Inhibiteurs des alpha-glucosidases: une nouvelle approche thérapeutique du diabète et des hypoglycémies fonctionnelles

MOUVEMENTS THI RAPEUTIQUES

Inhibiteurs des alpha-glucosidases une nouvelle approche th6rapeutique du diab te et des hypoglyc6mies fonctionnelles J . M . BROGARD, B. WILLEMIN, J . F . BLICKLI~, A . M . LAMALLE, A. STAHL*

RI~SUMI~

SUMMARY

L'acarbose, puissant inhibiteur des aipha-glucosidases r~alise une nouvelle approche du traitement des affections m~taboliques, en particulier du diab~te. Par un effet d'inhibition enzymatique Competitive r~versible, U ralentit la vitesse d'absorption des glucides alimentaires, r~duisant ainsi I'~l~vation glycSmique postprandiale et la r~ponse insulinique. De ce fait, il a ~t~ utilis~ avec succ~s, non seulement dans le traitement des diabetes de type Iet de type II, mais {~galement dans celui des hypoglyc~mies fonctionnelles et dn dumping syndrome. De plus, il pourrait s'av~rer utile dans la prise en charge th~rapeutique de certaines hyperlipoprot~in6mies de type IV. Le retard h i'hydroiyse des oligo- et disaccharides r6sultant de son administration peut Stre ~ I'origine d'une fermentation bact~rienne colique expliquant la fr6quence des troubles digestifs observes chez les patients. Ces effets secondaires pourraient s'av6rer moins marqu6s avec ies inhibiteurs de glucosidases de deuxi~me g~n6ration, actuellement en cours de d6veIoppement.

Alpha-glucosidase inhibitors : a new concept for the treatment of diabetes and reactive hypoglycemias. Acarbose, a potent alpha-glucosidase inhibitor, represents a new concept for the treatment of metabolic disorders, and particularly diabetes mellitus. It slowers the absorption kinetics of dietary carbohydrates by reversible competitive inhibition of alphaglucosidase activity, and so reduces the post-prandial blood glucose increment and insulin response. For these reasons, the drug has been successfully used not only in the treatment of type I or type II diabetes, but also in the management of reactive hypoglycemias and dumping syndrome. In addition, some data suggest a possible role in the treatment of type IV hyperlipidemia. Because of the delay in absorption of oligo- and disaccharides resulting from its administration, a colic bacterial fermentation occurs, accounting for the frequent abdominal disconfort mentioned by the patients. These side effects would be lessened with the second generation glucosidase inhibitors now in progress.

Mots cl6s : inhibiteurs des alpha-glucosidases, absorption glucidique, diabbte, hypoglye6mies fonctionnelles, dumping syndrome, hyperlipoprot6in6mie.

Rev Med Interne 1989 ; 10 : 365-74.

C h e z le diab6tique, l ' a b s o r p t i o n digestive des nutrim e n t s de n a t u r e g l u c i d i q u e d6termine une 616ration glyc6mique p o s t p r a n d i a l e que les traitements hypoglyc6miants o r a u x aussi bien que l'insuline, ne parviennent s o u v e n t q u e d i f f i c i l e m e n t h juguler. De p a r leur a m p l i t u d e exag6r6e chez le diab~tique, ces hyperglycdmies d ' o r i g i n e alimentaire contribuent p o u r une large part & la d 6 t e r m i n a t i o n de la glyc6mie m o y e n n e qui conditiofine la survenue des complications microangiopathiques. C ' e s t dire l'int6rat qui s'attache fi toute nouvelle m 6 t h o d e susceptible de limiter ces excursions glyc6miques postprandiales. D a n s ce d o m a i n e , tes pre-

mi6res tentatives th6rapeutiques ont 6t6 d ' o r d r e didtdtique : 61argissement de la p a r t faite a u x hydrates de c a r b o n e h faible index glyc6mique aux d6pens des sucres << d ' a b s o r p t i o n rapide >> d ' u n e part, m a i s surt o u t e n r i c h i s s e m e n t de la ration en fibres alimentaires (gomme-guar, pectine et son) qui ratentissent t ' a b s o r p tion des glucides en r6duisant la vitesse de vidange gastrique et en a u g m e n t a n t t'6paisseur de ta c o u c h e visqueuse qui rev~t la m u q u e u s e intestinale. M a i s ces i n t e r v e n t i o n s di6t6tiques sont la p l u p a r t du t e m p s m a l acceptdes p a r les patients en raison d ' u n e palatabilit6 d6sagr6able et des fr6quents troubles digestifs (flatulences, m 6 t 6 o r i s m e , diarrhde) q u ' i l s entra~nent. Les inhibiteurs des alpha-glucosidases d o n t l ' a c a r bose constitue te premier repr6sentant agissent 6galem e n t en ralentissant l ' a b s o r p t i o n intestinale des hydra-

* Ddpartement de mddeeine interne, Clinique mddieale B, CHU, 67091 Strasbourg Cedex. Tir~s ~t part : Pr J . M . Brogard, adtesse ci-dessus.

