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Inhibiteurs des tyrosine kinases et diabète
Dossier thématique Les diabètes iatrogènes
Inhibiteurs des tyrosine kinases et diabète Tyrosine kinase inhibitors and diabetes B. Cariou1,2 1
Clinique d’endocrinologie, Hôpital Guillaume & René Laënnec ; l’Institut du thorax, CHU de Nantes. 2 INSERM UMR 1087-CNRS UMR 6291, Institut du thorax, Nantes.
Résumé Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITKs) sont des thérapies ciblées largement utilisées en cancérologie. Il existe de nombreuses molécules qui agissent à différents niveaux des voies de signalisation des récepteurs aux facteurs de croissance, dont l’insuline, en bloquant la prolifération et la croissance tumorale ou l’angiogénèse. Néanmoins, les ITKs ne sont pas sélectifs, et peuvent avoir de nombreux effets secondaires, notamment endocriniens. Concernant l’homéostasie du glucose et le risque de diabète, leur action n’est pas univoque. En effet, les ITKs peuvent être associés à un risque accru de diabète, mais aussi à des risques d’hypoglycémies, notamment chez les patients diabétiques traités. En tout état de cause, une vigilance vis-à-vis de l’équilibre glycémique est indispensable.
Mots-clés : Inhibiteurs des tyrosine kinases – homéostasie du glucose – diabète – hypoglycémie.
Summary Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are targeted therapies which are widely used in clinical oncology. TKIs target common mechanisms of growth, invasion, metastasis, and angiogenesis. However, many TKls are nonselective and their use is associated with important side effects, especially endocrine-related side effects. Consistent data indicate that TKIs influence glucose metabolism. Surprisingly, both increased and decreased plasma glucose levels have been attributed to TKIs. Thus, it is actually recommended to monitor HbA1c and blood glucose levels periodically in patients treated with TKIs.
Key-words: Tyrosine kinase inhibitors – glucose homeostasis – diabetes – hypoglycemia.
Introduction
Correspondance Bertrand Cariou Clinique d’endocrinologie Hôpital Guillaume & René Laënnec Boulevard Jacques-Monod Saint-Herblain 44093 Nantes cedex 1 [email protected] © 2015 - Elsevier Masson SAS - Tous droits réservés.
Les inhibiteurs de tyrosine kinases (ITKs) sont de plus en plus utilisés en cancérologie, dans le cadre des thérapies ciblées. Ce sont des molécules qui se prennent par voie orale, et qui ne nécessitent pas d’hospitalisation comme pour les chimiothérapies classiques. Nous y sommes de plus en plus souvent confrontés en tant qu’endocrinologues-diabétologues, soit en les prescrivant pour certains de nos patients dans le cas du traitement et du suivi de certains cancers (cancer thyroïdien différencié réfractaire, cancer médullaire de la thyroïde, tumeur neuro-endocrine [TNE]), soit, le plus souvent, comme
Médecine des maladies Métaboliques - Mai 2015 - Vol. 9 - N°3
avis de recours pour l’apparition d’une perturbation endocrinienne et/ou d’un trouble métabolique. Dans cette brève revue, nous ferons le point sur la fréquence et le type des anomalies de l’homéostasie glucidique observées sous ITKs.
TKs : mécanisme d’action et principales indications • La majorité des facteurs de croissance agissent via des récepteurs à activité tyrosine kinase (TK), qui agissent en phosphorylant des substrats sur des résidus tyrosine dans des voies de signalisation intracellulaires.
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Dossier thématique Les diabètes iatrogènes Des dérégulations de ces voies de signalisation sont impliquées dans la physiopathologie de nombreux cancers. En effet, les TKs sont des éléments clés des voies de prolifération, de différentiation, et de survie cellulaire [1]. Dans ce contexte, de nombreux efforts de recherche se sont concentrés à identifier de petites molécules capables de bloquer les voies de signalisation induites par les TKs. Les ITKs sont de petites molécules visant à inhiber spécifiquement les voies de signalisation oncogéniques dépendantes des TKs. Par rapport aux chimiothérapies classiques, les ITKs présentent l’intérêt d’une action plus ciblée et plus spécifique, et donc un meilleur profil de tolérance [1]. Néanmoins, l’utilisation large et prolongée de ce type de traitement a mis en évidence l’apparition de nombreux effets indésirables, notamment endocriniens et métaboliques. Parmi les principaux effets endocriniens décrits, on citera : l’hypothyroïdie, l’ostéopénie, l’hyperparathyroïdie secondaire, le retard de croissance, l’insuffisance surrénalienne, ou l’hypogonadisme [revue in 2]. • Le nombre des ITKs et leurs indications augmentent de jour en jour [revue in 3]. L’un des premiers ITKs développés a été l’imatinib, qui inhibe l’activité de l’oncoprotéine BCR-ABL, et qui a été utilisé avec succès dans la leucémie myéloïde chronique (LMC). Par la suite, d’autres kinases ont été la cible des ITKs, comme c-KIT ou PDGFRa (pour platelet-derived growth factor receptor α) dans les tumeurs stromales gastro-intestinales (GISTs), RET et B-RAF dans les cancers thyroïdiens, mais aussi les VEGFR1 et 2 (pour vascular endothelial growth factor receptor 1 et 2) et l’EGFR (epidermal growth factor) dans les cancers du rein et du sein. Plus récemment, des nouvelles molécules ciblent les sérine-thréonine kinases situées plus en aval dans les voies de signalisation, comme Akt ou les MAP-kinases Erk1-2 [3]. L’ensemble des ITKs commercialement disponibles, avec leurs cibles moléculaires et leurs indications thérapeutiques, est listé dans le tableau I. • Si l’on s’en tient aux principales indications actuelles des ITKs, on peut mentionner :
i) l’imatinib : dans la LMC, la leucémie aiguë lymphoblastique positive pour le chromosome philaldelphie (Ph+), la leucémie chronique à éosinophile, et les tumeurs stromales gastro-intestinales (gastro-intestinal stromal tumours, GISTs) [4] ; ii) le sunitinib : en seconde ligne dans les GISTs [5], les cancers du rein [6] et, plus récemment, dans les TNE avancées [7] ; iii) le pazopanib : dans les sarcomes des tissus mous et les cancers du rein métastatiques [8, 9] ; iv) le nilotinib : dans les LMC Ph+ [10].
