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Perspectives et développements futurs des inhibiteurs de l’EGFR
Communication © Elsevier-Masson, Paris 2007 - Rev Pneumol Clin 2007; 63 : 2S18-2S20
Perspectives et développements futurs des inhibiteurs de l’EGFR
Jean-Charles Soria Institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif Cedex.
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Quel est l’avenir pour vous des inhibiteurs de tyrosine kinase anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) en traitement de 1re ligne chez les patients atteints d’un CBNPC (cancer bronchique non à petites cellules) métastatique ? « Les données de la littérature ainsi que les essais en cours montrent qu’il existe clairement des profils de patients atteints d’un CBNPC particulièrement répondeurs aux inhibiteurs de tyrosine kinase anti-EGFR en traitement de 2e ligne [1]. Ces critères soit cliniques, soit biologiques se superposent partiellement. Les patients suivants ont une plus forte probabilité de réponse aux EGFR TKI : les femmes, les patients atteints d’un adénocarcinome, les non-fumeurs, les patients qui présentent une amplification génique d’EGFR, des mutations du récepteur EGFR ou une surexpression de pAKT ou d’EGFR (IHC). Tous ces sous-groupes de patients vont donc certainement pouvoir bénéficier aussi de ces traitements anti-EGFR en amont, en traitement de première ligne. Des nouveaux résultats très intéressants ont été présentés au congrès de l’ASCO en 2005 et 2006, et seront prochainement publiés, tandis que d’autres études sont en cours. Parmi les nouvelles données suggérant l’intérêt de ce type de traitement en traitement de première ligne : Une étude, coordonnée par G. Giaccone et à laquelle notre service a participé, a inclus 53 patients tout venant (avec une majorité toutefois d’adénocarcinomes), taux de non-progression à 6 semaines était de 53 % et le taux de réponse de 23 %, la durée médiane de la réponse était
de 333 jours [2].Une étude américaine menée par l’équipe de P.A. Janne de Boston chez 80 patients âgés de plus de 70 ans et traités par erlotinib (Tarceva 150 mg/j) dont les résultats ont été présentés au congrès de l’ASCO en 2006 [3] : une efficacité marquée du traitement anti-EGFR sur les symptômes (dyspnée, toux, fatigue, douleur) chez environ deux tiers des patients associée à une amélioration de la qualité de vie souligne l’intérêt d’envisager un traitement par anti-EGFR chez les patients âgés.Une étude espagnole dont les résultats viennent aussi d’être communiqués au congrès de l’ASCO a évalué l’intérêt d’un traitement par erlotinib (Tarceva) dans une population de 40 patients avec un CBNPC et une mutation d’EGFR [4]. Les résultats sont impressionnants avec un contrôle de la maladie observé chez 82 % des patients, ceux avec une mutation de l’exon 19 avaient un taux de réponse de 95 %, ceux avec une mutation de l’exon 21 de 67 %. Au moment de l’analyse des données, la durée médiane des réponses était supérieure ou égale à 8 mois et tous les patients, sauf un, étaient en vie. L’ensemble de ces résultats plaide en faveur de l’utilisation plus précoce de ces traitements inhibiteurs de tyrosine kinase anti-EGFR, en traitement de 1re ligne chez certaines populations de patients atteints d’un cancer bronchique métastatique, populations sélectionnées en fonction de leur meilleur profil de réponse selon des critères biologiques (mutations du récepteur EGFR, amplification génique ou surexpression de pAKT ou EGFR) ou des paramètres cliniques (non-fumeurs, femmes, patients atteints d’un adénocarcinome).Les critères cliniques sont plus simples à utiliser en pratique, d’autant plus qu’il n’existe pas encore de consensus sur
J.-C. Soria