Requ le 22-9-1988 Renvoi pour correction le 2-12-1988 Acceptation d~finitive le 15-1-1989

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tes de carbone : cet effet contribue/t r6duire l ' a m p l i tude des ascensions glyc6miques d'origine alimentaire. Leur m o d e d ' a c t i o n est particuli6rement original : se liant de mani6re comp6titive/t diverses enzymes assurant l'hydrolyse des oligo- et des polysaccharides dont ils neutralisent ainsi les effets, ils s'opposent ~t la ddgradation des amidons et des disaccharides en monosaccharides assimilables. Leur administration v a s e traduire par un allongement du temps de digestion des glucides alimentaires et en cons6quence par une limitation des 616vations glyc6miques postprandiales. Les premiers essais thdrapeutiques de l ' a c a r b o s e remontent ~t la fin des ann6es 1970 : ils ont dfi ~tre arr~t6s en 1982, un taux anormalement 61ev6 de tumeurs r6nales ayant 6t6 mis en 6vidence chez les rats de la race Sprague-Dawley soumis ~ son administration intensive. Des exp6rimentations toxicologiques syst6matiques ont ult6rieurement permis de d6montrer que le ddveloppement de ces cancers du rein 6tait en fait lid ~t l'dtat de ddnutrition des rats ainsi trait6s et que l'acarbose <) 6tait d6pourvu de toute potentialit6 carcinog6ndtique (1, 2). D6sormais, rien ne s'oppose donc/~ ce que, lav6 de tout soupgon, l ' a c a r b o s e reprenne d6finitivemerit une carribre th6rapeutique pr6matur6ment interrompue.

POLYSACCHARIDES

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Amidon

BASES PHYSIOLOGIQUES DE L'UTILISATION DES INHIBITEURS DES ALPHA-GLUCOSIDASES L ' a b s o r p t i o n d i g e s t i v e des h y d r a t e s de c a r b o n e

Les h y d r a t e s de carbone : nature et composition Les hydrates de carbone constituent environ 50 p. 100 de la ration alimentaire des populations occidentales. Ils sont apport6s sous trois formes (fig. 1) : - - les polyosides macromol~culaires, polysaccharides lin6aires ou branch6s, sont essentiellement repr6sentds p a r l ' a m i d o n (pr6s de 60 p. 100 des hydrates de carbone de notre ration alimentaire), - - les oligosaccharides ne comportent que deux dix unit6s monosiques. Ce sont p o u r l'essentiel les disaccharides tel le saccharose ou sucrose, le maltose et le lactose, - - les monosaeeharides ou unit6s monosiques sont repr6sent6s par les hexoses (glucose, fructose, galactose, manose) et par les pentoses (ribose, arabinose). Les unit6s monosiques des oligo- et polysaccharides sont reli6es en position a l p h a - l - 4 et a l p h a - l - 6 (fig. 1) grace h des ponts osidiques form6s p a r exclusion d'une mol6cule d'eau. Les amidons sont constitu6s pour environ 25 p. 100 d ' u n polym6re fi longue chaTne rectili-

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Fig. 1 Descriptionsch6matiquede la digestiondes hydratesde carbonepar les difffrentesglucosidasesdigestives. cartoucl~e : reprdsentationde la mol6culed'alpha-D-glucopyranose avecses sitesde liaisonglucosiques(1-4-6).

Tome X Num&o 4

Inhibiteurs des alpha-glucosidases

gne, compos6 de r6sidus alpha-D-glucosyl et pour 75 p. 100 d ' u n e structure p o l y o s i q u e / t la fois lin6aire et ramifi6e, l'amylopectine. L 'hydrolyse enzymatique des hydrates de carbone au niveau du tube digestif (fig. 1)

Les cha~nes lin6aires et ramifi6es de l ' a m i d o n sont attaqudes par des endoglucosidases, les alpha-amylases prdsentes dans la salive et le suc pancr6atique et qui en d6tachent des r6sidus maltoses et des rdsidus branch6s de faibte taille, les dextrines-limites (fig. 1). Cet effet est compldt6 au niveau de l'intestin grale p a r les alpha-glucosidases situ6es dans les microvillosit6s des cellules en brosse ent6rocytaires, ~ savoir la limitedextrinase, une alpha-amylase, l'isomaltase et ia saccharase (fig. 1). Ces oligo- et diosidases compl6tent non seulement l'hydrolyse des fragments de ddgradation de l'amidon, mais assurent 6galement la transformation monosique du saccharose en glucose et fructose (fig. 1) : tous ces monosaccharides assimilables sont soumis, au niveau de l'ent6rocyte, ~t un processus d ' a b s o r p t i o n active assurant leur passage dans la circulation portale, /t l'origine d ' u n e hyperglycdmie postprandiale.