accompagnée d’une diminution, voire d’un arrêt, du traitement antidiabétique chez la moitié des patients diabétiques (8 sur 17) [13]. À l’extrême, des cas d’arrêt de l’insulinothérapie ont été décrits chez des patients diabétiques de type 2 insulino-requérants sous imatinib [14] et même chez un patient diabétique de type 1 (autoanticorps anti-glutamate décarboxylase [GAD] positifs) sous sunitinib pour un cancer du rein métastatique [15].
Pour la pratique ITKs et troubles de l’homéostasie du glucose • De façon surprenante, des actions opposées ont été décrites avec les ITKs vis-à-vis de l’homéostasie du glucose, avec soit des hyperglycémies, soit des hypoglycémies. Ces effets contraires sont parfois même observés avec la même molécule (par exemple, l’imatinib ou le sunitinib) [2, 11]. Les mécanismes moléculaires par lesquels les ITKs régulent la glycémie chez l’homme demeurent imparfaitement connus. Un défaut d’insulino-sécrétion serait responsable de l’apparition du diabète sous nilotinib [12]. • Dans les essais cliniques de phase 3 avec le sunitinib, des hyperglycémies (i.e. glycémie à jeun ≥ 1,26 g/l) ont été rapportées chez 15 % des patients traités pour un cancer du rein métastatique [6], mais pas chez ceux ayant une TNE ou un GIST (tableau II). Parmi les ITKs, il semble que le plus diabétogène soit le nilotinib. En effet, des épisodes d’hyperglycémie sont survenus chez 38 % des patients traités par nilotinib pour une LMC [10]. Parmi ces épisodes, 5 % étaient sévères (grade 3-4) avec une glycémie à jeun > 2,50 g/l (tableau II). Enfin, des hyperglycémies ont été également rapportées, de façon significative, avec le pazopanib dans le cancer du rein, même si la fréquence était également élevée dans le groupe contrôle [8]. Le cas du pazopanib illustre bien la dualité d’action de certains ITKs avec, dans le même essai clinique de phase 3, 17 % d’hypoglycémies, dont 1 % de sévères (< 0,40 g/l) (tableau II). • Dans une étude rétrospective de vie réelle, l’utilisation des ITKs s’est
• Compte tenu des effets décrits sur le métabolisme du glucose, la mise en route d’un traitement par ITK doit faire l’objet d’une surveillance glycémique. Il convient de repérer les sujets potentiellement à risque de diabète de type 2 (DT2), défini par l’âge, l’obésité (surtout abdominale), les antécédents familiaux de DT2, les antécédents de diabète gestationnel, d’hypertension artérielle, et de dyslipidémie. Il est recommandé de réaliser un dosage de glycémie à jeun (GAJ) et de l’hémoglobine glyquée (HbA1c) dans le cadre du bilan pré-thérapeutique, afin de dépister précocement un DT2 ou un pré-diabète [2, 11]. Par la suite, la GAJ peut-être contrôlée tous les mois durant les 3 premiers mois, puis tous les 3 mois, notamment sous nilotinib ou pazopanib. • L’apparition d’un diabète durant le traitement par ITK, dépisté par : – une GAJ > 1,26 g/l (7 mmol/l) vérifiée à deux reprises et/ou une HbA1c > 6,5 % ; – ou, devant la présence de signes cliniques de diabète (amaigrissement à appétit conservé, polyuro-polydypsie)
Les points essentiels • Les inhibiteurs de tyrosine kinases (ITKs) agissent spécifiquement sur certaines kinases impliquées dans la prolifération et la survie cellulaire. • Les ITKs peuvent être associés à l’apparition d’un diabète, notamment le nilotinib et le pazopanib. • À l’inverse, les ITKs peuvent être responsables d’hypoglycémies, nécessitant une adaptation des traitements hypoglycémiants chez les patients diabétiques.