l’intérêt de l’utilisation de critères biologiques.La recherche de mutations ou d’amplification génique de EGFR est accessible dans tous les grands centres et est en cours de standardisation. Dans cette optique, nous participons à deux études en traitement de première ligne chez des patients atteints d’un CBNPC : une étude européenne multicentrique menée avec l’erlotinib (Tarceva) donné à une posologie fixe de 150 mg/j chez les patients non fumeurs et avec une escalade de dose jusqu’à la survenue d’effets cutanés chez les patients fumeurs et une étude menée avec un inhibiteur pan-HER chez des patients non fumeurs [5]. L’avenir des inhibiteurs de EGFR dans le traitement de première ligne des CBNPC est donc en train de s’écrire avec déjà des données des études de phase II qui confirment l’intérêt de critères cliniques ou biologiques pour sélectionner des profils de patients meilleurs répondeurs et qui devraient permettre la mise en place d’études de phase III dans les années qui viennent. »
Quid de l’adjuvant pour les inhibiteurs de tyrosine kinase ? « Les premiers éléments dont nous disposons suggèrent qu’il serait pertinent de poser la question de l’intérêt des EGFR TKI chez certains patients, et ceci notamment en fonction de caractéristiques biologiques de la tumeur. Pour exemple avec la chimiothérapie, les résultats du travail que nous venons de présenter à l’ASCO concernant le rôle de l’ERCC1 (facteur impliqué dans la réparation de l’ADN) et la réponse au traitement par chimiothérapie. Cette étude qui a été menée chez plus de 700 patients montre un bénéfice très significatif en faveur de la chimiothérapie (versus groupe contrôle) chez les patients ERCC1 négatifs, tandis qu’elle ne retrouve pas de différence significative entre les deux groupes de traitement (chimiothérapie, surveillance) chez les patients ERCC1 positifs. Chez les patients ERCC1 positifs, la place des EGFR TKI est à évaluer. Il existe donc sûrement une place pour les inhibiteurs de tyrosine kinase anti-EGFR en adjuvant, mais un adjuvant «intelligent » et pas un adjuvant « tout venant » comme on a pu le faire jusqu’ici avec la chimiothérapie. »
Que pensez-vous des associations de thérapeutiques ciblées dans le CBNPC ? « L’idée d’associer différentes thérapeutiques ciblées pour essayer d’enrayer la survenue ou l’expression de certains mécanismes de résistance est séduisante. Ces études comprenant différents traitements ciblés sont parfois
difficiles à mettre en place, les molécules appartiennent à différents industriels. Deux essais sont actuellement menés à l’IGR dans cette optique, l’un associant l’erlotinib et un inhibiteur de mTOR et l’autre associant une chimiothérapie par carboplatine-paclitaxel, un antiangiogénique, le bévacizumab (Avastin) et un inducteur de l’apoptose. Nous disposons déjà actuellement de données très prometteuses présentées à l’ASCO5 avec une première association évaluée dans un essai clinique de phase II mené avec un antiangiogénique, le bévacizumab (Avastin) et un inhibiteur de tyrosine kinase, l’erlotinib (Tarceva) dans le traitement du CBNPC. Il s’agit d’une étude multicentrique de phase II qui a comparé l’efficacité en traitement de 1re ligne de trois protocoles, Tarceva + Avastin, Avastin + chimiothérapie (pemetrexed (500 mg/m2 toutes les 3semaines ou docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines) et chimiothérapie seule chez 120 patients atteints d’un CBNPC avancé non épidermoïde. Les patients ont été traités et suivis pendant 52 semaines ou jusqu’à progression confirmée de la maladie. La survie sans progression médiane est de 4,4 mois dans le groupe bévacizumab (Avastin) + erlotinib (Tarceva), de 4,8 mois dans le groupe bévacizumab + chimiothérapie et de 3 mois dans le groupe traité par chimiothérapie seule. La même tendance est observée pour les taux de survie à 6 mois de 78,3 % dans le groupe Avastin + Tarceva, de 72,1 % pour le groupe Avastin + chimiothérapie et de 62,4 % pour le groupe chimiothérapie seule. C’est la première étude démontrant l’efficacité d’une association de thérapeutiques ciblées. D’autres essais sont en cours avec différents traitements ciblés. Les progrès réalisés dans la connaissance des mécanismes physiopathologiques impliqués au cours des processus cancéreux et de la résistance aux traitements vont nous permettre de développer des rationnels d’association de différentes thérapeutiques ciblées, comme nous l’avons fait il y a quelques années avec les polychimiothérapies. »
