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Protéasomes et inhibiteurs de protéasomes
Articles scientifiques Regards sur la recherche
Ann Dermatol Venereol 2005;132:895-8
Protéasomes et inhibiteurs de protéasomes L. MEUNIER (1, 2), P.-E. STOEBNER (1, 2), M. MARQUE (1), L. HENRY (3), J.-P. BUREAU (3), T. LAVABRE-BERTRAND (3, 4)
A
u travers des études portant sur le génome et les mécanismes de transcription, les travaux consacrés au métabolisme des protéines cellulaires ont longtemps été orientés vers leur synthèse. La protéolyse a relativement peu intéressé la majorité des biochimistes car elle a longtemps été considérée comme un phénomène peu spécifique localisé essentiellement dans les lysosomes. Depuis les années 1990, les mécanismes régissant la dégradation des protéines intracellulaires ont connu un considérable regain d’intérêt avec la découverte du système Ubiquitine-Protéasome (UbPr) et l’importance de ces travaux a été soulignée par l’attribution du prix Nobel de chimie en 2004 à trois chercheurs travaillant sur ce thème. La mise en évidence d’une régulation très fine et très spécifique de la protéolyse a ouvert des perspectives passionnantes tant dans la compréhension de certains mécanismes biologiques que dans la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques.
Le système Ubiquitine-Protéasome [1] Le système Ubiquitine-Protéasome (UbPr) permet à chaque cellule de contrôler la durée de vie de ses protéines et de se débarrasser de celles qui sont devenues anormales ou qui ont été altérées lors d’un stress. Il joue de ce fait un rôle capital dans le contrôle de nombreux processus biologiques et pathologiques. La structure et le fonctionnement de cette machinerie à dégrader les protéines sont très complexes. On peut très schématiquement l’illustrer par l’association d’un « mixeur » (le protéasome) et d’un système « d’étiquetage » permettant d’apposer aux protéines à dégrader une « étiquette » (l’ubiquitine) qui les sélectionne pour être dirigées vers le cœur du mixeur où elles seront scindées en petits peptides dépourvus d’activité biologique (fig. 1). Présent à la fois dans le cytoplasme et le noyau des cellules, le système UbPr fonctionne en
(1) Service de Dermatologie, Groupe Hospitalo-Universitaire Carémeau, place du Professeur Robert Debré, 30029 Nîmes. (2) UMR CNRS 5810 (Laboratoire des Acides Aminés, des Peptides et des Protéines), Faculté de Pharmacie, 34000 Montpellier. (3) Laboratoire d’Histologie-Embryologie-Cytogénétique, Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes, avenue Kennedy, 30900 Nîmes. (4) Laboratoire de Cytologie Clinique et Cytogénétique, Groupe HospitaloUniversitaire Carémeau, place du Professeur Robert Debré, 30029 Nîmes. Tirés à part : L. MEUNIER, Service de Dermatologie, Groupe HospitaloUniversitaire Carémeau, place du Professeur Robert Debré, 30029 Nîmes. E-mail : [email protected]
deux grandes étapes faisant intervenir l’ubiquitine (Ub) puis le protéasome [2]. L’UBIQUITINE [3] C’est un polypeptide de 76 acides aminés qui sert de signal pour la dégradation des protéines intracellulaires. Sa fixation sur une protéine se fait par une série de réactions en cascade faisant intervenir des enzymes appelés ligases (E1, E2 et E3). La très grande spécificité du système UbPr est due essentiellement aux ligases E3 qui recrutent les substrats. L’action de ces enzymes est contrecarrée par des isopeptidases susceptibles de recycler l’Ub ou de stopper la dégradation protéique. Le complexe formé par l’association de l’Ub et de la protéine cible est ensuite dégradé par un ensemble moléculaire appelé protéasome, l’Ub étant recyclée pour être de nouveau utilisée. Il est important de souligner que le processus d’ubiquitinylation peut être réversible, que l’Ub n’est pas toujours indispensable à la dégradation des protéines par les protéasomes et qu’elle peut également intervenir dans d’autres processus biochimiques indépendants de l’action du protéasome (activation de kinases et signalisation cellulaire).