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Inhibiteurs des tyrosine kinases et diabète
Tableau I. Inhibiteurs de tyrosine kinases (ITKs) disponibles sur le marché, avec leurs cibles moléculaires. Médicament (DCI, nom commercial) – imatinib (Gleevec®/Glivec®)
Indication thérapeutique
2001
Cibles moléculaires
– géfitinib (Iressa®)
CPPC
Petite molécule
2003
– erlotinib (Tarceva®)
CPPC, CP
Petite molécule
2004
EGFR
– sorafénib (Nexavar®)
CR, CTD
Petite molécule
2005
– sunitinib (Sutent®)
CR, GIST
Petite molécule
2006
– dasatinib (Sprycel®)
LMC, LAL
Petite molécule
2006
– nilotinib (Tasigna®)
LMC
Petite molécule
2007
– lapatinib (Tykerb®/Tyverb®)
CS
Petite molécule
2007
BRAF, FLT3, FLT4, KDR, KIT, PDGFRA, PDGFRB, RET FLT1, FLT3, FLT4, KDR, KIT, PDGFRB, RAF1 ABL1, ABL2, EPHA2, FYN, KIT, LCK, PDGFRB, SRC, YES1 ABL1, KIT, LCK, EPHA3, EPHA8, DDR1, DDR2, PDGFRB, MAPK11, ZAK EGFR, ERBB2
– pazopanib (Votrient®)
CR, Sarcome tissus mous
Petite molécule
2009
– vandétanib (Caprelsa®)
CMT
Petite molécule
2011
– crizotinib (Xalkori®)
CP
Petite molécule
2011
– ruxolitinib (Jakafi®/Jakavi®)
Myélofibrome
Petite molécule
2011
FLT1, FLT4, KRD, KIT, PDGFRA, PDGFRB FLT1, FLT4, KDR, EGFR, RET ALK, MET, EML4-ALK, protéine de fusion JAK1, JAK2
– vémurafenib (Zelboraf®)
Mélanome
Petite molécule
2011
BRAF
– bosutinib (Bosulif®)
LMC
Petite molécule
2012
BCR/ABL1
– axitinib (Inlyta )
CR
Petite molécule
2012
– cabozantinib (Cometriq®)
CMT
Petite molécule
2012
FLT1, FLT4, KDR, KIT, PDGFRA, PDGFRB KDR, MEK
– régorafénib (Stivarga®)
CCR, GIST
Petite molécule
2012
KDR, TEK
– ponatinib (Iclusig®)
LMC, LAL
Petite molécule
2012
BCR/ABL1
– dabrafénib (Talinfar®)
Mélanome
Petite molécule
2013
BRAF
®
Petite molécule
Commercialisation
BCR/ABL1, ABL1, CSF1R, DDR1, KIT, NTRK1, PDGFRA, PDGFRB, RET EGFR
®
LMC, GIST, LAL
Classe thérapeutique
– tramétinib (Mekinist )
Mélanome
Petite molécule
2013
MEK1, MEK2
– afatinib (Gilotrif®)
CP
Petite molécule
2013
ERBB2, EGFR
– ibrutinib (Imbruvica®)
LMC, LLC
Petite molécule
2013
BTK
– trastuzumab (Herceptin®)
CS
Anticorps monoclonal
1998
ERBB2
– cétuximab (Erbitux®)
CCR
Anticorps monoclonal
2004
EGFR
CCR, CP, CR, Glioblastome
Anticorps monoclonal
2004
VEGF EGFR
– bévacizumab (Avastin®) ®
– panitumumab (Vectibix )
CCR
Anticorps monoclonal
2006
– aflibercept (Eylea®/Zaltrap®)
CCR
Protéine de fusion
2011
VEGF
– trastuzumab emtansine (Kadcyla®)
CS
Conjugué anticorpsmédicament
2013
ERBB2, tubuline
CCR : cancer colo-rectal ; CP : cancer du pancréas ; CR : cancer du rein ; CMT : cancer médullaire de la thyroïde ; CP : cancer du poumon (non à petites cellules) ; CPPC : cancer du poumon à petites cellules ; CS : cancer du sein ; CTD : cancer thyroïdien différencié ; GIST : tumeur stromale gastro-intestinale ; LAL : leucémie aigue lymphoblastique ; LLC : leucémie lymphoïde chronique ; LMC : leucémie myéloïde chronique.
avec une glycémie aléatoire > 2 g/l (11,1 mmol/l), doit conduire à la mise en route d’un traitement médicamenteux. • Chez les patients diabétiques, la mise sous ITKs nécessite un
renforcement de l’autosurveillance glycémique afin d’adapter au mieux les traitements hypoglycémiants (insuline, sulfamides hypoglycémiants et répaglinide).