R a l e n t i s s e m e n t de l'assimilation glucidique par l'acarbose On connaTt depuis environ une quinzaine d'ann6es des substances protdiques, polypeptidiques et glycopep-

CYCLITOL

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tidiques, ou polyosiques extraites de cultures bact6riennes ou de moisissures (en particulier des genres Streptomyces et Actinoplanes) susceptibles de s ' o p p o s e r t'activit6 des alpha-amylases pancr6atiques et de la saccharase intestinale de porc. De toutes ces mol6cules, l'acarbose, isol6 et purifi6 par Schmidt et Puls en 1970 (3) apparaTt 6tre la plus efficace. Cette substance, pr6sente dans le filtrat d'une souche d'Actinomycbtes cultiv6e sur un milieu enrichi en amidon, glucose et maltose, offre l'avantage d'agir comme inhibiteur, non seulement des gluco-amylases, mais 6galement de ta saccharase (4). Sa structure est celle d ' u n pseudo-t6trasaccharide form6 d ' u n cyclitol associ6 5 un aminoside, la viosamine (cyctitol + viosamine = acarviosine) et de deux r6sidus glycosylds, en l'occurence un maltose constitu6 par deux glucoses li6s en 1-4 (fig. 2). L ' a c a r b o s e est soluble dans l'eau, stable dans une large g a m m e de p H (2 fi 12), ainsi qu'~ la chaleur, et rdsistant aux prot6ases digestives. Son affinit6 pour la saccharase intestinale est environ 10 000 fois supdrieure /t celle du saccharose. En effet, le Ki de la saccharase intestinale humaine pour le saccharose s'dl6ve ~t 1,9.10 -2 mol/1 alors qu'il est de 1,3.10 -6 mol/1 s'agissant de l'acarbose. Sa liaison est plus faible avec l'isomaltase et la maltase intestinales (5). L'effet le plus int6ressant de l ' a c a r b o s e est 6videmment cetui qu'il exerce au niveau de la derni~re phase de digestion des hydrates de carbone, /t savoir

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367

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Fig. 2 Repr6sentation sch6matique de la mol6cule d'acarbose et de ses sites d'hydrolyse : au niveau intestinal, la d6gradation enzymatique conduit ~t la biotransformation partielle de l'acarbose en composant 1, et surtout en composant 2.

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l'hydrolyse des disaccharides, en particulier du saccharose, en deux monosaccharides assimilables (fig. 1). Le processus de scission du saccharose d6buterait (fig. 3), selon Cogoli et Semenza (6), par la fixation de l'unit6 glucos6e du disaccharide fl un site r6cepteur de la saccharase : ainsi positionn6e en regard de la zone active de l'enzyme, la liaison osidique subirait une scission lib6rant un premier r6sidu, le fructose. La moldcule de glucopyranose restante s'associerait fl une mol6cule d'eau, lib6rant un proton qui se recombine la saccharase et un r6sidu glucose qui est ators rejet6 du site r6cepteur. Du fait de sa forte affinit6 pour la saccharase, l'acarbose v a s e lier pr6f6rentiellement au site r6cepteur de l'enzyme, mais en raison de sa structure il va rester chimiquement inerte et 6chapper, fl la diff6rence du saccharose, fl l'6tape de d6gradation catalytique. Par sa pr6sence au niveau du site actif de l'enzyme, il va ainsi emp~cher la liaison des disaccharides. L'acarbose administr6 par vole orale va donc retarder la digestion et l'absorption des glucides et par lfl r6duire le pic hyperglyc6mique postprandial. Au lieu de s'effectuer au niveau de la partie initiale de l'intestin, la digestion des hydrates de carbone sera ainsi <> jusqu'fl l'il6on (fig. 4), segment qui normalement n'est gu~re impliqu6 dans le processus de passage transintestinal des glucides (7). La dose d'acarbose administr6e doit 6videmment &re d6termin6e de mani6re flne pas exercer un effet suppressif trop complet sur les processus de digestion et d'absorption glucidique au niveau de l'intestin grale, sous risque de donner lieu fl un passage colique d'hydrates de carbone non dig6r6s. Au niveau du c61on, ces glucides peuvent &re soumis ~ une fermen-

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tation bact6rienne donnant naissance fl des acides carboxyliques, en particulier des acides gras fl cha~ne courte responsables d ' u n abaissement du p H et d'une 616vation de l'osmolarit6 du bol f6cal, causes possibles de diarrh6e (fig. 5). D'autre part cette fermentation produit divers gaz (H2 mesurable par gazom6trie respiratoire, CO2, m6thane) pouvant occasionner m6t6orisme et flatulences (8). Le d6roulement du processus de d6gradation et d'absorption intestinales ne s'effectue pas de fa~on superposable d'un individu ~ l'autre ; aussi l'efficacit6 et la tol6rance de l'acarbose vont-elles s'av6rer variables selon les sujets. La posologie devra par cons6quent ~tre adapt6e fl chaque cas. Ainsi, si les prescriptions optimales se situent g6n6ralement fl 3 × 100 mg/j, la dose pourra varier entre 3 × 50 mg/j et 3 × 200 mg/j (9, 10). L'adjonction de m6tronidazole fl l'acarbose s'accompagne d'une r6duction des flatulences, mais reste sans effet sur le m6t6orisme et la diarrh6e (11).