Dans le CBNPC, en dehors de la voie de l’EGFR, quel futur envisagez-vous avec les inhibiteurs du VEGF ? « Il semble que les agents antiangiogéniques soient particulièrement intéressants, qu’il s’agisse d’inhibiteurs du VEGF, des neuropilines ou encore des VEGFR TKI. De nouvelles molécules sont en cours d’expérimentation dans la CBNPC, parmi lesquelles le sorafénib, le sunitinib ou encore le valatinib et les premiers résultats des études indiquant des taux de contrôle de la maladie de l’ordre de 60 % avec en particulier un grand nombre de stabilisations de la maladie en traitement de deuxième ligne métastatique et en monothérapie. »
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Shepherd, et al. Erlotinib in previously treated non small cell lung cancer. N Eng J Med 2005;353:123-132. Giaccone G, Le Chevalier TH, Thatcher N, Smit E, Janmaat M, Rodriguez J, Oulid-Aissa D, Soria JC. A phase II study of erlotinib as first-line treatment of advanced non small cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2005:23:638s(abstract 7073). Jackman DM, Yeap B, Lucca J, Ostler PA, Morse LK, Fidias P, Lynch TJ, Temel J, Johnson BE, Janne PA. Phase II trial of erlotinib in elderly patients (age > 70) with previously untreated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): an analysis of quality of life and symptom response. Proc Am Soc Clin Oncol 2006:24:406s(abstract 7168). Paz-Ares L, Sanchez JM, García-Velasco A, Massuti B, LópezVivanco G, Provencio M, Montes A, Isla D, Amador ML, Rosell R, Spanish Lung Cancer Group. A prospective phase II trial of erlotinib in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (p) with mutations in the tyrosine kinase (TK) domain of the epidermal growth factor receptor (EGFR). Proc Am Soc Clin Oncol 2006:24:369s(abstract 7020). Fehrenbacher L, O’Neill V, Belani CP, Bonomi P, Hart L, Melnyk O, Sandler A, Ramies D, Herbst RS. A phase II, multicenter, randomized clinical trial to evaluate the efficacy and safety of bevacizumab in combination with either chemotherapy (docetaxel or pemetrexed) or erlotinib hydrochloride compared with chemotherapy alone for treatment of recurrent or refractory non-small cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2006:24: 379s(abstract 7062).
Perspectives et développements futurs des inhibiteurs de l’EGFR
Jean-Charles Soria Institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif Cedex.
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Quel est l’avenir pour vous des inhibiteurs de tyrosine kinase anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) en traitement de 1re ligne chez les patients atteints d’un CBNPC (cancer bronchique non à petites cellules) métastatique ? « Les données de la littérature ainsi que les essais en cours montrent qu’il existe clairement des profils de patients atteints d’un CBNPC particulièrement répondeurs aux inhibiteurs de tyrosine kinase anti-EGFR en traitement de 2e ligne [1]. Ces critères soit cliniques, soit biologiques se superposent partiellement. Les patients suivants ont une plus forte probabilité de réponse aux EGFR TKI : les femmes, les patients atteints d’un adénocarcinome, les non-fumeurs, les patients qui présentent une amplification génique d’EGFR, des mutations du récepteur EGFR ou une surexpression de pAKT ou d’EGFR (IHC). Tous ces sous-groupes de patients vont donc certainement pouvoir bénéficier aussi de ces traitements anti-EGFR en amont, en traitement de première ligne. Des nouveaux résultats très intéressants ont été présentés au congrès de l’ASCO en 2005 et 2006, et seront prochainement publiés, tandis que d’autres études sont en cours. Parmi les nouvelles données suggérant l’intérêt de ce type de traitement en traitement de première ligne : Une étude, coordonnée par G. Giaccone et à laquelle notre service a participé, a inclus 53 patients tout venant (avec une majorité toutefois d’adénocarcinomes), taux de non-progression à 6 semaines était de 53 % et le taux de réponse de 23 %, la durée médiane de la réponse était
