la charge virale reste cependant discuté car celui-ci serait plus en rapport avec le délai de l’infection fœtale qu’avec le taux de réplication du virus comme le suggère Picone et al. [21]. En effet, le phénomène de clairance virale n’apparaissant qu’après maturité du système immunitaire fœtal, plus l’infection serait précoce, plus la charge virale serait élevée par accumulation du virus sans que cela
F. Delay et al. puisse prédire de la gravité. Avant donc de pouvoir se servir du versant quantitatif de la charge virale comme argument pronostique, il faudrait déjà trouver le moyen de dater avec précision le début de l’infection fœtale. En résumé, le processus décisionnel des couples devant une infection materno-fœtale à CMV aboutissait à une demande d’IMG dans 5 cas devant des signes échographiques montrant des lésions cérébrales sévères entraînant un pronostic péjoratif évident ; et dans 3 cas devant l’existence d’une échographie anormale sans lésion cérébrale sévère pour lesquels les patients ont eu besoin d’un complément d’information (IRM cérébrale fœtale, PSF) pour prendre leur décision. Les patientes qui, après information, prennent la décision de mener à terme leur grossesse sont confrontées à d’autres interrogations concernant le déroulement de cette fin de grossesse et de cette prise en charge néonatale : En effet, à ce jour, aucun traitement in utero n’a prouvé formellement son efficacité dans l’infection fœtale à CMV. Cependant, plusieurs pistes sont prometteuses : • la première concerne l’étude en cours CYMEVAL II (PHRC national) qui vise à évaluer l’effet d’un traitement par valaciclovir à forte dose (8 g/j) administré per os à la mère dans les cas d’infection fœtale prouvée sans signe cérébraux. L’objectif de cette étude serait de démontrer que ce traitement permettrait d’obtenir une proportion plus élevée d’enfants asymptomatiques à la naissance en diminuant la charge virale. • la deuxième piste, qui est controversée dans la littérature, serait l’utilisation d’immunoglobulines intraveineuse de manière curative : En effet, l’équipe de Nigro avait montré d’abord en 2005 [7], que lors d’un primoinfection à CMV, le traitement par immunoglobuline spécifique permettait une diminution significative du taux de transmission materno-fœtale de 40 à 16 % (p = 0,04) puis la même équipe avait montré en 2012 [22] que ce traitement permettait de diminuer non seulement le taux mais aussi la sévérité de l’infection materno-fœtale à CMV quand la primoinfection avait eu lieu durant la première moitié de la grossesse. En revanche, Revello et al. [23] ont trouvé récemment dans une étude randomisée en double insu portant sur 123 patientes qu’il n’y avait pas de différence significative entre le groupe traité et celui qui ne l’était pas concernant le taux d’infection congénitale à CMV lors d’une primoinfection maternelle. Enfin, la place d’un traitement postnatal de l’infection fœtale à CMV reste également controversée. Il est possible qu’un un traitement par ganciclovir en intraveineux pendant six semaines chez des enfants symptomatiques sur le plan neurologique à la naissance prévienne la détérioration des PEA à 6 mois [24]. Ce traitement reste cependant mal toléré. Dans notre cohorte, un seul enfant symptomatique a été traité per os par ganciclovir à la naissance devant une charge virale au cordon à 3,6 log (soit 6960 copies/mL), l’absence d’anomalie cérébrale et l’absence bilatérale d’otoémissions acoustiques. Il a dû interrompre son traitement au bout de 4 mois devant l’apparition d’une neutropénie sévère. Ce patient a dû être appareillé précocement pour surdité bilatérale profonde.
Pour citer cet article : Delay F, et al. Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN sur une période de 14 ans. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2015.12.012
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Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN Pour les enfants asymptomatiques, aucune étude n’est retrouvée dans la littérature sur l’intérêt d’un traitement par ganciclovir mais l’absence d’innocuité du traitement n’incite pas à le proposer en routine.
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Conclusion [6]
L’état actuel des connaissances permet d’espérer des outils pronostiques de plus en plus fiables pour être en mesure d’apporter une aide décisionnelle à nos patientes en cas de séroconversion à CMV si l‘échographie est rassurante. En effet, à ce jour, seule la présence de lésions cérébrales majeures visibles sur une imagerie anténatale est connue pour avoir une valeur pronostique péjorative, ce qui est confirmé dans cette petite cohorte. Ainsi, quand elles sont présentes, le risque de handicap est tel que les patientes ont tendance à s’orienter vers une demande d’IMG. Pour le diagnostic de ces lésions cérébrales, l’IRM cérébrale fœtale apparaît complémentaire à l’échographie, même en cas d’échographie considérée comme normale, au risque potentiellement complexe de découvrir des images dont la valeur pronostique est mal établie. L’âge gestationnel de la séroconversion inférieur à 20 SA semble être un facteur de gravité lors d’une infection materno-fœtale à CMV, Ensuite la charge virale, prélevée dans le liquide amniotique ou plutôt dans le sang fœtal, représente à ce jour une piste intéressante sans que l’on puisse encore l’affirmer de fac ¸on certaine et dont l’interprétation reste encore controversée. Enfin, bien que nous n’ayons qu’un seul cas de patiente traitée en anténatal par valaciclovir, la diminution de la charge virale lors des deux PSF réalisées à un mois d’intervalle semble rendre cette perspective de traitement encourageante et pourrait être pertinente en traitement d’urgence en cas de séroconversion avant même l’atteinte fœtale ou idéalement en cas de contage à l’instar des contages varicelleux. Cependant, la difficulté de formaliser des études randomisées sur les traitements prophylactiques ou thérapeutiques contre placebo risque de laisser encore longtemps les questions sans réponse. Les mesures préventives restent l’élément principal des recommandations devant ce réel problème de santé publique parfois minimisé par les professionnels et les sociétés savantes.
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Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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Pour citer cet article : Delay F, et al. Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN sur une période de 14 ans. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2015.12.012
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12 [22] Nigro G, Adler SP, Parruti G, Anceschi MM, Coclite E, Pezone I, et al. Immunoglobulin therapy of foetal cytomegalovirus infection occuring in the first half of pregnancy: a case control study of the outcome children. J Infect Dis 2012;205: 215—27. [23] Revello MG, Laszzarotto T, Guerra B, Spinillo A, Ferrazzi E, Kustermann A, et al. A randomized trial of hyperimmune
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Pour citer cet article : Delay F, et al. Infection materno-fœtale à CMV : étude rétrospective dans un CPDPN sur une période de 14 ans. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2015.12.012