Effets pharmaeologiques et caract~ristiques pharmacocin~tiques de l'acarbose chez ie sujet normal De nombreux auteurs (8, 10, 12-14) ont montr6 que chez le sujet sain, l'administration de 75,150, 200 ou 300 mg d'acarbose (versus placebo) limitait de mani~re significative l'616vation glyc6mique postprandiale des trois principaux repas ; alors que la prise d'acarbose restreint l'augmentation glyc6mique faisant suite fl la prise orale (9) d'amidon, de maltose ou de saccharose (fig. 6), elle ne modifie pas les glyc6mies observ6es apr~s ingestion de lactose et de glucose (13). Dans ces conditions, l'administration d'acarbose r6duit 6galement l'616vation poststimulative et postprandiale de

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Fig. 3 Repr6sentation sch6matique de l'hydrolyse du saccharose par une alpha-glucosidase (en haut) et du blocage de cette enzyme par liaison-complexe avec l'acarbose (en bas) (d'apr~s Cogoli et Semenza [6]).

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Inhibiteurs des alpha-glucosidases

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Fig. 4 En pr6sence d'acarbose, l'absorption digestive des hydrates de carbone est retard6e, s'effectuant essentiellement au niveau du j6junum et se prolongeant jusque dans l'i16on terminal.

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l'insulin6mie et de la triglyc6rid6mie (10, 15, 16). Cet effet serait dose-d6pendant. I1 est vraisemblable que la r6duction de l'ascension des triglyc6rides plasmatiques n'est que la cons6quence de l'att6nuation de la r6ponse insulinique. L ' a c a r b o s e ne franchit la barri6re intestinale qu'en tr6s faible quantit6 et son absorption digestive ne para~t

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Fig. 6 Effet comparatif de l'acarbose et d'un placebo sur l'6volution de la glyc6mie apr~s ingestion de glucose, de maltose, de saccharose et d'amidon (d'apr~s Jenkins et al. [9]).

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CONSEQUENCES: Osmolar i t~ pHJ/ Fig. 5 L'inhibition des alpha-glucosidases est susceptible de favoriser un afflux d'hydrates de carbone non dig6r6s au niveau du c61on : soumis ~ fermentation ana6robie, ceux-ci vont donner lieu ~tla formation colique d'acides carboxyliques (d'apr6s Caspary et al. [581).

concerner qu'environ 1 p. 100 de la dose ing6r6e. La dur6e de demi-vie s6rique est d ' e n v i r o n trois heures (17). L'61imination de la fraction absorb6e ne s'effectue pratiquement que sous forme urinaire. En cas d'administration r6p6t6e et prolong6e du produit, il n ' a pas 6t6 observ6 de signes d'accumulation s6rique e t / o u urinaire. L'acarbose est partiellement hydrolys6 par les alpha-amylases intestinales (fig. 2) en c o m p o s a n t de type 2 (par lib6ration du glucose terminal de la sousunit6 maltose), conservant une acfivit6 6quivalente au tiers de celle de la mol6cule m6re. Ainsi, t'activit6 inhP bitrice des alpha-glucosidases retrouv6e dans les selles est-elle due ~t la fois ~t l ' a c a r b o s e et au c o m p o s a n t 2 qui interv~epdrait p o u r 16 p. 100 dans cet effet r6siduel [d6termination effectu6e apr6s administration d ' u n e dose unique de 300 mg d ' a c a r b o s e par Putter et al. (17)]. Sous acarbose, on observe chez le sujet sain, une augmentation du poids quotidien, de la fr6quence d'6mission et du contenu en eau des mati~res f6cales dont le p H s'abaisse.

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POTENTIALITIES THI~RAPEUTIQUES DE L'ACARBOSE Ses propridt6s d'inhibition des alpha-glucosidases intestinales conf6rent/t l'acarbose un int6r& dans toutes les situations o/1 il y a lieu de limiter l'absorption des glucides et l'ascension postprandiale de la glycdmie et de l'insulin6mie. L'6ventail des indications possibles de l'acarbose comprend ainsi : - - en premier lieu le diab6te, - - mais aussi : les hypertriglycdrid6mies, l'obdsit6, le dumping syndrome et les hypoglyc6mies fonctionnelles. Place

de l'acarbose

dans le traitement

du diabi~te

Les caract6ristiques pharmacologiques de l'acarbose ont conduit ~t envisager son emploi aussi bien darts le diab&e non insulinod6pendant (DNID) que dans le diabbte insulinod6pendant (DID). Son utilisation a 6t6 focalis6e sur trois objectifs : - - r6duire l'616vation glyc6mique postprandiale, anormalement marqu6e chez tousles patients diab6tiques, - - am61iorer l'6quilibre glyc6mique moyen, - - limiter l'amplitude des oscillations glyc6miques dans certaines formes de diab&es particuli6rement instables et difficiles/t contrSler. A c a r b o s e et d i a b b t e n o n i n s u l i n o d d p e n d a n t