Ub + Protéine Ligases E1 E2 E3
19S
Ub------Protéine α β
20S
β α
Ub + Peptides
19S
Acides aminés Fig. 1. Le protéasome 20S est constitué de deux sous-unités D et de deux sousunités E (chambre catalytique). L’association des sous-unités régulatrices 19S et du protéasome 20S forme le protéasome 26S. Les protéines liées à l’ubiquitine sont dégradées en peptides dans le protéasome 20S. L’ubiquitine est recyclée pour se fixer sur d’autres protéines destinées à être dégradées.
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L. MEUNIER, P.-E. STOEBNER, M. MARQUE et al.
LE PROTÉASOME [4] Les protéasomes sont des complexes protéiques présents dans le cytoplasme et le noyau de toutes les cellules eucaryotes ; ils dégradent les protéines intracellulaires et les fragmentent en petits peptides qui seront ensuite hydrolysés en acides aminés par les exopeptidases cytoplasmiques. Il existe deux types de protéasomes : le protéasome 26S et l’immunoprotéasome. Le protéasome 26S C’est un complexe multiprotéique de 2 000 kDa composé d’une structure centrale qui représente le cœur protéolytique de la molécule (protéasome 20S) et d’une ou deux sous-unités régulatrices situées à chacune des extrémités (sous-unités 19S ou PA700) (fig. 1). Les sous-unités régulatrices 19S reconnaissent les protéines liées à l’Ub et contrôlent leur accès à la sousunité 20S. Celle-ci est un cylindre creux composé de 4 anneaux comportant chacun 7 sous-unités : les deux anneaux centraux sont constitués par des sous-unités de type E, l’anneau de chacune des extrémités étant constitué par des chaînes D. C’est au sein des chaînes E que se trouvent les différentes activités protéolytiques. L’immunoprotéasome L’immunoprotéasome n’est pas présent de manière constitutive dans toutes les cellules ; sa synthèse est favorisée par l’interféronJ et sa structure est légèrement différente de celle du protéasome 26S. Il est formé par l’association d’un protéasome 20S, particulier par l’existence de certaines chaînes E (LMP1, LMP2 et MECL-1), et d’un complexe régulateur polypeptidique appelé activateur 11S ou sous-unité PA28. Ce dernier est formé de deux anneaux comportant chacun 3 sousunités (PA28 D et PA28 E). La liaison de l’activateur 11S à chacune des extrémités du protéasome 20S constitue l’immunoprotéasome dont le rôle plus spécifique est de favoriser la production de peptides présentables par le complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (CMH-I) [5, 6].
Rôles du protéasome Présent à la fois dans le cytoplasme et le noyau, le protéasome est responsable de la dégradation des protéines anormales et des protéines à longue durée de vie ; il est également impliqué dans celle des protéines membranaires et des protéines du réticulum endoplasmique qui ont été mal synthétisées. Le système UbPr catalyse la dégradation rapide d’enzymes, de régulateurs de la transcription, de protéines intervenant dans le contrôle du cycle cellulaire ; il contrôle aussi l’activité d’oncogènes ou de gènes suppresseurs de tumeurs. Il participe ainsi à la régulation de nombreux processus biologiques : apoptose, croissance et différenciation cellulaires, réparation de l’ADN et réponse aux stimulus extracellulaires [7]. Le système UbPr intervient dans la réponse inflammatoire au niveau de la liaison cytoplasmique du facteur de transcription NFNB avec la protéine INB. La dégradation de celle-ci par le 896
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protéasome permet la libération de NFNB et son passage dans le noyau où il va activer la transcription de nombreux gènes codant pour des cytokines, des facteurs de croissance, des molécules d’adhésion, des enzymes impliquées dans la réponse cellulaire au stress et des facteurs anti-apoptotiques. Les immunoprotéasomes interviennent dans certaines réactions immunitaires anti-infectieuses et anti-tumorales en dégradant les protéines en peptides qui seront ensuite associés aux CMH-I lors de la présentation des antigènes aux lymphocytes T par les cellules dendritiques [6]. Ces multiples fonctions rendent compte de l’implication du système UbPr dans les réactions inflammatoires, les maladies auto-immunes et les cancers [8]. L’expression du protéasome est