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• L’éducation thérapeutique des patients vis-à-vis des signes cliniques de diabète (soif, polyuropolydypsie) et d’hypoglycémie est indispensable.
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Dossier thématique Les diabètes iatrogènes Tableau II. Fréquence des anomalies de l’homéostasie du glucose dans les grands essais cliniques de phase 3 avec les inhibiteurs de tyrosine kinases (ITKs).
ITK [Réf.] NILOTINIB – Nilotinib versus imatinib [10] – Nilotinib versus contrôle [17] PAZOPANIB – Pazopanib versus placebo [8] – Pazopanib versus placebo [9] SUNITINIB – Sunitinib versus interféron α [6] – Sunitinib versus placebo {7} – Sunitinib versus placebo [5]
Type de cancer
LMC GIST
Cancer du rein Sarcomes des tissus mous
Cancer du rein TNE pancréatiques GIST
n
Hyperglycémie (%) Tous Grade grades 3-4
Hypoglycémie (%) Tous Grade grades 3-4
556 280 165 83
38 % 20 % ND ND
5% 0% ND ND
ND ND ND ND
ND ND ND ND
290 145 239 123
41 % 33 % ND ND
2% 1% ND ND
17 % 3% ND ND
1% 0% ND ND
375 360
15 %
83 82 202 102
ND ND ND ND
ND ND ND ND
ND ND ND ND
ND ND ND ND
[6] Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic re n a l - c e l l c a rc i n o m a . N E n g l J M e d 2007;356:115–24. [7] Raymond E, Dahan L, Raoul JL, et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011;364:501-13 [Erratum in: N Engl J Med 2011;364:1082]. [8] Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010;28:1061-8. [9] Van der Graaf WT, Blay JY, Chawla SP, et al; EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group; PALETTE study group. Pazopanib for metastatic soft-tissue sarcoma (PALETTE): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2012;379:1879-86. [10] Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, et al; ENESTnd Investigators. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010;362:2251-9.
GIST : tumeur stromale gastro-intestinale ; LMC : leucémie myéloïde chronique ; TNE : tumeur neuroendocrine ; ND : non déterminé.
Conclusion et perspectives
Références [1] Krause DS, Van Etten RA. Tyrosine kinases as targets for cancer therapy. New Engl J Med 2005;353:172-87. [2] Lodish MB, Stratakis CA. Endocrine side effects of broad-acting kinase inhibitors. Endocr Relat Cancer 2010;17:R233-44.
[11] Vergès B, Walter T, Cariou B. Endocrine side effects of anti-cancer drugs: effects of anti-cancer targeted therapies on lipid and glucose metabolism. Eur J Endocrinol 2014;170:R43-55. [12] Ito Y, Miyamoto T, Chong Y, et al. Nilotinib exarcebates diabetes mellitus by decreasing secretion of endogenous insulin. Int J Hematol 2013;97:135-8.
Les thérapies ciblées par les ITKs sont largement utilisées dans le domaine de l’oncologie ; elles représentent un motif de consultation de plus en plus fréquent en endocrinologie pour le dépistage et la gestion de leurs effets indésirables endocriniens. L’action des ITKs vis-à-vis du métabolisme du glucose est relativement imprévisible, avec à la fois un risque d’hyperglycémie et d’hypoglycémies. Il est intéressant de noter que des développements sont actuellement en cours avec des ITKs pour le traitement du diabète… Quoi qu’il en soit, l’utilisation croissante des ITKs nécessite un renforcement des collaborations multidisciplinaires entre oncologues et diabétologues.
Déclaration d’intérêt L’auteur déclare n’avoir aucun conflit d’intérêt en lien avec cet article.
[5] Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet 2006;368:1329-38.
[13] Agostino NM, Chinchilli VM, Lynch CJ, et al. Effect of the tyrosine kinase inhibitors (sunitinib, sorafenib, dasatinib, and imatinib) on blood glucose levels in diabetic and nondiabetic patients in general practice. J Oncol Pharm Pract 2011;17:197-202. [14] Veneri D, Franchini M, Bonora E. Imatinib and regression of type 2 diabetes. N Engl J Med 2005;352:1049-50.
[3] Rask-Andersen M, Zhang J, Fabbro D, Schiöth HB. Advances in kinase targeting: current clinical use and clinical trials. Trends Pharmacol Sci 2014;35:604-20. [4] Dematteo RP, Ballman KV, Antonescu CR, et al; American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) Intergroup Adjuvant GIST Study Team. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009;373:1097-104 [Erratum in: Lancet 2009;374:450].
[15] Templeton A, Brändle M, Cerny T, Gillessen S. Remission of diabetes while on sunitinib treatment for renal cell carcinoma. Ann Oncol 2008;19:824-5. [16] Mokhtari D, Welsh N. Potential utility of small tyrosine kinase inhibitors in the treatment of diabetes. Clin Sci (Lond) 2010;118:241-7. [17] Reichardt P, Blay JY, Gelderblom H, et al. Phase III study of nilotinib versus best supportive care with or without a TKI in patients with gastrointestinal stromal tumors resistant to or intolerant of imatinib and sunitinib. Ann Oncol 2012;23:1680–7.