En cas de DNID d'intensitd mod6r6e, lorsque le r6gime qui constitue l'essentiel du traitement est mal respect6, ou lorsque l'effet de ce r6gime est insuffisant, l'administration d'acarbose peut contribuer h r6duire la glyc6mie et la glycosurie. Son activit6 se manifeste essentiellement sur les pics glyc6miques postprandiaux et s'av6re beaucoup plus inconstante sur la glyc6mie /t jeun ; cet effet a pu ~tre v6rifi6, non seulement en exp6rimentation aigu6 (20), mais 6galement sur des p6riodes prolongdes atteignant plusieurs mois (21). L'acarbose pourrait ainsi se positionner comme une m6dication initiale de certains DNID, susceptible de diff6rer l'introduction d'une th6rapeutique par sulfamides hypoglyc6miants ou biguanides (18-22). La prescription d'acarbose a 6galement dt6 pr6conis6e chez des patients pr6alablement trait6s par r6gime et biguanides : son efficacit6 s'avererait au moins 6quivalente/~ celle de la buformine (23) et de la metformine (24-26) administrees/t dose maximalc. Laube et al. (27) estiment que l'acarbose pourrait constituer une alternative aux biguanides dans le traitement des diabdtique obbses. C'est l'association de l'inhibiteur des alphaglucosidases au traitement sulfamid6 hypoglycdmiant qui a donn6 lieu aux 6tudes les plus nombreuses (18, 21-23, 28, 29). Tous ces travaux font 6tat d'une amdlioration incontestable du profil glyc6mique des diabdtiques ainsi trait6s, portant essentiellement sur les valeurs postprandiales, mais parfois aussi sur les chiffres de glycdmie ~tjeun (30). Une r6duction de la glycosurie et un abaissement du taux de l'hdmoglobine

glycosyl6e ont 6t6 observ6s parall6lement (27, 31). La chute du pic glyc6mique postprandial qui n'est pas toujours chiffr6e dans les 6tudes est 6valu6e ~t 0,30 g/1 ou plus pour une posologie d'acarbose de 3 x 5 0 / t 3 x 6 0 mg/j (18, 19, 28, 29, 31, 43). A jeun, la glyc6mie n'est pas influenc6e ou ses variations ne sont pas significatives (19, 28, 29, 43). Quant aux taux d'h6moglobine glycosyl6e dont la r6duction n'est en fait que rarement signal6e, ils s'abaissent en g6n6ral de l'ordre de 1,5 /t 2 p. 100 (27, 28, 31). Dans certains cas d'6chappement du DNID /~ une th6rapeutique sulfamid6e orale maximale, l'association /t l'acarbose a permis d'obtenir des r6sultats encourageants avec r6duction significative de l'hyperglyc6mie postprandiale et de la glycosurie (32). Une 6rude r6cente portant sur 28 patients sous traitement oral maximal a confirm6 l'effet b6n6fique d'une association d'acarbose (3 × 50 rag) sur les glyc6mies postprandiales ; n6anmoins, cette adjonction n ' a pas am61ior6 la glyc6mie moyenne, l'h6moglobine glycosyl6e, les taux de cholest6rol et de triglyc6rides (33). La place de l'acarbose dans le traitement de certains diab6tiques devenus insulino-requ6rants et qui refusent le passage l'insuline reste donc encore ~t 6valuer. Une autre indication 6ventuelle de l'acarbose est repr6sent6e par le diabbte des sujets fig6s o15 l'emploi des biguanides est contre-indiqu6, celui des sulfamides hypoglyc6miants ou de l'insuline, souvent d61icat. Dans ces conditions, l'acarbose pourrait constituer une th6rapeutique particulibrement adapt6e, compte tenu de son efficacit6 et de son absence d'effets secondaires en dehors des troubles d'intol6rance intestinale (34). A c a r b o s e et d i a b ~ t e i n s u l i n o d d p e n d a n t