augmentée dans de nombreuses cellules tumorales et des taux élevés de protéasomes circulants ont été mis en évidence dans le plasma de malades atteints de certaines tumeurs solides (cancers gastriques et rénaux) et surtout de syndromes myéloprolifératifs où cette élévation était corrélée à l’évolutivité de la maladie [9]. Comme dans beaucoup d’autres tissus, la présence de protéasomes dans la peau a déjà été démontrée ; leur localisation dans l’épiderme est diffuse, leur présence dans le derme semblant être moindre (10 à 20 fois moins que dans l’épiderme) [10]. L’activité des protéasomes dans l’épiderme humain diminue avec l’âge et il est possible que le vieillissement cutané soit associé à une altération des protéasomes [11, 12]. Nous avons récemment montré que l’expression tissulaire de certaines sousunités était très marquée dans les mélanomes primitifs et qu’il existait une élévation très importante du protéasome dans le plasma des malades atteints de mélanomes métastasés alors que ce taux était normal chez ceux ayant un mélanome au stade I [13]. La signification de ces résultats n’est pas univoque car il est possible que l’élévation constatée soit non spécifique relevant d’un mécanisme inflammatoire et/ou du processus néoplasique. En effet, la présence de protéasomes circulants peut être détectée au cours de différentes pathologies auto-immunes (lupus, myosite, hépatite), leur taux étant parfois corrélé à la sévérité de la maladie [14]. Le système UbPr intervient également dans la réponse à l’exposition aux rayons ultraviolets (UV) [15]. Il joue en particulier un rôle important dans la régulation de la réparation de l’ADN et vraisemblablement dans l’apoptose induite par les UV [16]. La diminution des récepteurs nucléaires à l’acide rétinoïque observée in vitro dans les kératinocytes après exposition aux UV serait due à une augmentation de leur dégradation par le système UbPr [17]. L’irradiation UV de kératinocytes humains en culture entraîne une diminution précoce de l’activité du protéasome. Cette inhibition, qui est associée à une augmentation du taux de protéines ubiquitinylées, ne semble pas être due à une modification de la quantité et de la structure du protéasome 20S [18]. L’activité transcriptionnelle de nombreux gènes intervenant dans le système UbPr est augmentée après exposition aux UVB et la stabilité de certaines protéines (notamment de protéines régulatrices de la prolifération cellulaire comme p53 et p21) est profondément modifiée après exposition aux UV [19, 20]. Le système
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UbPr intervient dans la régulation des mécanismes de réparation de l’ADN, en particulier celle faisant intervenir l’excision des nucléotides et il existe dans les carcinomes cutanés murins photo-induits une diminution de l’ubiquitylation de certaines protéines contrôlant le cycle cellulaire [21, 22].
Inhibiteurs de protéasomes Au cours de ces dernières années, de nombreux dysfonctionnements du système UbPr ont été décrits dans les cancers, les maladies neuro-dégénératives, inflammatoires et auto-immunes [23]. La modulation pharmacologique de la protéolyse cellulaire est devenue ainsi une nouvelle approche thérapeutique et beaucoup de laboratoires cherchent à mettre au point des molécules susceptibles d’empêcher de manière plus ou moins spécifique la dégradation de protéines intervenant dans le contrôle de l’homéostasie cellulaire. Les inhibiteurs de protéasomes font partie de cette catégorie de substances et certains d’entre eux, tels que la lactacystine ou les peptides possédant une fonction aldéhyde, sont connus de longue date pour inhiber la dégradation des protéines par le protéasome 26S mais leur absence de spécificité et leur toxicité ont limité leur développement. Plus récemment, la synthèse de peptides dits « boronés » (remplacement du groupement aldéhyde par un acide boronique) a permis d’obtenir un composé plus actif et plus spécifique : le bortézomib (PS-341) commercialisé sous le nom de Velcade® [24]. Cet inhibiteur de protéasome a actuellement l’AMM pour le traitement du myélome réfractaire. De nombreux travaux ont montré qu’il avait in vitro et in vivo des propriétés anti-cancéreuses