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Clinique d’endocrinologie, Hôpital Guillaume & René Laënnec ; l’Institut du thorax, CHU de Nantes. 2 INSERM UMR 1087-CNRS UMR 6291, Institut du thorax, Nantes.
Résumé Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITKs) sont des thérapies ciblées largement utilisées en cancérologie. Il existe de nombreuses molécules qui agissent à différents niveaux des voies de signalisation des récepteurs aux facteurs de croissance, dont l’insuline, en bloquant la prolifération et la croissance tumorale ou l’angiogénèse. Néanmoins, les ITKs ne sont pas sélectifs, et peuvent avoir de nombreux effets secondaires, notamment endocriniens. Concernant l’homéostasie du glucose et le risque de diabète, leur action n’est pas univoque. En effet, les ITKs peuvent être associés à un risque accru de diabète, mais aussi à des risques d’hypoglycémies, notamment chez les patients diabétiques traités. En tout état de cause, une vigilance vis-à-vis de l’équilibre glycémique est indispensable.
Mots-clés : Inhibiteurs des tyrosine kinases – homéostasie du glucose – diabète – hypoglycémie.
Summary Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are targeted therapies which are widely used in clinical oncology. TKIs target common mechanisms of growth, invasion, metastasis, and angiogenesis. However, many TKls are nonselective and their use is associated with important side effects, especially endocrine-related side effects. Consistent data indicate that TKIs influence glucose metabolism. Surprisingly, both increased and decreased plasma glucose levels have been attributed to TKIs. Thus, it is actually recommended to monitor HbA1c and blood glucose levels periodically in patients treated with TKIs.
Key-words: Tyrosine kinase inhibitors – glucose homeostasis – diabetes – hypoglycemia.
Introduction
Correspondance Bertrand Cariou Clinique d’endocrinologie Hôpital Guillaume & René Laënnec Boulevard Jacques-Monod Saint-Herblain 44093 Nantes cedex 1 [email protected] © 2015 - Elsevier Masson SAS - Tous droits réservés.
Les inhibiteurs de tyrosine kinases (ITKs) sont de plus en plus utilisés en cancérologie, dans le cadre des thérapies ciblées. Ce sont des molécules qui se prennent par voie orale, et qui ne nécessitent pas d’hospitalisation comme pour les chimiothérapies classiques. Nous y sommes de plus en plus souvent confrontés en tant qu’endocrinologues-diabétologues, soit en les prescrivant pour certains de nos patients dans le cas du traitement et du suivi de certains cancers (cancer thyroïdien différencié réfractaire, cancer médullaire de la thyroïde, tumeur neuro-endocrine [TNE]), soit, le plus souvent, comme
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avis de recours pour l’apparition d’une perturbation endocrinienne et/ou d’un trouble métabolique. Dans cette brève revue, nous ferons le point sur la fréquence et le type des anomalies de l’homéostasie glucidique observées sous ITKs.
TKs : mécanisme d’action et principales indications • La majorité des facteurs de croissance agissent via des récepteurs à activité tyrosine kinase (TK), qui agissent en phosphorylant des substrats sur des résidus tyrosine dans des voies de signalisation intracellulaires.
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Dossier thématique Les diabètes iatrogènes Des dérégulations de ces voies de signalisation sont impliquées dans la physiopathologie de nombreux cancers. En effet, les TKs sont des éléments clés des voies de prolifération, de différentiation, et de survie cellulaire [1]. Dans ce contexte, de nombreux efforts de recherche se sont concentrés à identifier de petites molécules capables de bloquer les voies de signalisation induites par les TKs. Les ITKs sont de petites molécules visant à inhiber spécifiquement les voies de signalisation oncogéniques dépendantes des TKs. Par rapport aux chimiothérapies classiques, les ITKs présentent l’intérêt d’une action plus ciblée et plus spécifique, et donc un meilleur profil de tolérance [1]. Néanmoins, l’utilisation large et prolongée de ce type de traitement a mis en évidence l’apparition de nombreux effets indésirables, notamment endocriniens et métaboliques. Parmi les principaux effets endocriniens décrits, on citera : l’hypothyroïdie, l’ostéopénie, l’hyperparathyroïdie secondaire, le retard de croissance, l’insuffisance surrénalienne, ou l’hypogonadisme [revue in 2]. • Le nombre des ITKs et leurs indications augmentent de jour en jour [revue in 3]. L’un des premiers ITKs développés a été l’imatinib, qui inhibe l’activité de l’oncoprotéine BCR-ABL, et qui a été utilisé avec succès dans la leucémie myéloïde chronique (LMC). Par la suite, d’autres kinases ont été la cible des ITKs, comme c-KIT ou PDGFRa (pour platelet-derived growth factor receptor α) dans les tumeurs stromales gastro-intestinales (GISTs), RET et B-RAF dans les cancers thyroïdiens, mais aussi les VEGFR1 et 2 (pour vascular endothelial growth factor receptor 1 et 2) et l’EGFR (epidermal growth factor) dans les cancers du rein et du sein. Plus récemment, des nouvelles molécules ciblent les sérine-thréonine kinases situées plus en aval dans les voies de signalisation, comme Akt ou les MAP-kinases Erk1-2 [3]. L’ensemble des ITKs commercialement disponibles, avec leurs cibles moléculaires et leurs indications thérapeutiques, est listé dans le tableau I. • Si l’on s’en tient aux principales indications actuelles des ITKs, on peut mentionner :
i) l’imatinib : dans la LMC, la leucémie aiguë lymphoblastique positive pour le chromosome philaldelphie (Ph+), la leucémie chronique à éosinophile, et les tumeurs stromales gastro-intestinales (gastro-intestinal stromal tumours, GISTs) [4] ; ii) le sunitinib : en seconde ligne dans les GISTs [5], les cancers du rein [6] et, plus récemment, dans les TNE avancées [7] ; iii) le pazopanib : dans les sarcomes des tissus mous et les cancers du rein métastatiques [8, 9] ; iv) le nilotinib : dans les LMC Ph+ [10].