Un des problbmes majeurs pos6s par l'6quilibration des diab6tiques insulinod6pendants r6side darts la limitation des pics glyc6miques postprandiaux. L'administration d'acarbose est ~t m~me de r6duire ces 616vations glyc6miques d'origine alimentaire, comme l'ont d6montr6 d'assez nombreuses exp6rimentations : cet effet b6n6fique a 6t6 6tabli de mani6re 6vidente grfice plusieurs 6tudes (35-38). Les r6sultats publi6s par ces auteurs montrent que dans la majorit6 des cas, l'introduction de cette th6rapeutique adjuvante par l'acarbose est suivie d'une diminution souvent significative des besoins en insuline exogbne (jusqu'/~ 40-46 p. 100 selon Raptis et al. (39) dans une 6rude r6alisOe durant six mois chez 19 diab6tiques juv6niles insulinod6pendants /~ des doses de 3 x 200 mg/jour). Des investigations effectu6es /l l'aide du pancrdas artificiel ont permis d'objectiver quantitativement la r6duction postprandiale des besoins insuliniques ; elle peut atteindre un tiers de la dose initiale (40-42). La diminution de la glycosurie (43) et du taux d'h6moglobine glycosyl6e (44) observ6e par certains auteurs, confirme l'effet d6j/t d6crit sur le profil glyc6mique et la posologie insulinique. Enfin, l'adjonction d'acarbose au traitement insulinique de diab6tiques particuli6rement instables aurait permis ~ Willms et al. (45) de ~ temp6rer )~ le caractbre anarchique des oscillations glyc6miques de ces

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patients dont l'6quilibration est quasiment impossible obtenir. Antres indications de l'acarbose H y p o g l y c ~ m i e s fonctionnelles et d u m p i n g s y n d r o m e

Compte tenu des effets limitants qu'il exerce sur l'absorption intestinale des oligosaccharides et sur la r6ponse insulinique qui enest la consdquence, on pouvait attendre de l'acarbose qu'il r6duise ou supprime les hypoglyc6mies fonctionnelles, aussi bien celles traduisant l'existence d ' u n trouble de la tol6rance glucosde que celles compliquant une gastrectomie. Les r6sultats des premi&es tentatives de traitement des hypoglycdmies fonctionnelles par l'acarbose (46, 47) peuvent &re considdr6s comme encourageants, puisqu'elles ont donn6 lieu ~ une att6nuation de la symptomatotogie clinique, en relation avec une plus faible r6ponse insulinique et donc ~ une moindre chute glycdmique r6actionnelle. Richard et al. (48) ont;montr6 que chez des patients pr6sentant une hypoglyc6mie idiopathique, l'acarbose - - aprbs charge en sucrose - amortit les variations glycdmiques (pic, nadir et aire sous courbe) sans doute en freinant la/montde insulinique prdcoce. Chez des patients gastrectomisds et/ou vagotomis6s, la prise d'acarbose peut 6galement am61iorer les manifestations de dumping syndrome en rdduisant la charge osmotique du bol alimentaire parvenant/~ la partie initiale de l'intestin gr~le du fait de l'inhibition du morcellement des disaccharides (49, 50, 51). Hyperlipiddmies - obdsitd

Des 6tudes ont pu montrer que la prise d'aearbose donnait lieu ~t une diminution de l'616vation postprandiale de la concentration s&ique des triglyc6rides et un abaissement de la triglyc6rid6mie h jeun sans r6duction associ6e de la cholest6rol6mie (52-54). N6anmoins, l'acarbose appara~t moins actif que le clofibrate (55) et ce type d'effet n ' a pas toujours 6t6 retrouv6 (56), notamment chez le diab6tique (19, 29, 31). Les hyperlipid6mies (type IIb et IV) ne constituent donc pas en elles-m~mes une indication de traitement par l'acarbose, mais son administration peut s'accompagner d'une am61ioration des chiffres de triglyc6rides. Dans l'ob6sit6, la prescription d'acarbose est loin d'avoir fait la preuve de son efficacit6 (revue compl&e in 57), tout au plus limiterait-elle la reprise pond6rale apr6s amaigrissement (1). Effets secondaires Les effets ind6sirables r6sultant de l'activit6 intestinale de l'acarbose constituent les limites de son emploi. En retardant et en inhibant l'hydrolyse des hydrates de carbone, l'acarbose provoque un d&alage de leur site d'absorption vers les parties terminales de l'intestin grale, avec passage possible des glucides non hydrolysds dans le colon (7) : ~t ce niveau, ceux-ci vont &re soumis ~t une fermentation bact6rienne assurant leur d6gradation enzymatique en acides gras h cha~nes courtes, butyrate, lactate et acdtate (fig. 5). Ces biotransformations s'accompagnent d'une production