de 333 jours [2].Une étude américaine menée par l’équipe de P.A. Janne de Boston chez 80 patients âgés de plus de 70 ans et traités par erlotinib (Tarceva 150 mg/j) dont les résultats ont été présentés au congrès de l’ASCO en 2006 [3] : une efficacité marquée du traitement anti-EGFR sur les symptômes (dyspnée, toux, fatigue, douleur) chez environ deux tiers des patients associée à une amélioration de la qualité de vie souligne l’intérêt d’envisager un traitement par anti-EGFR chez les patients âgés.Une étude espagnole dont les résultats viennent aussi d’être communiqués au congrès de l’ASCO a évalué l’intérêt d’un traitement par erlotinib (Tarceva) dans une population de 40 patients avec un CBNPC et une mutation d’EGFR [4]. Les résultats sont impressionnants avec un contrôle de la maladie observé chez 82 % des patients, ceux avec une mutation de l’exon 19 avaient un taux de réponse de 95 %, ceux avec une mutation de l’exon 21 de 67 %. Au moment de l’analyse des données, la durée médiane des réponses était supérieure ou égale à 8 mois et tous les patients, sauf un, étaient en vie. L’ensemble de ces résultats plaide en faveur de l’utilisation plus précoce de ces traitements inhibiteurs de tyrosine kinase anti-EGFR, en traitement de 1re ligne chez certaines populations de patients atteints d’un cancer bronchique métastatique, populations sélectionnées en fonction de leur meilleur profil de réponse selon des critères biologiques (mutations du récepteur EGFR, amplification génique ou surexpression de pAKT ou EGFR) ou des paramètres cliniques (non-fumeurs, femmes, patients atteints d’un adénocarcinome).Les critères cliniques sont plus simples à utiliser en pratique, d’autant plus qu’il n’existe pas encore de consensus sur
J.-C. Soria
l’intérêt de l’utilisation de critères biologiques.La recherche de mutations ou d’amplification génique de EGFR est accessible dans tous les grands centres et est en cours de standardisation. Dans cette optique, nous participons à deux études en traitement de première ligne chez des patients atteints d’un CBNPC : une étude européenne multicentrique menée avec l’erlotinib (Tarceva) donné à une posologie fixe de 150 mg/j chez les patients non fumeurs et avec une escalade de dose jusqu’à la survenue d’effets cutanés chez les patients fumeurs et une étude menée avec un inhibiteur pan-HER chez des patients non fumeurs [5]. L’avenir des inhibiteurs de EGFR dans le traitement de première ligne des CBNPC est donc en train de s’écrire avec déjà des données des études de phase II qui confirment l’intérêt de critères cliniques ou biologiques pour sélectionner des profils de patients meilleurs répondeurs et qui devraient permettre la mise en place d’études de phase III dans les années qui viennent. »
Quid de l’adjuvant pour les inhibiteurs de tyrosine kinase ? « Les premiers éléments dont nous disposons suggèrent qu’il serait pertinent de poser la question de l’intérêt des EGFR TKI chez certains patients, et ceci notamment en fonction de caractéristiques biologiques de la tumeur. Pour exemple avec la chimiothérapie, les résultats du travail que nous venons de présenter à l’ASCO concernant le rôle de l’ERCC1 (facteur impliqué dans la réparation de l’ADN) et la réponse au traitement par chimiothérapie. Cette étude qui a été menée chez plus de 700 patients montre un bénéfice très significatif en faveur de la chimiothérapie (versus groupe contrôle) chez les patients ERCC1 négatifs, tandis qu’elle ne retrouve pas de différence significative entre les deux groupes de traitement (chimiothérapie, surveillance) chez les patients ERCC1 positifs. Chez les patients ERCC1 positifs, la place des EGFR TKI est à évaluer. Il existe donc sûrement une place pour les inhibiteurs de tyrosine kinase anti-EGFR en adjuvant, mais un adjuvant «intelligent » et pas un adjuvant « tout venant » comme on a pu le faire jusqu’ici avec la chimiothérapie. »
Que pensez-vous des associations de thérapeutiques ciblées dans le CBNPC ? « L’idée d’associer différentes thérapeutiques ciblées pour essayer d’enrayer la survenue ou l’expression de certains mécanismes de résistance est séduisante. Ces études comprenant différents traitements ciblés sont parfois