accompagnée d’une diminution, voire d’un arrêt, du traitement antidiabétique chez la moitié des patients diabétiques (8 sur 17) [13]. À l’extrême, des cas d’arrêt de l’insulinothérapie ont été décrits chez des patients diabétiques de type 2 insulino-requérants sous imatinib [14] et même chez un patient diabétique de type 1 (autoanticorps anti-glutamate décarboxylase [GAD] positifs) sous sunitinib pour un cancer du rein métastatique [15].
Pour la pratique ITKs et troubles de l’homéostasie du glucose • De façon surprenante, des actions opposées ont été décrites avec les ITKs vis-à-vis de l’homéostasie du glucose, avec soit des hyperglycémies, soit des hypoglycémies. Ces effets contraires sont parfois même observés avec la même molécule (par exemple, l’imatinib ou le sunitinib) [2, 11]. Les mécanismes moléculaires par lesquels les ITKs régulent la glycémie chez l’homme demeurent imparfaitement connus. Un défaut d’insulino-sécrétion serait responsable de l’apparition du diabète sous nilotinib [12]. • Dans les essais cliniques de phase 3 avec le sunitinib, des hyperglycémies (i.e. glycémie à jeun ≥ 1,26 g/l) ont été rapportées chez 15 % des patients traités pour un cancer du rein métastatique [6], mais pas chez ceux ayant une TNE ou un GIST (tableau II). Parmi les ITKs, il semble que le plus diabétogène soit le nilotinib. En effet, des épisodes d’hyperglycémie sont survenus chez 38 % des patients traités par nilotinib pour une LMC [10]. Parmi ces épisodes, 5 % étaient sévères (grade 3-4) avec une glycémie à jeun > 2,50 g/l (tableau II). Enfin, des hyperglycémies ont été également rapportées, de façon significative, avec le pazopanib dans le cancer du rein, même si la fréquence était également élevée dans le groupe contrôle [8]. Le cas du pazopanib illustre bien la dualité d’action de certains ITKs avec, dans le même essai clinique de phase 3, 17 % d’hypoglycémies, dont 1 % de sévères (< 0,40 g/l) (tableau II). • Dans une étude rétrospective de vie réelle, l’utilisation des ITKs s’est
• Compte tenu des effets décrits sur le métabolisme du glucose, la mise en route d’un traitement par ITK doit faire l’objet d’une surveillance glycémique. Il convient de repérer les sujets potentiellement à risque de diabète de type 2 (DT2), défini par l’âge, l’obésité (surtout abdominale), les antécédents familiaux de DT2, les antécédents de diabète gestationnel, d’hypertension artérielle, et de dyslipidémie. Il est recommandé de réaliser un dosage de glycémie à jeun (GAJ) et de l’hémoglobine glyquée (HbA1c) dans le cadre du bilan pré-thérapeutique, afin de dépister précocement un DT2 ou un pré-diabète [2, 11]. Par la suite, la GAJ peut-être contrôlée tous les mois durant les 3 premiers mois, puis tous les 3 mois, notamment sous nilotinib ou pazopanib. • L’apparition d’un diabète durant le traitement par ITK, dépisté par : – une GAJ > 1,26 g/l (7 mmol/l) vérifiée à deux reprises et/ou une HbA1c > 6,5 % ; – ou, devant la présence de signes cliniques de diabète (amaigrissement à appétit conservé, polyuro-polydypsie)
Les points essentiels • Les inhibiteurs de tyrosine kinases (ITKs) agissent spécifiquement sur certaines kinases impliquées dans la prolifération et la survie cellulaire. • Les ITKs peuvent être associés à l’apparition d’un diabète, notamment le nilotinib et le pazopanib. • À l’inverse, les ITKs peuvent être responsables d’hypoglycémies, nécessitant une adaptation des traitements hypoglycémiants chez les patients diabétiques.