Inhibiteurs des alpha-glucosidases

371

annexe de CO2 et d'H2 qui diffusent en pattie dans le rdseau circulatoire sanguin colique, dormant lieu/~ rejet dans l'air expir6 (8, 58) ; le marquage isotopique pr6alable des glucides ingdrds et la d&ermination quantitative de l'hydrog6ne expir6 permettent d'dvaluer l'importance de la malabsorption intestinale glucidique chez les sujets traitds par acarbose. L'dventuelle <> en hydrates de carbone ne cause pas de d6ficit calorique majeur, dans la mesure off les acides organiques issus de la fermentation glucidique subissent une r6absorption colique : la d6perdition reste limit6e g l'6nergie consommde au cours des biotransformations microbiennes et n'est en principe pas cause de malnutrition. Certains incidents /t type de faiblesse musculaire, voire d'hypoglycdmies biologiquement document6es (dont la correction devra &re oralement r6alisde par du glucose et non du saccharose I) ont cependant 6t6 rapport6s (59), mais ils ont 6t6 essentiellement observ6s chez des diabdtiques insulinotraitds : ces constatations soulignent la n6cessit6 d ' u n ajustement de la posologie insulinique en cas d'association ~ la prise d'acarbose. L'administration d'acarbose ne para~t interf6rer ni avec l'absorption intestinale des vitamines, ni avec celle des 616ments mindraux. La pr6sence en quantit6s importantes de gaz coliques provenant de la fermentation bactdrienne des hydrates de carbone est susceptible de provoquer des manifestations abdominates d6sagr6ables ~t type de m&dorisme, de flatulences, obligeant/t rdduire la posologic de l'acarbose, parfois m~me/t en stopper l'administration. Les acides organiques form6s en abondance dans le c61on vont y d6terminer une diminution du pH et un accroissement de l'osmolarit6 : l'augmentation du poids des selles et de leur contenu cn eau, de leur fr6quence d'6mission, voire parfois marne le d6veloppement de diarrhdes et de douleurs abdominales colitiques en constituent les manifestations cliniques les plus frdquemment rencontr6es (60). La survenue des incidents digestifs est rapport& une fr6quence tr6s diffdrente (5 /t 80 p. 100) suivant les 6tudes (18, 19, 21, 29, 31, 45), confirmant une grande variabilit6 interindividuelle. On peut retenir que plus de la moiti6 des malades vont prdsenter des signes digestifs : m6t6orisme et flatulence (52 p. 100), diarrh6e (9 p. 100), impression de faim (2,6 p. 100), de r6pl&ion gastrique (2,3 p. 100), qui le plus souvent s'amendent totalement ou en partie apr6s un, deux ou trois mois de traitement (21, 31). II convient de souligner que ces effets ind6sirables risquent bien 6videmment d'&re encore m a j o r & chez les patients ing6rant des rations alimentaires particuli6rement riches en dioses, en f6culents ou en fibres alimentaires. L'adjonction d'antibiotiques, tels que la ndomycine ou le m6tronidazole (11, 61) n'a jusqu'~t pr6sent pas fait la preuve de son utilit6 dans la pr6vention de ces incidents intestinaux dus/~ l'acarbose. Compte tenu des propri6t6s de l'acarbose, il convient 6galement d'6viter son administration simultande avec

372

J.M. Brogard et coll.

certaines mddicati0ns susceptibles de donner lieu fi des interfdrences digestives tels les antiacides, la cholestyramine. En raison de leur impact intestinal et d'une possible << communaut6 :d'intol6rance >) digestive, l'association 'd'acarbose aux biguanides n'apparaTt actuellement ni logique, ni souhaitable.

La R e v u e de MOdecine Interne Juillet-Ao~t 1989 HO CH2

0

HO~o H

NH

GLUCOSE

Posologie

La d6termination de la dose optimale d'acarbose n6cessite la prise en consid6ration de trois crit6res : - - l'efficacit6 recherch6e, - - la survenue de manifestations d'intol6rance intestinale, - - la composition en hydrates de carbone du rdgime alimentaire. Les effets digestifs ind6sirables se ddveloppent habituellement au cours de la p6riode initiale du traitement et s'amendent souvent par la suite ; il apparak donc recommandable de d6buter l'administration d'acarbose /t dose mod6r6e, quitte/~ en augmenter ult6rieurement la posologie de mani6re graduelle, jusqu'/t obtention d'une pleine efficacit6 et d'une bonne tol6rance. Cette th6rapeutique doit ~tre associ6e/~ des mesures telles que la restriction bien adapt6e des apports en oligo- et polysaccharides, en f6culents et en fibres alimentaires. Ddbut6 ~t une dose quotidienne de 3 x 50 mg (administrde avant ou en marne temps que les premibres bouch6es des trois principaux repas), l'acarbose verra sa posologie portde, une /~ deux semaines plus tard /t 3 x 100 mg, voire/t 3 x 200 mg jusqu'/t rdalisation de l'6cr~tement glycdmique postprandial souhait6. Dans l'6ventualit6 d'une association h u n traitement antidiab6tique, la r6duction des doses d'insuline ou de sulfamides hypoglyc6miants pourra ~tre envisag6e. En cas de survenue de troubles intestinaux, il conviendra d'op6rer une limitation de la posologie, de mani6re fi conserver une certaine efficacit6 m6tabolique, tout en 6vitant les effets digestifs ind6sirables. Vers u n e d e u x i ~ m e g ~ n ~ r a t i o n