et qu’il rendait les cellules tumorales plus sensibles à la radiothérapie et à certaines chimiothérapies [25]. Ses effets cytotoxiques in vitro concernent différents types d’hémopathies et de tumeurs solides (lymphomes, seins, poumons, prostate, pancréas, ORL…) [26]. Des essais cliniques sont en cours pour préciser l’intérêt du bortezomib dans ces indications en monothérapie ou en association avec la chimiothérapie. Il y a actuellement très peu de données concernant l’intérêt éventuel des inhibiteurs de protéasome dans les cancers de la peau. Dans le mélanome, l’inhibition de la croissance des mélanocytes tumoraux a été observée in vitro lorsque les cellules mélaniques ont été traitées par une association bortezomib et temodal [27]. Les résultats récents peu encourageants obtenus à partir d’un essai portant sur le bortezomib en monothérapie dans les mélanomes métastasés devraient être complétés par des protocoles associant l’inhibiteur de protéasome à une chimiothérapie conventionnelle [28]. L’autre indication potentielle concerne les lymphomes. Les données actuelles sont encourageantes et le bortezomib pourrait être actif dans certains types de proliférations lymphoïdes B (lymphomes à cellules du manteau, lymphomes folliculaires de bas grade) [29, 30]. Certains inhibiteurs du protéasome (PS-519) ont des effets immunitaires et sont susceptibles in vitro de diminuer les capacités de présentation des cellules dendritiques en présence de superantigènes bactériens. Ces données ont été utilisées avec succès dans un
modèle murin pour traiter des lésions de psoriasis [31]. Elles sont à interpréter avec beaucoup de prudence mais ont néanmoins le mérite d’ouvrir de nouvelles perspectives pour la prise en charge des maladies cutanées liées à des anomalies de la réponse lymphocytaire T cutanée. Les inhibiteurs de protéasome se lient au complexe 20S et inhibent l’activité des sites protéolytiques. Les conséquences de cette action sont multiples, la principale étant l’inhibition de la dégradation de la protéine INB et l’inactivation du facteur de transcription NFNB [32] ; d’autres mécanismes sont possibles : induction d’enzymes intervenant dans l’apoptose telles que les caspases, induction de la protéine p53 et inhibition de la réparation de l’ADN [29]. Le bortezomib agit également en inhibant l’angiogenèse et la croissance des cellules tumorales [29]. Les inhibiteurs de protéasome font l’objet de nombreux essais cliniques dans le traitement des cancers. Outre leur action propre sur le cycle des cellules tumorales, ces molécules ont pour effet de réduire la chimiorésistance et d’augmenter la sensibilité de certaines tumeurs à la chimiothérapie ou à la radiothérapie. Leur intérêt en dermatologie n’est pas actuellement démontré mais le peu de travaux consacrés à leur rôle dans la peau autorise toutes les spéculations. D’autres molécules ayant une action plus spécifique devraient prochainement voir le jour ; la mise au point de peptides inhibiteurs de ligases interférant avec les mécanismes d’ubiquitinylation, en particulier les ligases E3, devrait permettre de réguler la protéolyse cellulaire de manière plus spécifique et d’élaborer de nouvelles molécules à activité anti-cancéreuse [33, 34].
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Le système Ubiquitine-Protéasome [1] Le système Ubiquitine-Protéasome (UbPr) permet à chaque cellule de contrôler la durée de vie de ses protéines et de se débarrasser de celles qui sont devenues anormales ou qui ont été altérées lors d’un stress. Il joue de ce fait un rôle capital dans le contrôle de nombreux processus biologiques et pathologiques. La structure et le fonctionnement de cette machinerie à dégrader les protéines sont très complexes. On peut très schématiquement l’illustrer par l’association d’un « mixeur » (le protéasome) et d’un système « d’étiquetage » permettant d’apposer aux protéines à dégrader une « étiquette » (l’ubiquitine) qui les sélectionne pour être dirigées vers le cœur du mixeur où elles seront scindées en petits peptides dépourvus d’activité biologique (fig. 1). Présent à la fois dans le cytoplasme et le noyau des cellules, le système UbPr fonctionne en