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Inhibiteurs des tyrosine kinases et diabète
Tableau I. Inhibiteurs de tyrosine kinases (ITKs) disponibles sur le marché, avec leurs cibles moléculaires. Médicament (DCI, nom commercial) – imatinib (Gleevec®/Glivec®)
Indication thérapeutique
2001
Cibles moléculaires
– géfitinib (Iressa®)
CPPC
Petite molécule
2003
– erlotinib (Tarceva®)
CPPC, CP
Petite molécule
2004
EGFR
– sorafénib (Nexavar®)
CR, CTD
Petite molécule
2005
– sunitinib (Sutent®)
CR, GIST
Petite molécule
2006
– dasatinib (Sprycel®)
LMC, LAL
Petite molécule
2006
– nilotinib (Tasigna®)
LMC
Petite molécule
2007
– lapatinib (Tykerb®/Tyverb®)
CS
Petite molécule
2007
BRAF, FLT3, FLT4, KDR, KIT, PDGFRA, PDGFRB, RET FLT1, FLT3, FLT4, KDR, KIT, PDGFRB, RAF1 ABL1, ABL2, EPHA2, FYN, KIT, LCK, PDGFRB, SRC, YES1 ABL1, KIT, LCK, EPHA3, EPHA8, DDR1, DDR2, PDGFRB, MAPK11, ZAK EGFR, ERBB2
– pazopanib (Votrient®)
CR, Sarcome tissus mous
Petite molécule
2009
– vandétanib (Caprelsa®)
CMT
Petite molécule
2011
– crizotinib (Xalkori®)
CP
Petite molécule
2011
– ruxolitinib (Jakafi®/Jakavi®)
Myélofibrome
Petite molécule
2011
FLT1, FLT4, KRD, KIT, PDGFRA, PDGFRB FLT1, FLT4, KDR, EGFR, RET ALK, MET, EML4-ALK, protéine de fusion JAK1, JAK2
– vémurafenib (Zelboraf®)
Mélanome
Petite molécule
2011
BRAF
– bosutinib (Bosulif®)
LMC
Petite molécule
2012
BCR/ABL1
– axitinib (Inlyta )
CR
Petite molécule
2012
– cabozantinib (Cometriq®)
CMT
Petite molécule
2012
FLT1, FLT4, KDR, KIT, PDGFRA, PDGFRB KDR, MEK
– régorafénib (Stivarga®)
CCR, GIST
Petite molécule
2012
KDR, TEK
– ponatinib (Iclusig®)
LMC, LAL
Petite molécule
2012
BCR/ABL1
– dabrafénib (Talinfar®)
Mélanome
Petite molécule
2013
BRAF
®
Petite molécule
Commercialisation
BCR/ABL1, ABL1, CSF1R, DDR1, KIT, NTRK1, PDGFRA, PDGFRB, RET EGFR
®
LMC, GIST, LAL
Classe thérapeutique
– tramétinib (Mekinist )
Mélanome
Petite molécule
2013
MEK1, MEK2
– afatinib (Gilotrif®)
CP
Petite molécule
2013
ERBB2, EGFR
– ibrutinib (Imbruvica®)
LMC, LLC
Petite molécule
2013
BTK
– trastuzumab (Herceptin®)
CS
Anticorps monoclonal
1998
ERBB2
– cétuximab (Erbitux®)
CCR
Anticorps monoclonal
2004
EGFR
CCR, CP, CR, Glioblastome
Anticorps monoclonal
2004
VEGF EGFR
– bévacizumab (Avastin®) ®
– panitumumab (Vectibix )
CCR
Anticorps monoclonal
2006
– aflibercept (Eylea®/Zaltrap®)
CCR
Protéine de fusion
2011
VEGF
– trastuzumab emtansine (Kadcyla®)
CS
Conjugué anticorpsmédicament
2013
ERBB2, tubuline
CCR : cancer colo-rectal ; CP : cancer du pancréas ; CR : cancer du rein ; CMT : cancer médullaire de la thyroïde ; CP : cancer du poumon (non à petites cellules) ; CPPC : cancer du poumon à petites cellules ; CS : cancer du sein ; CTD : cancer thyroïdien différencié ; GIST : tumeur stromale gastro-intestinale ; LAL : leucémie aigue lymphoblastique ; LLC : leucémie lymphoïde chronique ; LMC : leucémie myéloïde chronique.
avec une glycémie aléatoire > 2 g/l (11,1 mmol/l), doit conduire à la mise en route d’un traitement médicamenteux. • Chez les patients diabétiques, la mise sous ITKs nécessite un
renforcement de l’autosurveillance glycémique afin d’adapter au mieux les traitements hypoglycémiants (insuline, sulfamides hypoglycémiants et répaglinide).
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• L’éducation thérapeutique des patients vis-à-vis des signes cliniques de diabète (soif, polyuropolydypsie) et d’hypoglycémie est indispensable.