Depuis quelques ann6es, des nouveaux inhibiteurs des alpha-glucosidases d6riv~s de la d6soxynojirimycine ont 6t6 6tudi6s. Ce sont le Bay m 1099 (Miglitol ®) et le Bay o 1248 (t~miglitate ®) (62) (fig. 7). Tout comme l'acarbose, ils inhibent les alphaglucosidases et plus particuli6rement la saccharase (63). Leur originalit6 rel6ve essentiellement de leur pharmacocin6tique. Le Bay m 1099 est absorb6 au niveau de la muqueuse intestinale, excr6t6 pour moiti6 dans les urines sans transformation m6tabolique ; le Bay o 1248 subit 6galement une absorption digestive, donne lieu ~t formation d'un m6tabolite, et le quart de la dose ing6r6e est retrouv6 sous forme de m6tabolite dans les urines (64) ; mais ~ la diff6bence du Bay m 1099, le Bay o 1248 est 6galement 61imin6 par voie h6pato-biliaire (65). Ces deux substances diminuent significativement les glycdmies postprandiales des sujets sains (66), des diab6tiques insulinod6pendants (67-69) et non insulinod6pendants (70-73). L'effet du Bay m 1099 ne ddpasse

NOJIRIMYCINE (orlgine : strePtomvces)

NH BAY m 1099 : MIGLITOL (origine : hemlsynthese)

1-DESOXYNOJI RIMYCINE ( o r i g i n e : streptomyc~s) THO~

C00C2H5

BAY 0 1248 : EMIGLITATE (origine : h @ m ~ )

Fig. 7 Structure chimique comparative du glucose, de la nojirimycine, de la l-d6soxynojirimycine et des inhibiteurs de l'alphaglucosidase de deuxi6me g6n6ration, le Miglitol et l'l~miglitate.

pas six heures et son activit6 est limit6e/t l'ascension glyc6mique succ6dant au repas accompagnant la prise (67, 69, 70). L'action du Bay o 1248 est plus prolong6e : une prise matinale unique s'av6re opdrante/t la fois sur les pics succddant au petit d6jeuner et au d6jeuner (67, 69). Joubert et al. (74) ont montr6 qu'apr6s charge orale en glucose chez le sujet sain, la valeur glyc6mique 6tait moindre sous Bay m 1099 (Miglitol ®) que sous placebo : le Miglitol n'intervenant pas sur l'absorption du glucose (il n'inhibe 6videmment que celle des poly- et disaccharides), et les taux d'insulin6mie s'dtant av6r6s identiques dans les deux groupes, un r61e hypoglyc6miant propre pourrait lui ~tre reconnu, mais cette hypoth6se reste bien 6videmment /t confirmer. Les 6tudes/t court terme confirment la bonne toldrance de ces substances (67, 68, 70). Administrds pendant un mois ~ la dose respective de 40 et 2 x 100 mg, Bay o 1248 et Bay m 1099 n'auraient pas entraTn6 d'effets secondaires de type flatulence, diarrh6e, douleurs abdominales (69). Cette constatation doit cependant ~tre temp6r6e par les r6sultats de l'6tude de Samad et al. dans laquelle deux sujets sur quinze ont pr6sent6 des troubles digestifs invalidants, emp6chant toute poursuite du traitement (73). Une meilleure tol6rance, une efficacit6 supdrieure, un mode d'action peut-6tre plurifactoriel font considdrer le Bay m 1099 (Miglitol ®) comme l'inhibiteur des alpha-glucosidases (75) le plus prornetteur. Sa demivie courte implique une triple prise quotidienne (69), la posologie initiale recommand6e 6tant de 3 x 50 mg, dose qu'il conviendra de moduler en fonction de la tol6rance.

Tome }21 Numdro 4

Inhibiteurs des alpha-glucosidases

L'apparition de l'acarbose a ouvert la voie & une nouvel!e modalit6 de traitement du diab6te. I1 ne s'agit bien 6videmment l~t que d'une mddication adjuvante et non d'un traitement fondamental. Son association /l l'insulinoth6rapie ou aux sulfamides hypoglyc6miants devrait cependant constituer une aide prdcieuse ~t l'obtention d'un meilleur contr6te g l y c 6 m i q u e . La survenue relativement fr6quente de manifestations d'intol6rance digestive constitue le principal obstacle/t son emploi. Avec le d6veloppement de nouveaux inhibiteurs des alpha-glucosidases partiellement absor-

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b6s au niveau de la seconde partie de l'il6on, il devrait s'av6rer possible de limiter ces effets ind6sirables ; deux d6rivds h6misynth6tiques, le Miglitot (Bay m 1099, 61imin6 par voie rdnale et exer~ant peut-&re une activit6 hypoglyc6miante propre) et l'l~miglitate (Bay o 1248) (excr6t6 par voie r6nale, mais 6galement h6pato-biliaire) font actuellement l'objet d'essais cliniques intensifs ; ils pourraient constituer les repr6sentants d'une nouvelte g6n6ration d'inhibiteurs des alpha-glucosidases, tout aussi actifs que l'acarbose, mais surtout bien mieux tot6r6s.

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