difficiles à mettre en place, les molécules appartiennent à différents industriels. Deux essais sont actuellement menés à l’IGR dans cette optique, l’un associant l’erlotinib et un inhibiteur de mTOR et l’autre associant une chimiothérapie par carboplatine-paclitaxel, un antiangiogénique, le bévacizumab (Avastin) et un inducteur de l’apoptose. Nous disposons déjà actuellement de données très prometteuses présentées à l’ASCO5 avec une première association évaluée dans un essai clinique de phase II mené avec un antiangiogénique, le bévacizumab (Avastin) et un inhibiteur de tyrosine kinase, l’erlotinib (Tarceva) dans le traitement du CBNPC. Il s’agit d’une étude multicentrique de phase II qui a comparé l’efficacité en traitement de 1re ligne de trois protocoles, Tarceva + Avastin, Avastin + chimiothérapie (pemetrexed (500 mg/m2 toutes les 3semaines ou docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines) et chimiothérapie seule chez 120 patients atteints d’un CBNPC avancé non épidermoïde. Les patients ont été traités et suivis pendant 52 semaines ou jusqu’à progression confirmée de la maladie. La survie sans progression médiane est de 4,4 mois dans le groupe bévacizumab (Avastin) + erlotinib (Tarceva), de 4,8 mois dans le groupe bévacizumab + chimiothérapie et de 3 mois dans le groupe traité par chimiothérapie seule. La même tendance est observée pour les taux de survie à 6 mois de 78,3 % dans le groupe Avastin + Tarceva, de 72,1 % pour le groupe Avastin + chimiothérapie et de 62,4 % pour le groupe chimiothérapie seule. C’est la première étude démontrant l’efficacité d’une association de thérapeutiques ciblées. D’autres essais sont en cours avec différents traitements ciblés. Les progrès réalisés dans la connaissance des mécanismes physiopathologiques impliqués au cours des processus cancéreux et de la résistance aux traitements vont nous permettre de développer des rationnels d’association de différentes thérapeutiques ciblées, comme nous l’avons fait il y a quelques années avec les polychimiothérapies. »
Dans le CBNPC, en dehors de la voie de l’EGFR, quel futur envisagez-vous avec les inhibiteurs du VEGF ? « Il semble que les agents antiangiogéniques soient particulièrement intéressants, qu’il s’agisse d’inhibiteurs du VEGF, des neuropilines ou encore des VEGFR TKI. De nouvelles molécules sont en cours d’expérimentation dans la CBNPC, parmi lesquelles le sorafénib, le sunitinib ou encore le valatinib et les premiers résultats des études indiquant des taux de contrôle de la maladie de l’ordre de 60 % avec en particulier un grand nombre de stabilisations de la maladie en traitement de deuxième ligne métastatique et en monothérapie. »
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Perspectives et développements futurs des inhibiteurs de l’EGFR
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Shepherd, et al. Erlotinib in previously treated non small cell lung cancer. N Eng J Med 2005;353:123-132. Giaccone G, Le Chevalier TH, Thatcher N, Smit E, Janmaat M, Rodriguez J, Oulid-Aissa D, Soria JC. A phase II study of erlotinib as first-line treatment of advanced non small cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2005:23:638s(abstract 7073). Jackman DM, Yeap B, Lucca J, Ostler PA, Morse LK, Fidias P, Lynch TJ, Temel J, Johnson BE, Janne PA. Phase II trial of erlotinib in elderly patients (age > 70) with previously untreated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): an analysis of quality of life and symptom response. Proc Am Soc Clin Oncol 2006:24:406s(abstract 7168). Paz-Ares L, Sanchez JM, García-Velasco A, Massuti B, LópezVivanco G, Provencio M, Montes A, Isla D, Amador ML, Rosell R, Spanish Lung Cancer Group. A prospective phase II trial of erlotinib in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (p) with mutations in the tyrosine kinase (TK) domain of the epidermal growth factor receptor (EGFR). Proc Am Soc Clin Oncol 2006:24:369s(abstract 7020). Fehrenbacher L, O’Neill V, Belani CP, Bonomi P, Hart L, Melnyk O, Sandler A, Ramies D, Herbst RS. A phase II, multicenter, randomized clinical trial to evaluate the efficacy and safety of bevacizumab in combination with either chemotherapy (docetaxel or pemetrexed) or erlotinib hydrochloride compared with chemotherapy alone for treatment of recurrent or refractory non-small cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2006:24: 379s(abstract 7062).