(1) Service de Dermatologie, Groupe Hospitalo-Universitaire Carémeau, place du Professeur Robert Debré, 30029 Nîmes. (2) UMR CNRS 5810 (Laboratoire des Acides Aminés, des Peptides et des Protéines), Faculté de Pharmacie, 34000 Montpellier. (3) Laboratoire d’Histologie-Embryologie-Cytogénétique, Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes, avenue Kennedy, 30900 Nîmes. (4) Laboratoire de Cytologie Clinique et Cytogénétique, Groupe HospitaloUniversitaire Carémeau, place du Professeur Robert Debré, 30029 Nîmes. Tirés à part : L. MEUNIER, Service de Dermatologie, Groupe HospitaloUniversitaire Carémeau, place du Professeur Robert Debré, 30029 Nîmes. E-mail : [email protected]
deux grandes étapes faisant intervenir l’ubiquitine (Ub) puis le protéasome [2]. L’UBIQUITINE [3] C’est un polypeptide de 76 acides aminés qui sert de signal pour la dégradation des protéines intracellulaires. Sa fixation sur une protéine se fait par une série de réactions en cascade faisant intervenir des enzymes appelés ligases (E1, E2 et E3). La très grande spécificité du système UbPr est due essentiellement aux ligases E3 qui recrutent les substrats. L’action de ces enzymes est contrecarrée par des isopeptidases susceptibles de recycler l’Ub ou de stopper la dégradation protéique. Le complexe formé par l’association de l’Ub et de la protéine cible est ensuite dégradé par un ensemble moléculaire appelé protéasome, l’Ub étant recyclée pour être de nouveau utilisée. Il est important de souligner que le processus d’ubiquitinylation peut être réversible, que l’Ub n’est pas toujours indispensable à la dégradation des protéines par les protéasomes et qu’elle peut également intervenir dans d’autres processus biochimiques indépendants de l’action du protéasome (activation de kinases et signalisation cellulaire).
Ub + Protéine Ligases E1 E2 E3
19S
Ub------Protéine α β
20S
β α
Ub + Peptides
19S
Acides aminés Fig. 1. Le protéasome 20S est constitué de deux sous-unités D et de deux sousunités E (chambre catalytique). L’association des sous-unités régulatrices 19S et du protéasome 20S forme le protéasome 26S. Les protéines liées à l’ubiquitine sont dégradées en peptides dans le protéasome 20S. L’ubiquitine est recyclée pour se fixer sur d’autres protéines destinées à être dégradées.
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LE PROTÉASOME [4] Les protéasomes sont des complexes protéiques présents dans le cytoplasme et le noyau de toutes les cellules eucaryotes ; ils dégradent les protéines intracellulaires et les fragmentent en petits peptides qui seront ensuite hydrolysés en acides aminés par les exopeptidases cytoplasmiques. Il existe deux types de protéasomes : le protéasome 26S et l’immunoprotéasome. Le protéasome 26S C’est un complexe multiprotéique de 2 000 kDa composé d’une structure centrale qui représente le cœur protéolytique de la molécule (protéasome 20S) et d’une ou deux sous-unités régulatrices situées à chacune des extrémités (sous-unités 19S ou PA700) (fig. 1). Les sous-unités régulatrices 19S reconnaissent les protéines liées à l’Ub et contrôlent leur accès à la sousunité 20S. Celle-ci est un cylindre creux composé de 4 anneaux comportant chacun 7 sous-unités : les deux anneaux centraux sont constitués par des sous-unités de type E, l’anneau de chacune des extrémités étant constitué par des chaînes D. C’est au sein des chaînes E que se trouvent les différentes activités protéolytiques. L’immunoprotéasome L’immunoprotéasome n’est pas présent de manière constitutive dans toutes les cellules ; sa synthèse est favorisée par l’interféronJ et sa structure est légèrement différente de celle du protéasome 26S. Il est formé par l’association d’un protéasome 20S, particulier par l’existence de certaines chaînes E (LMP1, LMP2 et MECL-1), et d’un complexe régulateur polypeptidique appelé activateur 11S ou sous-unité PA28. Ce dernier est formé de deux anneaux comportant chacun 3 sousunités (PA28 D et PA28 E). La liaison de l’activateur 11S à chacune des extrémités du protéasome 20S constitue l’immunoprotéasome dont le rôle plus spécifique est de favoriser la production de peptides présentables par le complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (CMH-I) [5, 6].