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Dossier thématique Les diabètes iatrogènes Tableau II. Fréquence des anomalies de l’homéostasie du glucose dans les grands essais cliniques de phase 3 avec les inhibiteurs de tyrosine kinases (ITKs).
ITK [Réf.] NILOTINIB – Nilotinib versus imatinib [10] – Nilotinib versus contrôle [17] PAZOPANIB – Pazopanib versus placebo [8] – Pazopanib versus placebo [9] SUNITINIB – Sunitinib versus interféron α [6] – Sunitinib versus placebo {7} – Sunitinib versus placebo [5]
Type de cancer
LMC GIST
Cancer du rein Sarcomes des tissus mous
Cancer du rein TNE pancréatiques GIST
n
Hyperglycémie (%) Tous Grade grades 3-4
Hypoglycémie (%) Tous Grade grades 3-4
556 280 165 83
38 % 20 % ND ND
5% 0% ND ND
ND ND ND ND
ND ND ND ND
290 145 239 123
41 % 33 % ND ND
2% 1% ND ND
17 % 3% ND ND
1% 0% ND ND
375 360
15 %
83 82 202 102
ND ND ND ND
ND ND ND ND
ND ND ND ND
ND ND ND ND
[6] Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic re n a l - c e l l c a rc i n o m a . N E n g l J M e d 2007;356:115–24. [7] Raymond E, Dahan L, Raoul JL, et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011;364:501-13 [Erratum in: N Engl J Med 2011;364:1082]. [8] Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010;28:1061-8. [9] Van der Graaf WT, Blay JY, Chawla SP, et al; EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group; PALETTE study group. Pazopanib for metastatic soft-tissue sarcoma (PALETTE): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2012;379:1879-86. [10] Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, et al; ENESTnd Investigators. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010;362:2251-9.
GIST : tumeur stromale gastro-intestinale ; LMC : leucémie myéloïde chronique ; TNE : tumeur neuroendocrine ; ND : non déterminé.
Conclusion et perspectives
Références [1] Krause DS, Van Etten RA. Tyrosine kinases as targets for cancer therapy. New Engl J Med 2005;353:172-87. [2] Lodish MB, Stratakis CA. Endocrine side effects of broad-acting kinase inhibitors. Endocr Relat Cancer 2010;17:R233-44.
[11] Vergès B, Walter T, Cariou B. Endocrine side effects of anti-cancer drugs: effects of anti-cancer targeted therapies on lipid and glucose metabolism. Eur J Endocrinol 2014;170:R43-55. [12] Ito Y, Miyamoto T, Chong Y, et al. Nilotinib exarcebates diabetes mellitus by decreasing secretion of endogenous insulin. Int J Hematol 2013;97:135-8.
Les thérapies ciblées par les ITKs sont largement utilisées dans le domaine de l’oncologie ; elles représentent un motif de consultation de plus en plus fréquent en endocrinologie pour le dépistage et la gestion de leurs effets indésirables endocriniens. L’action des ITKs vis-à-vis du métabolisme du glucose est relativement imprévisible, avec à la fois un risque d’hyperglycémie et d’hypoglycémies. Il est intéressant de noter que des développements sont actuellement en cours avec des ITKs pour le traitement du diabète… Quoi qu’il en soit, l’utilisation croissante des ITKs nécessite un renforcement des collaborations multidisciplinaires entre oncologues et diabétologues.
Déclaration d’intérêt L’auteur déclare n’avoir aucun conflit d’intérêt en lien avec cet article.
[5] Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet 2006;368:1329-38.
[13] Agostino NM, Chinchilli VM, Lynch CJ, et al. Effect of the tyrosine kinase inhibitors (sunitinib, sorafenib, dasatinib, and imatinib) on blood glucose levels in diabetic and nondiabetic patients in general practice. J Oncol Pharm Pract 2011;17:197-202. [14] Veneri D, Franchini M, Bonora E. Imatinib and regression of type 2 diabetes. N Engl J Med 2005;352:1049-50.
[3] Rask-Andersen M, Zhang J, Fabbro D, Schiöth HB. Advances in kinase targeting: current clinical use and clinical trials. Trends Pharmacol Sci 2014;35:604-20. [4] Dematteo RP, Ballman KV, Antonescu CR, et al; American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) Intergroup Adjuvant GIST Study Team. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009;373:1097-104 [Erratum in: Lancet 2009;374:450].
[15] Templeton A, Brändle M, Cerny T, Gillessen S. Remission of diabetes while on sunitinib treatment for renal cell carcinoma. Ann Oncol 2008;19:824-5. [16] Mokhtari D, Welsh N. Potential utility of small tyrosine kinase inhibitors in the treatment of diabetes. Clin Sci (Lond) 2010;118:241-7. [17] Reichardt P, Blay JY, Gelderblom H, et al. Phase III study of nilotinib versus best supportive care with or without a TKI in patients with gastrointestinal stromal tumors resistant to or intolerant of imatinib and sunitinib. Ann Oncol 2012;23:1680–7.
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