Rôles du protéasome Présent à la fois dans le cytoplasme et le noyau, le protéasome est responsable de la dégradation des protéines anormales et des protéines à longue durée de vie ; il est également impliqué dans celle des protéines membranaires et des protéines du réticulum endoplasmique qui ont été mal synthétisées. Le système UbPr catalyse la dégradation rapide d’enzymes, de régulateurs de la transcription, de protéines intervenant dans le contrôle du cycle cellulaire ; il contrôle aussi l’activité d’oncogènes ou de gènes suppresseurs de tumeurs. Il participe ainsi à la régulation de nombreux processus biologiques : apoptose, croissance et différenciation cellulaires, réparation de l’ADN et réponse aux stimulus extracellulaires [7]. Le système UbPr intervient dans la réponse inflammatoire au niveau de la liaison cytoplasmique du facteur de transcription NFNB avec la protéine INB. La dégradation de celle-ci par le 896
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protéasome permet la libération de NFNB et son passage dans le noyau où il va activer la transcription de nombreux gènes codant pour des cytokines, des facteurs de croissance, des molécules d’adhésion, des enzymes impliquées dans la réponse cellulaire au stress et des facteurs anti-apoptotiques. Les immunoprotéasomes interviennent dans certaines réactions immunitaires anti-infectieuses et anti-tumorales en dégradant les protéines en peptides qui seront ensuite associés aux CMH-I lors de la présentation des antigènes aux lymphocytes T par les cellules dendritiques [6]. Ces multiples fonctions rendent compte de l’implication du système UbPr dans les réactions inflammatoires, les maladies auto-immunes et les cancers [8]. L’expression du protéasome est augmentée dans de nombreuses cellules tumorales et des taux élevés de protéasomes circulants ont été mis en évidence dans le plasma de malades atteints de certaines tumeurs solides (cancers gastriques et rénaux) et surtout de syndromes myéloprolifératifs où cette élévation était corrélée à l’évolutivité de la maladie [9]. Comme dans beaucoup d’autres tissus, la présence de protéasomes dans la peau a déjà été démontrée ; leur localisation dans l’épiderme est diffuse, leur présence dans le derme semblant être moindre (10 à 20 fois moins que dans l’épiderme) [10]. L’activité des protéasomes dans l’épiderme humain diminue avec l’âge et il est possible que le vieillissement cutané soit associé à une altération des protéasomes [11, 12]. Nous avons récemment montré que l’expression tissulaire de certaines sousunités était très marquée dans les mélanomes primitifs et qu’il existait une élévation très importante du protéasome dans le plasma des malades atteints de mélanomes métastasés alors que ce taux était normal chez ceux ayant un mélanome au stade I [13]. La signification de ces résultats n’est pas univoque car il est possible que l’élévation constatée soit non spécifique relevant d’un mécanisme inflammatoire et/ou du processus néoplasique. En effet, la présence de protéasomes circulants peut être détectée au cours de différentes pathologies auto-immunes (lupus, myosite, hépatite), leur taux étant parfois corrélé à la sévérité de la maladie [14]. Le système UbPr intervient également dans la réponse à l’exposition aux rayons ultraviolets (UV) [15]. Il joue en particulier un rôle important dans la régulation de la réparation de l’ADN et vraisemblablement dans l’apoptose induite par les UV [16]. La diminution des récepteurs nucléaires à l’acide rétinoïque observée in vitro dans les kératinocytes après exposition aux UV serait due à une augmentation de leur dégradation par le système UbPr [17]. L’irradiation UV de kératinocytes humains en culture entraîne une diminution précoce de l’activité du protéasome. Cette inhibition, qui est associée à une augmentation du taux de protéines ubiquitinylées, ne semble pas être due à une modification de la quantité et de la structure du protéasome 20S [18]. L’activité transcriptionnelle de nombreux gènes intervenant dans le système UbPr est augmentée après exposition aux UVB et la stabilité de certaines protéines (notamment de protéines régulatrices de la prolifération cellulaire comme p53 et p21) est profondément modifiée après exposition aux UV [19, 20]. Le système
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Protéasomes et inhibiteurs de protéasomes
UbPr intervient dans la régulation des mécanismes de réparation de l’ADN, en particulier celle faisant intervenir l’excision des nucléotides et il existe dans les carcinomes cutanés murins photo-induits une diminution de l’ubiquitylation de certaines protéines contrôlant le cycle cellulaire [21, 22].
Inhibiteurs de protéasomes Au cours de ces dernières années, de nombreux dysfonctionnements du système UbPr ont été décrits dans les cancers, les maladies neuro-dégénératives, inflammatoires et auto-immunes [23]. La modulation pharmacologique de la protéolyse cellulaire est devenue ainsi une nouvelle approche thérapeutique et beaucoup de laboratoires cherchent à mettre au point des molécules susceptibles d’empêcher de manière plus ou moins spécifique la dégradation de protéines intervenant dans le contrôle de l’homéostasie cellulaire. Les inhibiteurs de protéasomes font partie de cette catégorie de substances et certains d’entre eux, tels que la lactacystine ou les peptides possédant une fonction aldéhyde, sont connus de longue date pour inhiber la dégradation des protéines par le protéasome 26S mais leur absence de spécificité et leur toxicité ont limité leur développement. Plus récemment, la synthèse de peptides dits « boronés » (remplacement du groupement aldéhyde par un acide boronique) a permis d’obtenir un composé plus actif et plus spécifique : le bortézomib (PS-341) commercialisé sous le nom de Velcade® [24]. Cet inhibiteur de protéasome a actuellement l’AMM pour le traitement du myélome réfractaire. De nombreux travaux ont montré qu’il avait in vitro et in vivo des propriétés anti-cancéreuses et qu’il rendait les cellules tumorales plus sensibles à la radiothérapie et à certaines chimiothérapies [25]. Ses effets cytotoxiques in vitro concernent différents types d’hémopathies et de tumeurs solides (lymphomes, seins, poumons, prostate, pancréas, ORL…) [26]. Des essais cliniques sont en cours pour préciser l’intérêt du bortezomib dans ces indications en monothérapie ou en association avec la chimiothérapie. Il y a actuellement très peu de données concernant l’intérêt éventuel des inhibiteurs de protéasome dans les cancers de la peau. Dans le mélanome, l’inhibition de la croissance des mélanocytes tumoraux a été observée in vitro lorsque les cellules mélaniques ont été traitées par une association bortezomib et temodal [27]. Les résultats récents peu encourageants obtenus à partir d’un essai portant sur le bortezomib en monothérapie dans les mélanomes métastasés devraient être complétés par des protocoles associant l’inhibiteur de protéasome à une chimiothérapie conventionnelle [28]. L’autre indication potentielle concerne les lymphomes. Les données actuelles sont encourageantes et le bortezomib pourrait être actif dans certains types de proliférations lymphoïdes B (lymphomes à cellules du manteau, lymphomes folliculaires de bas grade) [29, 30]. Certains inhibiteurs du protéasome (PS-519) ont des effets immunitaires et sont susceptibles in vitro de diminuer les capacités de présentation des cellules dendritiques en présence de superantigènes bactériens. Ces données ont été utilisées avec succès dans un
modèle murin pour traiter des lésions de psoriasis [31]. Elles sont à interpréter avec beaucoup de prudence mais ont néanmoins le mérite d’ouvrir de nouvelles perspectives pour la prise en charge des maladies cutanées liées à des anomalies de la réponse lymphocytaire T cutanée. Les inhibiteurs de protéasome se lient au complexe 20S et inhibent l’activité des sites protéolytiques. Les conséquences de cette action sont multiples, la principale étant l’inhibition de la dégradation de la protéine INB et l’inactivation du facteur de transcription NFNB [32] ; d’autres mécanismes sont possibles : induction d’enzymes intervenant dans l’apoptose telles que les caspases, induction de la protéine p53 et inhibition de la réparation de l’ADN [29]. Le bortezomib agit également en inhibant l’angiogenèse et la croissance des cellules tumorales [29]. Les inhibiteurs de protéasome font l’objet de nombreux essais cliniques dans le traitement des cancers. Outre leur action propre sur le cycle des cellules tumorales, ces molécules ont pour effet de réduire la chimiorésistance et d’augmenter la sensibilité de certaines tumeurs à la chimiothérapie ou à la radiothérapie. Leur intérêt en dermatologie n’est pas actuellement démontré mais le peu de travaux consacrés à leur rôle dans la peau autorise toutes les spéculations. D’autres molécules ayant une action plus spécifique devraient prochainement voir le jour ; la mise au point de peptides inhibiteurs de ligases interférant avec les mécanismes d’ubiquitinylation, en particulier les ligases E3, devrait permettre de réguler la protéolyse cellulaire de manière plus spécifique et d’élaborer de nouvelles molécules à activité anti-cancéreuse [33, 34].
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